WO2009102121A2 - 약물 전달용 고형 지질 나노입자, 그 제조방법, 및 그 나노입자를 포함하는 주사제 - Google Patents

약물 전달용 고형 지질 나노입자, 그 제조방법, 및 그 나노입자를 포함하는 주사제 Download PDF

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    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery

Definitions

  • the present invention relates to solid lipid nanoparticles for drug delivery, a method for preparing the same, and an injection including the nanoparticles, and more particularly, do not cause toxicity and side effects in the body during administration while maintaining drug activity due to high stability.
  • the present invention relates to solid lipid nanoparticles for drug delivery, a method for preparing the same, and an injection including the nanoparticles, which can induce sustained release of the drug and can be manufactured economically with high formulation stability.
  • Representative drug delivery systems using nanotechnology include polymer-drug conjugates, micelles, liposomes, nanosuspensions, nanoemulsions, solid lipid nanoparticles, and the like. There is this.
  • Solid lipid nanoparticles are agents in which a drug is supported in nano-sized microparticles composed of solid lipids instead of liquid lipids, and is for agents for targeted directed delivery of drugs or for sustained release of drugs.
  • Solid lipid nanoparticles not only provide better drug release control, drug delivery efficiency, and drug stabilization effects than other nanotechnology drug delivery systems, but also have no biotoxicity of solid lipid nanoparticles themselves, and both hydrophilic and hydrophobic drugs. Applicable and easy to mass production (W. Mehnert et al., Adv. Drug. Del. Rev., 47, 165-196, 2001). Therefore, interest in solid lipid nanoparticles has recently increased and researched for various purposes.
  • Methods for making solid lipid nanoparticles include a method using a high pressure homogenizer, a method of preparing a microemulsion, and solvent emulsification / evaporation.
  • the method using the high pressure homogenizer includes a high temperature homogenization technique and a low temperature homogenization technique.
  • the high temperature homogenization technique is disadvantageous in supporting drugs having low thermal stability because the activity of the drug may be reduced due to heat caused by high temperature and high pressure. Compared with the high temperature homogenization technique, the supporting ratio of the drug is high and there is little concern about inactivating the drug, but the size of the particles is large and the manufacturing is not uniform.
  • the biggest disadvantage of the method is that it requires expensive equipment such as a high pressure homogenizer.
  • the method by the preparation of the microemulsion can make particles using a small proportion of lipids as compared to the high pressure homogenizer and can change the size of the particles according to the nature of the solvent.
  • the solvent evaporation method is prepared by dissolving a lipid and a drug in an organic solvent which is not mixed with water, dispersing it in water with a surfactant, and solidifying the emulsion fine particles of the organic phase / water phase (o / w) formed by evaporating the organic solvent. Since all organic solvents are removed during the manufacturing process, there is no concern about toxicity due to the organic solvent, and there is an advantage in that the thermal stability is superior to the low temperature homogenization technique.
  • solid lipid nanoparticles composed of various lipid components and surfactants are known, but there is a need for development of solid lipid nanoparticles having improved drug stability, formulation stability, and economical cost of production.
  • proton pump inhibitors are widely used as gastric acid secretion inhibitors to suppress the activity of the hydrogen / potassium pump (H + / K + ATPase pump) in the last stage of gastric acid production in the body to treat various diseases caused by gastric acid, It performs the function of mitigation. It is also available in terms of developing anticancer drugs, many of which are being studied. Cancer cells consume a lot of energy as they expand blood vessels for proliferation, converting the oxygen used for energy generation into carbon dioxide and discharging them out of the cell, increasing the concentration of hydrogen ions in body fluids and blood and consequently acidifying surrounding tissues.
  • Proton pump inhibitors have also been reported to be useful in the treatment of osteoporosis.
  • One of the major etiologies of osteoporosis is balanced destruction by the increase in bone-breaking cells while the decrease in bone-forming cells.
  • osteoblasts function by selectively killing only osteoclasts.
  • osteoporosis Haji Dib E et al., Imatinib mesylate (Gleevec) enhances mature osteoclast apoptosis and suppresses osteoclast bone resorpting activity, Cur J pharmacol 551: 27-33, 2006; Woo JT et al., Reveromycin A, an agent for osteoporosis inhibits bone resorption by inducing apoptosis specifically in osteoclasts, Pro Natl Acad Sci 103: 4729-4734, 2006).
  • Pantoprazole a representative proton pump inhibitor
  • pantoprazole has a drawback in that it does not continuously show an effect because it has a very short half-life of 1 hour in the body.
  • the active ingredient in order to obtain a sufficient effect as a cancer treatment agent, the active ingredient must exist for a long time around the cancer cells, but the half-life is very short, which is a problem.
  • a proton pump inhibitor in order for a proton pump inhibitor to be effective as a therapeutic agent for osteoporosis, a preparation in a form capable of penetrating into osteoblasts is required. Therefore, in order for a proton pump inhibitor such as pantoprazole to have a sufficient therapeutic effect, there is an urgent need for the development of a drug delivery system that can continue to work in the blood for a longer time.
  • the present inventors have tried to develop more improved solid lipid nanoparticles that can be applied to efficient drug delivery of drugs with short blood half-lives, such as proton pump inhibitors.
  • Lipid nanoparticles have been developed.
  • solid lipid nanoparticles for drug delivery which have high stability and safety, can be applied to hydrophilic drugs, hydrophobic drugs, and protein drugs, and have high formulation stability and economy.
  • Another object of the present invention is to provide a method for producing the solid lipid nanoparticles.
  • Another object of the present invention to provide an injection comprising the solid lipid nanoparticles.
  • the present invention provides a solid lipid nanoparticles for drug delivery, in the form of a nano lipid nucleus consisting of a lipid matrix of a mixture of cacaoter and drug in a shell formed of poloxamer.
  • the solid lipid nanoparticles are
  • the emulsion may be prepared by a process comprising cooling the emulsion to form solid lipid nanoparticles dispersed in water.
  • the present invention provides an injection comprising the solid lipid nanoparticles.
  • the solid lipid nanoparticles provided by the present invention are characterized by having a form in which a nano lipid nucleus consisting of a lipid matrix of a mixture of a cacaoter and a drug is present in a shell formed of poloxamer.
  • the shell constituting the solid lipid nanoparticle of the present invention is a part constituting the surface of the lipid nucleus of the nanoparticle, and is made of poloxamer.
  • Poloxamer is a substance that forms the surface of the lipid nucleus of the nanoparticles by acting as an emulsifier to enable the formation of nanoparticles in the production of solid lipid nanoparticles.
  • Poloxamer is a nonionic triblock copolymer with hydrophilic ethylene oxide bonded to both ends of hydrophobic propylene oxide. It has a temperature-sensitive characteristic, which converts sol and gel according to concentration and temperature. This is possible and has already been demonstrated by the FDA in the development of pharmaceuticals (G. Dumortier et al., Pharm. Res.
  • Poloxamer 407 is solid at room temperature and soluble in water and ethanol.
  • poloxamers selected from the group consisting of poloxamers 407, 124, 188, 235, 237, 238, 338, and combinations thereof may be used, but poloxamer 407 is preferred.
  • Poloxamers may be prepared and used by those skilled in the art according to methods described in the known literature, or may be purchased and used commercially available products.
  • the solid lipid nanoparticles according to the present invention have a form in which a nano lipid nucleus consisting of a lipid matrix of a mixture of a cacaoter and a drug is present in a shell formed of poloxamer.
  • the cacao butter is composed of more than 40% unsaturated fatty acids and has very good biocompatibility and low biotoxicity compared to semisynthetic lipids (BD Kim et al., Eur. J. Pharm. Sci., 24, 199-205 , 2005).
  • a nonpolar organic solvent containing no hydroxyl group (-OH) should be used.
  • solvents examples include ethyl acetate, ether, n-hexane, cyclohexane, tetrahydrofuran and methylene chloride.
  • Etc. Formamide, dimethylsulfoxide, isopropanol and the like are available as solvents for dissolving cacao butter, and methanol, ethanol, propanol, 1.3-butylene glycol, propylene glycol, glycerin in polar organic solvents , 1,2-pentanediol, di-panthenol, dipropylene glycol, acetone, etc., do not show complete solubility but may form an o / w emulsion in the temperature range of 40 to 70 ° C.
  • organic solvents having four or more saturated carbon chains including organic solvents and hydroxyl groups not limited to the above-mentioned organic solvents and not containing a hydroxyl group (-OH), may be organic solvents having nonpolar properties. It is also possible to mix two or more kinds.
  • Poloxamer and the cacao butter constituting the solid lipid nanoparticles according to the present invention may be contained in the range of 5 to 30 parts by weight of the cacao butter with respect to 100 parts by weight of poloxamer. If it is out of the above range, the aggregation of the cacao butter may occur to increase the size of the particles, and there is a fear that the ability to carry the drug in terms of efficiency may decrease.
  • the solid lipid nanoparticles of the present invention may have an average diameter of 50 to 300 nm, preferably 100 nm to 200 nm. 50 to 300 nm can be suitably used for injection administration. Cancer lesions have increased permeability of capillary walls.
  • Targeting drugs to these sites requires controlling the physicochemical properties of the particles so that their transition to target organs is relatively faster than transition to nontarget organs such as urinary excretion or uptake into the liver. Therefore, the particle size is very important in the targeting of drugs. Particles with a size of ⁇ m can cause embolism in the capillaries of the lungs initially reaching intravenous administration and embolism in the basin organs during arterial injection. In addition, when the diameter exceeds 300 nm, intravenous administration may accumulate in reticulum endothelial tissue, including hepatic Kupffer cells. Therefore, only 300 nm or less particles can be used to avoid the hepatic hyperpass and penetrate into blood vessels of cancer lesions and accumulate in cancer tissues. On the other hand, the production of nanoparticles with a size of 50 nm or less not only makes the nanoparticle manufacturing process very difficult, but also difficult to obtain a uniform particle size and may increase the initial release amount during drug administration.
  • the solid lipid nanoparticles according to the present invention can be used as a drug delivery medium by supporting a drug in a nano lipid nucleus present in a shell formed of poloxamer.
  • the drug constitutes the nano lipid nucleus as a lipid matrix in admixture with a cacao butter.
  • lipid matrix means a solid that is homogeneously mixed with a drug and a lipid that is a cacaoter.
  • Drugs supported on the nanolipid nucleus and applicable to the solid lipid nanoparticles according to the present invention include hydrophilic drugs, hydrophobic drugs, peptides or protein drugs. The hydrophobic drug is well mixed with the fat-soluble cacao butter, so it can be easily supported in the nano lipid nucleus.
  • the formulation may be prepared by adding an additive that forms an ionic complex to prevent and stabilize protein denaturation.
  • the formulation is formed by stabilizing and forming an ionic complex with chondroitin sulfate (K. na. Et al., J. Biomaterials, 28, 2754-2762, 2007).
  • chondroitin sulfate K. na. Et al., J. Biomaterials, 28, 2754-2762, 2007.
  • hydrophilic drugs there may be a method of supporting a liquid hydrophilic drug concentrated in cacao butter by a method of w / o / w emulsion.
  • Representative drugs that can be applied to the solid lipid nanoparticles of the present invention include pantoprazole, omeprazole, lansoprazole, rabeprazole and the like. Such drugs are known to have a proton pump inhibitory effect and can be used as a treatment for gastritis and gastric ulcers, and may also be used for the treatment of anticancer drugs and osteoporosis.
  • drugs that can be applied to the solid lipid nanoparticles of the present invention include insulin, progesterone, cotisone, betamethasone, vitamins, coenzyme Q10, cyclosporin, acyclovir, diazepam, oxazepamine, doxorubicin, taxol, paclitaxel, or camptothecin. It is not limited to this.
  • the above-mentioned drugs are examples of drugs that may be used in the present invention, but are not limited thereto.
  • the solid lipid nanoparticles may be administered by injection, oral or transdermal, preferably as an injection.
  • the size of the diameter of the nanoparticles is preferably in the range of 50 to 300 nm, more preferably 100 nm to 200 nm.
  • Solid lipid nanoparticles according to the invention may have a size range of the diameter.
  • the solid lipid nanoparticles according to the present invention can adjust the size of the diameter according to the content of the cacao butter, it can be obtained as a solid lipid nanoparticles having a diameter of the desired size when used as an injection.
  • the solid lipid nanoparticles according to the present invention are capable of sustained release of the drug, thereby enabling continuous drug delivery of drugs (eg pantoprazole) which have a short half-life when administered by injection and are rapidly removed from the blood.
  • drugs eg pantoprazole
  • the solid lipid nanoparticles according to the present invention support the drug in the solid lipid matrix, the drug can reduce the extent of the drug activity decreases due to ambient conditions such as light, oxygen, heat, etc. over time It is in the form of a formulation which is very advantageous for improving the stability of the drug.
  • the solid lipid nanoparticles according to the present invention has the advantage that the drug is supported in the solid lipid matrix to enable continuous release of the drug, thereby reducing the number of administration of the drug.
  • the solid lipid nanoparticles are less stable than the conventional solid lipid nanoparticles due to the aggregation of particles, the stability of the formulation is high, thereby reducing the variation in drug content between the formulations, can be generated when administered to a living body The risk of side effects can also be reduced.
  • It provides a method for producing a solid lipid nanoparticles for drug delivery, comprising the step of cooling the emulsion to form solid lipid nanoparticles dispersed in water.
  • the cacao butter and the mixed solution of the drug may be an organic solvent capable of dissolving both the cacao butter and the drug, and is not particularly limited as long as it can satisfy such conditions, typically ethyl acetate, ether, n- Hexane, cyclohexane, tetrahydrofuran, methylene chloride, formamide, dimethyl sulfoxide, isopropanol, methanol, ethanol, propanol, 1.3-butylene glycol, propylene glycol, glycerin, 1,2-pentanediol, di-panthenol, di Propylene glycol, acetone and the like can be used.
  • the cacao butter is solid at room temperature (20 to 30 ° C.), in order to prepare a mixed solution of the cacao butter and the drug, ethyl acetate, ether, n-hexane, cyclohexane, tetrahydrofuran, methylene chloride, etc. Available at room temperature, formamide, dimethyl sulfoxide, isopropanol, etc.
  • the content of the drug mixed with the cacao butter may be 40% by weight or less, preferably 10% by weight or less, based on the total lipid matrix of the mixture of the cacao butter and the drug.
  • the drug having a concentration higher than that of the lipid matrix may not be supported by the solid lipid nanoparticles, and thus the effect to be obtained by formulating the solid lipid nanoparticles may not be sufficiently obtained.
  • the aqueous solution of poloxamer may be an aqueous solution of 5-15% by weight with water as a solvent. If the above range is exceeded, gelation of poloxamer may occur at room temperature and gelation by body temperature when injected into the body. Can be a problem.
  • the amount of poloxamer used may be 5 to 30 parts by weight of the cacao butter relative to 100 parts by weight of the poloxamer compared to the content of the cacao butter used.
  • the mixture solution of the cacao butter and the drug is mixed with an aqueous solution of poloxamer to prepare a reaction mixture, and then dispersed to prepare an oil-in-water (o / w) emulsion.
  • the dispersion may be performed by sonication, and the organic solvent used for dissolving the cacaoter and the drug may be evaporated and removed while the ultrasonic wave is added to the mixed solution, which may cause toxicity problems to the human body due to the organic solvent. none.
  • the sonication conditions are not particularly limited as long as it can form an oil-in-water emulsion, but the repetition period of the ultrasonic waves can be used at 0.4-0.8 seconds, preferably 0.5-0.6 seconds, and the amplitude is 50-80%, preferably May be used in 60-70%, the total number of uses is 5-7 times, preferably 6 times based on 10 minutes at a time.
  • the ultrasonic wave is added to the mixed solution, the diameter of the oil particles present in the water can be made 100-300 nm. Since the method can produce the solid lipid nanoparticles according to the present invention by a solvent evaporation method by ultrasonication, the method can reduce the waste of cost due to expensive equipment such as a high pressure homogenizer.
  • the emulsion can be cooled to solidify the oil particles of the emulsion.
  • the cooling temperature is preferably at room temperature, where the room temperature refers to a temperature in the range of 20 to 30 ° C. Since the melting point of the cacao butter is about 33 ° C, the oil particles of the emulsion of which the cacao butter is the main component may be solidified upon cooling to room temperature to form solid lipid nanoparticles dispersed in water.
  • the solid lipid nanoparticles dispersed in the water can separate only the solid lipid nanoparticles by filtration. Filtration may be carried out by conventional filtration means known in the art, for example by a syringe filter.
  • the separated solid lipid nanoparticles may be lyophilized for commercialization.
  • sucrose, lactose, glucose, trehalose, glycerol, fructose, maltose, mannitol, sorbitol, dextran, polyethylene glycol, glycine, alanine, lysine and the like may be used.
  • Mannitol can be used in amounts of 5-15% by weight.
  • the invention also provides an injection comprising the solid lipid nanoparticles according to the invention.
  • Injectables comprising the solid lipid nanoparticles provided by the present invention can be prepared according to conventional methods for preparing injectables known in the art.
  • the injection according to the present invention may be prepared by dissolving a drug in powder form in distilled water or ethanol.
  • Injectables according to the present invention may be in a form dispersed in a sterile medium so that it can be used as it is when administered to a patient, or may be administered in a form in which distilled water for injection is added and dispersed in an appropriate concentration.
  • the half-life is short, and thus the drug which has been rapidly removed from the blood can maintain a therapeutically effective concentration in the blood for a long time.
  • the solid lipid nanoparticles according to the present invention have high agglomeration stability between the nanoparticles as compared with conventional solid lipid nanoparticles, and thus have high stability of the preparation, no toxicity to the human body, and by adjusting the ratio of each component.
  • it can be applied to both hydrophilic drugs, hydrophobic drugs, and protein drugs, and can be manufactured very economically.
  • 1 is a particle size of the solid lipid nanoparticles prepared while fixing the concentration of poloxamer 407 to 10% by weight and changing the concentration of the cacao butter to 0.5, 1, 2, and 3% by weight according to one embodiment of the present invention. Is a graph showing the results of the measurement.
  • 2 is a concentration of poloxamer 407 in accordance with an embodiment of the present invention to 10% by weight, the concentration of the sum of the cacao butter and pantoprazole to 1% by weight, the pantoprazole of the cacaoter and pantoprazole It is a graph which shows the result of measuring the particle diameter of the solid lipid nanoparticles prepared by 5, 10, and 20 weight% with respect to the lipid matrix.
  • 3 is 10 wt% of poloxamer 407 according to one embodiment of the present invention, the concentration of the sum of the cacao butter and pantoprazole is 1 wt%, and pantoprazole is added to the lipid matrix of cacao butter and pantoprazole. It is a graph showing the result of measuring the particle size after freeze-drying the solid lipid nanoparticles prepared at 5, 10, and 20% by weight with or without mannitol.
  • Figure 4 is prepared according to one embodiment of the present invention poloxamer 407 to 10% by weight, the concentration of the cacao butter to 1% by weight, pantoprazole to 5, 10, and 20% by weight relative to the lipid matrix A graph showing the dissolution test results for one solid lipid nanoparticle.
  • the solid lipid nanoparticles without the drug were prepared by using different concentrations of the cacao butter, and thus the degree of particle change according to the content of the cacao butter of the nanoparticles was examined.
  • a solution of 0.5, 1, 2, and 3% by weight was prepared at room temperature using methylene chloride as a solvent for the cacaoterus constituting the nano lipid nucleus of the solid lipid nanoparticles.
  • a solution of poloxamer 407 (Poloxamer 407; Pluronic-F127) was prepared in distilled water at a concentration of 10% by weight.
  • the poloxamer 407 solution and the cacao butter solution were mixed while maintaining the temperature at room temperature, and then, using an Ultrasonic processor (UP200S, hielscher, Germany) at 10 cycles of 0.6 cycles and 70% amplitude. By sonication for 6 minutes, nanoparticles were prepared by solvent evaporation.
  • the particle size of the nanoparticles prepared by the above method was measured using a Zetasizer (ZEN3600, MALVERN instrument Ltd, U.K), and the results are shown in Table 1 and FIG. 1. Table 1 further shows the polydisperse index.
  • the diameter of the nanoparticles was changed depending on the content of the cacao butter present in the solid lipid nanoparticles of the present invention.
  • the polydispersity coefficient it can be seen that particles of a very uniform size are made through the ultrasonic technique described above. Therefore, it can be seen that the diameter of the solid lipid nanoparticles according to the present invention can be changed by changing the content of the cacao butter and the size is very uniform.
  • Example 1 the content of the cacao butter was fixed to 1% by weight of the whole formulation, and pantoprazole was added together when preparing the cacao butter solution to prepare drug-supported solid lipid nanoparticles.
  • methylene chloride is used as a solvent so that the sum of the cacaoter and pantoprazole is 1% by weight based on the total formulation, and the pantoprazole is 5% by weight and 10% by weight, respectively, based on the lipid matrix of the cacaoter and pantoprazole.
  • the pantoprazole was quantified and added to dissolve.
  • hydrophilic pantoprazole sodium was added with 0.1 mol of hydrochloric acid to remove sodium to form hydrophobic pantoprazole.
  • poloxamer 407 (Poloxamer 407; Pluronic-F127) was prepared in distilled water at a concentration of 10% by weight. Then, the poloxamer 407 solution and the respective cacao butter solution were mixed and then sonicated six times for 10 minutes at 0.6 cycles and 70% amplitude using an Ultrasonic processor (UP200S, hielscher, Germany). Nanoparticles were prepared by solvent evaporation.
  • the particle size of the nanoparticles prepared by the above method was measured using a Zetasizer (ZEN3600, MALVERN instrument Ltd, U.K), and the results are shown in Table 2 and FIG. 2. Table 2 further shows the polydisperse index.
  • Example 2 Each solid lipid nanoparticle prepared in Example 2 was subjected to in vitro dissolution of the drug.
  • the solid lipid nanoparticles have the highest content of drug when the ratio of the drug to the lipid matrix of 1% by weight is 5% by weight. This means that more than 5% by weight of the drug is beyond the range that the lipid matrix can contain, which means that high concentrations of drugs, such as 10% and 20% by weight, cannot be encapsulated. It means that the intrusion of is possible.

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Abstract

본 발명은 폴록사머로 형성된 쉘 내에 카카오버터 및 약물의 혼합물의 지질 매트릭스로 이루어진 나노 지질 핵이 존재하는 형태를 갖는, 약물 전달용 고체 지질 나노입자, 그 제조방법, 및 그 고체 지질 나노입자를 포함하는 주사제를 제공한다.

Description

약물 전달용 고형 지질 나노입자, 그 제조방법, 및 그 나노입자를 포함하는 주사제
본 발명은 약물 전달용 고형 지질 나노입자, 그 제조방법, 및 그 나노입자를 포함하는 주사제에 관한 것으로, 보다 구체적으로는 안정성이 높아 약물 활성을 유지하면서 투여 시 체내에서 독성 및 부작용을 발생시키지 않고 지속적인 약물의 방출을 유도할 수 있으며, 제제 안정성이 높고 경제적으로 제조될 수 있는 약물 전달용 고형 지질 나노입자, 그 제조방법, 및 그 나노입자를 포함하는 주사제에 관한 것이다.
의약 산업에 있어서 새로운 활성성분의 개발도 중요하지만, 그러한 활성성분을 체내에 얼마나 잘 전달할 수 있는지에 대한 약물 전달 시스템의 개발도 매우 중요한 기술분야이다. 이러한 약물전달시스템의 개발은 근래들어 매우 활발하게 진행되어 오고 있으며, 그러한 약물전달시스템은 크게 임플란트(implants), 마이크로입자(microparticles) 및 나노입자(nanoparticles) 등으로 발전되어왔다. 그러나, 임플란트와 마이크로입자는 약물의 다양한 비경구적 투여에는 용이하지만, 주사제에 이용하기에는 그 크기가 너무 커서 제약이 있다. 그리하여, 최근 수년 동안 주사용 약물전달시스템의 개선 및 효율 증대를 위해 나노기술이 각광을 받아 오고 있다.
나노기술을 이용한 대표적인 약물 전달 시스템의 종류로는 폴리머-약물 접합체(polymer-drug conjugates), 미셀, 리포좀, 나노현탁제(nanosuspensions), 나노에멀젼(nanoemulsions), 고형 지질 나노입자(solid lipid nanoparticles) 등이 있다.
고형 지질 나노입자는 액상의 지질 대신에 고형의 지질로 이루어진 나노 크기의 미립자 중에 약물을 담지하는 형태의 제제로서, 약물의 표적 지향성 전달이나 약물의 지속적 방출을 위한 제제이다. 고형 지질 나노입자는 상기 다른 나노기술의 약물 전달 시스템에 비해 약물방출의 조절, 약물전달 효율, 약물 안정화 효과가 우수할 뿐만 아니라, 고형 지질 나노입자 자체의 생체 독성이 없고 친수성 약물과 소수성 약물에 모두 적용할 수 있으며 대량생산도 용이하다(W. Mehnert et al., Adv. Drug. Del. Rev., 47, 165-196, 2001). 따라서, 최근 고형 지질 나노입자에 대한 관심이 높아지고 다양한 목적으로 연구 개발되고 있다.
고형 지질 나노입자를 만들기 위한 방법으로는 고압균질기(High pressure homogenizer)를 이용한 방법, 마이크로에멀젼의 제조에 의한 방법, 및 용매 증발법(solvent emulsification/evaporation) 등이 있다.
고압 균질기를 이용한 방법은 고온 균질화 기법 및 저온 균질화 기법이 있는데, 고온 균질화 기법은 고온 및 고압에 의한 열로 인해 약물의 활성이 떨어질 수 있어 열안정성이 낮은 약물을 담지하기에 불리하고, 저온 균질화 기법은 고온 균질화 기법에 비해 약물의 담지율이 높고 약물을 불활성화시킬 우려는 적지만 입자의 크기가 커지고 균일하지 않게 제조되는 단점이 있다. 또한, 상기 방법의 가장 큰 단점은 고압 균질기와 같은 고가의 장비를 필요로 한다는 점이다.
상기 마이크로에멀젼의 제조에 의한 방법은 고압 균질기에 비하여 적은 비율의 지질을 이용하여 입자를 만들 수 있고 용매의 성질에 따라 입자의 크기를 변화시킬 수 있다.
상기 용매증발법은 지질과 약물을 물과 섞이지 않는 유기용매에 녹이고 계면활성제와 함께 수중에서 분산시키고 유기용매를 증발시켜 형성된 유기상/수상(o/w)의 에멀젼 미립자를 고형화시켜 제조하는 방법이다. 제조 과정에서 유기용매는 모두 제거되기 때문에 유기용매로 인한 독성의 염려가 없고 상기 저온 균질화 기법에 비해서도 열안정성이 뛰어나다는 장점이 있다.
지금까지 다양한 지질 성분 및 계면활성제로 이루어진 고형 지질 나노입자들이 알려져 있으나, 약물의 안정성, 제제의 안정성, 생산 비용의 경제성 등이 개선된 고형 지질 나노입자의 개발이 요구되고 있다.
한편, 프로톤 펌프 억제제는 위산분비억제제로 널리 사용되는 약물로써 체내에서 위산생성의 마지막 단계에 있는 수소/칼륨 펌프(H+/K+ATPase pump)의 활동을 억제하여 위산으로 인한 각종 질병을 치료, 완화시키는 기능을 수행한다. 또한 많은 연구가 진행되고 있는 항암제 개발의 측면에서 이용가능하다. 암세포는 증식을 위한 혈관 확장을 하게 되면서 많은 에너지를 소비하게 되고 이런 에너지 생성을 위해 사용된 산소를 이산화탄소로 바꾸어 세포밖으로 배출하면서 체액과 혈액의 수소이온 농도가 높아지고 결과적으로 주변 조직을 산성화 시킨다. 이러한 기작에 의해 암세포는 정상세포에 비해 세포외막의 수소/칼륨 펌프가 발달되어 있다(A De Milito et al., Future oncology, 1(6), 779-786, 2005). 때문에 상기 프로톤 펌프 억제제는 최근 암에 대한 항암제로서의 그 가능성이 보고되어 주목되고 있다. 판토프라졸 등의 프로톤 펌프 억제제는 암세포만을 선택적으로 사멸시키며 정상세포는 그대로 유지하는 것으로 보고되었고(Yeo M 등, Selective induction of apoptosis with proton pump inhibitor in gastric cancer cells, Clin Cancer Res. 15:8687-8696, 2004), 프로톤 펌프 억제제는 항암 치료제로서의 가능성이 높은 것으로 보고되었다(Fais S 등, Targeting vacuolar H+-ATPase as a new strategy against cancer, Cancer Res. 67:10627, 20).
프로톤 펌프 억제제는 또한, 골다공증의 치료에 유용한 것으로 보고되었다. 골다공증의 중요 병인 중의 하나가 골 파괴 세포는 증가하나 반면에 골형성 세포가 감소함으로써 균형 파괴에 의한 것인데, 프로톤 펌프 억제제의 경우 선택적으로 골파괴세포(osteoclast)만을 세포사멸시킴으로써 골형성 세포의 기능을 항진시키는 결과가 초래되는 것으로 보고되고 있어, 임상적으로 골다공증의 치료로 이용될 수 있는 것으로 알려져 있다(Haji Dib E등, Imatinib mesylate (Gleevec) enhances mature osteoclast apoptosis and suppresses osteoclast bone resorpting activity, Cur J pharmacol 551:27-33, 2006; Woo JT 등, Reveromycin A, an agent for osteoporosis inhibits bone resorption by inducing apoptosis specifically in osteoclasts, Pro Natl Acad Sci 103:4729-4734, 2006).
대표적인 프로톤 펌프 억제제인 판토프라졸은 판토프라졸에 소듐을 연결하여 친수성화하여 주사제로 함으로써 경구투여보다 더 빠른 효과를 얻을 수 있으며, 이러한 주사제는 이미 시판되고 있다. 그러나, 판토프라졸은 체내에서 1 시간이라는 매우 짧은 반감기를 가지고 있기 때문에 효과를 지속적으로 나타낼 수 없다는 단점이 있다. 또한, 암 치료제로서 충분한 효과를 얻기 위해서는 활성성분이 암세포 주위에서 오랜 시간동안 존재하여야 하지만, 반감기가 매우 짧아 문제가 된다. 또한, 프로톤 펌프 억제제가 골다공증 치료제로서의 효과를 얻기 위해서는 골세포로의 침투가 가능한 형태의 제제가 필요하다. 따라서, 판토프라졸과 같은 프로톤 펌프 억제제가 충분한 치료 효과를 나타내기 위해서는 좀 더 오랫동안 혈중에서 지속적으로 작용할 수 있는 약물 전달 시스템의 개발이 절실한 상황이다.
이에 본 발명자들은 프로톤 펌프 억제제와 같이 혈중 반감기가 짧은 약물의 효율적인 약물전달에 적용할 수 있는 보다 개선된 고형 지질 나노입자를 개발하기 위해 노력한 결과, 인체에 독성이 없고 각 성분의 비율을 조절함으로써 입자도의 크기를 다양하게 변경시킬 수 있으며, 친수성 약물, 소수성 약물, 및 단백질 약물 모두에 적용할 수 있을 뿐만 아니라, 종래의 고형 지질 나노입자에 비해 제제의 안정성이 높고 경제적으로 제조될 수 있는 신규한 고형 지질 나노입자를 개발하게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 안정성 및 안전성이 높고 친수성 약물, 소수성 약물, 및 단백질 약물에 적용할 수 있으며 제제 안정성 및 경제성이 높은 약물 전달용 고형 지질 나노입자를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 고형 지질 나노입자를 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 고형 지질 나노입자를 포함하는 주사제를 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 폴록사머로 형성된 쉘 내에 카카오버터 및 약물의 혼합물의 지질 매트릭스로 이루어진 나노 지질 핵이 존재하는 형태를 갖는, 약물 전달용 고형 지질 나노입자를 제공한다.
상기 고형 지질 나노입자는
카카오버터의 용액을 폴록사머 수용액과 혼합하여 반응 혼합액을 제조하는 단계;
상기 반응 혼합액을 분산시켜 o/w 에멀젼을 제조하는 단계; 및
상기 에멀젼을 냉각시켜 수중에 분산된 고형 지질 나노입자를 형성시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명은 또 다른 측면에 있어서, 상기 고형 지질 나노입자를 포함하는 주사제를 제공한다.
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
본 발명이 제공하는 고형 지질 나노입자는 폴록사머로 형성된 쉘 내에 카카오버터 및 약물의 혼합물의 지질 매트릭스로 이루어진 나노 지질 핵이 존재하는 형태를 갖는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 고형 지질 나노입자를 구성하는 쉘은 나노입자의 지질 핵의 표면을 이루는 부분으로서, 폴록사머로 이루어진다. 폴록사머는 고형 지질 나노입자의 제조 시 나노입자의 형성을 가능하게 하는 유화제로서 작용하여 나노입자의 지질 핵의 표면을 이루게 되는 물질이다. 폴록사머는 소수성의 프로필렌옥사이드을 중심으로 양 끝에 친수성의 에틸렌옥사이드가 결합된 비이온성의 트리블록공중합체로서, 온도 민감성의 특징을 가지고 있어 농도와 온도에 따라 졸(Sol)과 젤(Gel)의 변환이 가능하고 이미 의약품의 개발에 있어 FDA에서 그 안정성이 입증된 물질이다(G. Dumortier et al., Pharm. Res. 23(12), 2709-2728, 2006). 폴리옥시프로필렌 및 폴리옥시에틸렌의 비율에 따라 폴록사머의 성질이 달라진다. 폴록사머 407은 실온에서는 고체이고, 물과 에탄올에 용해성이다. 본 발명에 따른 나노입자를 구성하는 폴록사머로는 폴록사머 407, 124, 188, 235, 237, 238, 338 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹에서 선택된 폴록사머가 이용될 수 있으나, 폴록사머 407이 바람직하다. 폴록사머는 공지된 문헌에 기재된 방법에 따라 당업자가 직접 제조하여 사용할 수도 있고, 시판되는 제품을 구입하여 사용할 수도 있다.
본 발명에 따른 고형 지질 나노입자는 폴록사머로 형성된 쉘 내에 카카오버터 및 약물의 혼합물의 지질 매트릭스로 이루어진 나노 지질 핵이 존재하는 형태를 갖는다. 상기 카카오버터는 40% 이상이 불포화 지방산으로 구성되어 있고 매우 우수한 생체적합성을 가지며 반합성 지질에 비하여 낮은 생체 독성을 갖는다(B. D. Kim et al., Eur. J. Pharm. Sci., 24, 199-205, 2005). 카카오버터의 완전한 용해를 위해서는 수산기(-OH)를 포함하지 않는 비극성의 유기용매를 사용해야 하며, 상온에서 사용가능한 용매의 예로는 에틸아세테이트, 에테르, n-헥산, 사이클로헥산, 테트라하이드로퓨란, 메틸렌클로라이드 등이 있다. 카카오버터의 용해를 위한 용매로서 포름아미드, 디메틸설폭사이드, 이소프로판올 등은 40 내지 80℃의 온도범위에서 이용가능하며, 극성유기용매 중 메탄올, 에탄올, 프로판올, 1.3-부틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 글리세린, 1,2-펜탄디올, 디-판테놀, 디프로필렌글리콜, 아세톤 등은 완전한 용해도를 보이지 않지만 40 내지 70℃의 온도범위에서 o/w 에멀젼을 형성하도록 할 수 있다. 그 외에도 상기 명시한 유기용매에 국한되지 않고 수산기(-OH)를 포함하지 않은 유기용매 및 수산기를 포함하여도 4개 이상의 포화탄소사슬을 가지고 있어 비극성의 성질을 갖는 유기용매라면 가능하고, 상기 명시한 용매를 2가지 이상 섞어 사용하는 것도 가능하다.
본 발명에 따른 고형 지질 나노입자를 구성하는 폴록사머 및 카카오버터는 폴록사머 100 중량부에 대해 카카오버터 5 내지 30 중량부의 범위로 함유될 수 있다. 상기 범위를 벗어날 경우에는 카카오버터의 응집이 일어나 입자의 크기가 커질 수 있으며, 효율적 측면에서 약물을 담지할 수 있는 능력이 떨어질 우려가 있다. 본 발명의 고형 지질 나노입자는 평균 직경이 50 내지 300 nm일 수 있으며, 바람직하게는 100 nm 내지 200 nm 이다. 50 내지 300 nm일 경우 주사 투여에 적합하게 이용될 수 있다. 암 병소에서는 모세혈관벽의 투과성이 증가되어 있다. 이런 부위에 약물을 타케팅하기 위해서는 요중 배설이나 간장으로의 섭취(uptake) 같은 비표적 장기로의 이행보다 표적 장기로의 이행이 상대적으로 빠르게끔 입자의 물리화학적 성질을 조절해야 한다. 때문에 약물의 타게팅에 있어서 입자의 크기는 매우 중요하다. ㎛ 크기의 입자의 경우 정맥주사 투여 시 최초 도달하는 폐의 모세혈관에 색전을 일으킬 수 있고 동맥주사 시 유역하 장기에서 색전을 일으킬 수 있다. 또한 직경의 크기가 300 nm를 넘을 경우, 정맥주사 투여 시 간장의 Kupffer 세포를 비롯한 세망 내피계 조직에 축적될 수 있다. 때문에 300 nm이하의 입자를 이용하여야만 간초회통과를 회피할 수 있고 암병소의 혈관 내로 침투하여 암 조직에 축적될 수 있다. 한편, 50 nm를 이하의 크기로 나노입자를 제조하는 것은 나노입자의 제조 과정을 매우 어렵게 할 뿐만 아니라 균일한 입자크기를 얻기 어렵고 약물 투여시 초기 방출량을 증가시킬 수 있다.
본 발명에 따른 고형 지질 나노입자는 폴록사머로 형성된 쉘 내에 존재하는 나노 지질 핵 내에 약물을 담지함으로써 약물 전달용 매체로서 이용될 수 있다. 상기 약물은 카카오버터와의 혼합물의 지질 매트릭스로서 상기 나노 지질 핵을 구성하게 된다. 본 명세서에서 사용된 "지질 매트릭스"는 약물과 카카오버터인 지질이 균질하게 혼합된 고형체를 의미한다. 나노 지질 핵에 담지되어, 본 발명에 따른 고형 지질 나노입자에 적용될 수 있는 약물은 친수성 약물, 소수성 약물, 펩타이드 또는 단백질 약물 등이 있다. 소수성 약물은 지용성 카카오버터와 혼합성이 좋으므로 용이하게 나노 지질 핵에 담지될 수 있다. 단백질 약물의 경우 이온 복합체를 형성하여 단백질의 변성을 막고 안정화시킬 수 있는 첨가제를 넣어주는 방법으로 제형을 만들 수 있다. 예를 들어 라이소자임의 경우 콘드로이친 설페이트로 이온 복합체를 형성하여 안정화시킨 후(K. na. et al., J. Biomaterials, 28, 2754-2762, 2007) 이것을 카카오 버터를 안에 담지하는 방법으로 제형을 만들 수 있다. 친수성 약물에 있어서는 w/o/w 에멀젼의 방법으로 카카오 버터 내부에 농축된 액상의 친수성 약물을 담지하는 방법이 있을 수 있다.
본 발명의 고형 지질 나노입자에 적용될 수 있는 대표적인 약물로는 판토프라졸, 오메플라졸, 란소프라졸, 라베프라졸 등이 있다. 이러한 약물은 프로톤 펌프 억제 효과를 가져 위염, 위궤양 치료제로서 사용될 수 있는 것으로 알려져 있을 뿐만 아니라, 항암제, 골다공증의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 고형 지질 나노입자에 적용될 수 있는 또 다른 약물로는 인슐린, 프로게스테론, 코티손, 베타메타손, 비타민, 조효소 Q10, 사이클로스포린, 아시클로버, 디아제팜, 옥사제팜, 독소루비신, 택솔, 파클리탁셀, 또는 캄토테신 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 또한 상기 명시한 약물은 본 발명에서 이용될 수 있는 약물의 예일뿐 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 고형 지질 나노입자는 주사, 경구, 또는 경피로 투여될 수 있으며, 바람직하게는 주사제로서 투여될 수 있다. 고형 지질 나노입자를 주사제로서 투여하기 위해서는, 나노입자의 직경의 크기가 50 내지 300 nm 의 범위인 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 100 nm 내지 200 nm 이다. 본 발명에 따른 고형 지질 나노입자는 상기 직경의 크기 범위를 가질 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 고형 지질 나노입자는 카카오버터의 함량에 따라 직경의 크기를 조절할 수 있어, 주사제로 사용 시 원하는 크기의 직경을 갖는 고형 지질 나노입자로서 얻을 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 고형 지질 나노입자는 약물의 지속적인 방출이 가능하여, 주사로 투여 시 반감기가 짧아 혈중에서 신속하게 제거되는 약물(예: 판토프라졸)의 지속적인 약물 전달을 가능하게 한다.
또한, 본 발명에 따른 고형 지질 나노입자는 고체상의 지질 매트릭스 중에 약물을 담지하고 있어, 약물이 시간의 경과에 따라 광, 산소, 열 등의 주위 조건으로 인해 약물의 활성이 떨어지는 정도를 낮출 수 있어 약물의 안정성 향상의 측면에 매우 유리한 제제 형태이다. 또한, 본 발명에 따른 고형 지질 나노입자는 고체상의 지질 매트릭스 중에 약물이 담지되어 있어 약물의 지속적 방출을 가능하게 하여, 약물의 투여 횟수를 줄일 수 있는 장점이 있다. 뿐만 아니라, 상기 고형 지질 나노입자는 종래의 고형 지질 나노입자에 비해 입자간 응집이 잘 일어나지 않아 제제의 안정성이 높으며, 그로 인해 제제 간 약물 함량의 편차를 줄일 수 있고, 생체에 투여 시 발생될 수 있는 부작용의 위험 또한 줄일 수 있다.
본 발명의 다른 측면에 있어서, 본 발명은 또한
카카오 버터 및 약물의 혼합 용액을 폴록사머 수용액과 혼합하여 반응 혼합액을 제조하는 단계;
상기 반응 혼합액을 분산시켜 o/w 에멀젼을 제조하는 단계; 및
상기 에멀젼을 냉각시켜 수중에 분산된 고형 지질 나노입자를 형성시키는 단계를 포함하는, 본 발명에 따른 약물 전달용 고형 지질 나노입자를 제조하는 방법을 제공한다.
상기 카카오 버터 및 약물의 혼합 용액은 카카오버터 및 약물을 모두 용해할 수 있는 유기용매가 이용될 수 있으며, 그러한 조건을 만족시킬 수 있다면 특별히 제한되는 것은 아니고, 대표적으로는 에틸아세테이트, 에테르, n-헥산, 사이클로헥산, 테트라하이드로푸란, 메틸렌클로라이드, 포름아마이드, 디메틸설폭사이드, 이소프로판올, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 1.3-부틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 글리세린, 1,2-펜탄디올, 디-판테놀, 디프로필렌글리콜, 아세톤 등이 이용될 수 있다. 카카오버터는 상온(20 ~30℃)에서는 고체 상태이므로, 카카오버터 및 약물의 혼합 용액을 제조하기 위해서는 상기 명시한 용매 중 에틸아세테이트, 에테르, n-헥산, 사이클로헥산, 테트라하이드로퓨란, 메틸렌클로라이드 등은 상온에서 이용가능하며 포름아미드, 디메틸설폭사이드, 이소프로판놀 등은 40 내지 80℃의 온도범위에서 이용가능하며 극성유기용매 중 메탄올, 에탄올, 프로판올, 1.3-부틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 글리세린, 1,2-펜탄디올, 디-판테놀, 디프로필렌글리콜, 아세톤 등은 완전한 용해도를 보이지 않지만 40 내지 70℃의 온도범위에서 o/w 에멀젼을 형성하기 가능하기에 용매에 따른 적절한 온도 범위 내에서 수행하여야 한다. 카카오버터와 함께 혼합되는 약물의 함량은 카카오버터 및 약물의 혼합물의 지질 매트릭스 전체에 대해 40 중량% 이하로 할 수 있으며, 바람직하게는 10 중량% 이하로 할 수 있다. 지질 매트릭스에서의 약물의 함량 비율이 높을 경우에는 지질 매트릭스가 담지할 수 있는 농도 이상의 약물이 고형 지질 나노입자에 담지되지 않아, 고형 지질 나노입자로 제제화하여 얻고자 하는 효과를 충분히 얻을 수 없게 된다.
상기 폴록사머의 수용액은 물을 용매로 하여 5-15 중량%의 수용액으로 할 수 있으며, 상기 범위를 초과하게 되면 상온에서 폴록사머의 겔(Gel)화가 일어날 수 있고 체내에 주사시 체온에 의한 겔화가 진행될 수 있어 문제가 된다. 상기 사용된 폴록사머의 양은 상기 사용된 카카오버터의 함량과 비교하여, 폴록사머의 100 중량부에 대해 카카오버터가 5 내지 30 중량부가 되도록 할 수 있다.
상기 카카오버터 및 약물의 혼합용액을 폴록사머 수용액과 혼합하여 반응 혼합액을 제조한 다음에는, 분산시켜 수중유(o/w) 에멀젼을 제조하는 단계를 수행할 수 있다. 상기 분산은 초음파 처리에 의해 이루어 질 수 있으며, 초음파를 혼합액에 가하는 동안 카카오버터 및 약물의 용해에 이용되었던 유기 용매는 증발되어 제거될 수 있어 유기용매로 인한 인체에 대한 독성 문제가 발생될 염려가 없다. 상기 초음파 처리 조건은 수중유 에멀젼을 형성시킬 수 있기만 하면 특별히 제한되는 것은 아니나, 초음파의 반복주기는 0.4-0.8초, 바람직하게는 0.5-0.6초로 사용할 수 있으며, 진폭은 50-80%, 바람직하게는 60-70%로 사용할 수 있으며, 전체 사용횟수는 1회에 10분을 기준으로 5-7회, 바람직하게는 6회를 이용할 수 있다. 상기 혼합액에 초음파를 가하게 되면, 수중에 존재하는 오일 입자의 직경의 크기를 100-300 nm로 만들 수 있다. 상기 방법은 초음파 처리에 의한 용매증발법에 의해 본 발명에 따른 고형 지질 나노입자를 제조할 수 있으므로, 상기 방법은 고압균질기와 같은 고가의 장비로 인한 비용의 낭비를 줄일 수 있다.
상기 초음파의 처리에 의해 충분히 작은 크기의 오일 입자의 수중유 에멀젼이 형성되면, 에멀젼을 냉각시켜 에멀젼의 오일 입자를 고형화시킬 수 있다. 냉각 온도는 바람직하게는 상온으로 할 수 있으며, 여기에서 상온이란 20 내지 30℃ 범위의 온도를 말한다. 카카오버터의 융점은 33℃ 내외이므로, 카카오버터가 주성분인 상기 에멀젼의 오일 입자는 상온으로 냉각 시 고형화되어 수중에 분산된 고형 지질 나노입자가 형성될 수 있다.
상기 수중에 분산된 고형 지질 나노입자는 여과에 의해 고형 지질 나노입자만을 분리할 수 있다. 여과는 당해 기술분야에 공지되어 있는 통상의 여과수단이 이용될 수 있으며, 예를 들어 시린지 필터(syringe filter)에 의해 여과될 수 있다.
상기 분리된 고형 지질 나노입자는 상품화를 위해 동결건조를 수행할 수 있다. 동결건조를 수행하기 위해서는 상기 고형 지질 나노입자에 동결보호제를 부가한 다음 동결건조를 수행하는 것이 바람직하다. 동결건조 시에는 고형 지질 나노입자 중에 존재하는 수분의 증발로 인한 입자의 깨짐과 응집으로 인해 원래 형성된 나노입자의 크기보다 사이즈가 커지는 문제가 발생되는데, 동결보호제를 부가하게 되면, 상기 수분의 증발로 인해 발생되는 입자의 스트레스를 줄일 수 있고 나노입자의 크기가 보다 안정적으로 유지되도록 할 수 있다. 상기 동결 보호제로는 슈크로스, 락토스, 글루코스, 트레할로오스, 글리세롤, 프럭토스, 말토스, 만니톨, 솔비톨, 덱스트란, 폴리에틸렌글리콜, 글리신, 알라닌, 라이신 등이 이용될 수 있으며, 바람직하게는 만니톨이 5 내지 15 중량%의 양으로 이용될 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면에 있어서, 본 발명은 또한 상기 본 발명에 따른 고형 지질 나노입자를 포함하는 주사제를 제공한다.
본 발명이 제공하는 고형 지질 나노입자를 포함하는 주사제는 당해 기술분야에 공지되어 있는 통상의 주사제 제조방법에 따라 제조될 수 있다. 상기 본 발명에 따른 주사제는 일 구현예에 따르면, 통상 증류수나 에탄올에 파우더형의 약물을 녹여 주사제로 할 수 있다. 본 발명에 따른 주사제는 환자에게 투여 시 그대로 이용될 수 있도록 멸균 매질에 분산된 형태일 수도 있으며, 투여 시 주사용 증류수를 가해 적절한 농도로 분산시킨 다음 투여하는 형태일 수도 있다. 상기 본 발명에 따른 주사제는 판토프로졸과 같이 반감기가 짧은 약물에 적용될 경우, 반감기가 짧아 혈중에서 신속하게 제거되었던 약물을 혈중에 오랫동안 치료학적으로 유효한 농도를 유지시킬 수 있어 매우 바람직하다.
상기한 바와 같이, 본 발명에 따른 고형 지질 나노입자는 종래의 고형 지질 나노입자에 비해 나노입자간 응집이 잘 일어나지 않아 제제의 안정성이 높고, 인체에 대한 독성이 없으며, 각 성분의 비율을 조절함으로써 입자도의 크기를 다양하게 변경시킬 수 있을 뿐만 아니라, 친수성 약물, 소수성 약물, 및 단백질 약물 모두에 적용할 수 있고, 매우 경제적으로 제조될 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 구현예에 따라 폴록사머 407의 농도를 10중량%로 고정하고 카카오버터의 농도를 각각 0.5, 1, 2, 및 3중량%로 변화시키면서 제조한 고형 지질 나노입자의 입경을 측정한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 2는 본 발명의 일 구현예에 따라 폴록사머 407의 농도를 10 중량%로 하고, 카카오버터 및 판토프라졸의 합의 농도를 1 중량%로 하고, 판토프라졸을 카카오버터 및 판토프라졸의 지질 매트릭스에 대해 5, 10, 및 20중량%로 하여 제조한 고형 지질 나노입자의 입경을 측정한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 3은 본 발명의 일 구현예에 따라 폴록사머 407을 10 중량%로 하고 카카오버터 및 판토프라졸의 합의 농도를 1 중량%로 하고, 판토프라졸을 카카오버터 및 판토프라졸의 지질 매트릭스에 대해 5, 10, 및 20중량%로 하여 제조한 고형 지질 나노입자를 만니톨을 부가하거나 부가하지 않고 동결건조한 후의 입경을 측정한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 4는 본 발명의 일 구현예에 따라 폴록사머 407을 10 중량%로 하고 카카오버터의 농도를 1 중량%로 하고, 판토프라졸을 지질 매트릭스에 대해 5, 10, 및 20중량%로 하여 제조한 고형 지질 나노입자에 대한 용출시험 결과를 나타낸 그래프이다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의해 더욱 구체적으로 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위한 것일 뿐, 어떤 의미로든 본 발명의 범위가 이들에 의해 제한되는 것은 아니다.
실시예 1: 고형 지질 나노입자의 제조(1)
본 실시예에서는 약물을 함유시키지 않고, 고형 지질 나노입자를 각각 다른 농도의 카카오버터를 이용하여 제조함으로써, 나노입자의 카카오버터의 함량에 따른 입자도 변화를 알아보았다.
고형 지질 나노입자의 나노 지질 핵을 구성하는 카카오버터를 메틸렌클로라이드를 용매로 하여 상온에서 각각 0.5, 1, 2, 및 3 중량% 농도의 용액을 제조하였다. 그리고, 폴록사머 407(Poloxamer 407; Pluronic-F127)을 증류수 중에서 10 중량%의 농도로 용액을 제조하였다. 그런 다음, 상온의 온도를 유지하면서 상기 폴록사머 407 용액과 상기 카카오버터 용액을 혼합한 후 울트라소닉 프로세서(Ultrasonic processor; UP200S, hielscher, Germany)를 이용하여 0.6 주기, 70% 진폭(amplitude)에서 10 분간 6 회 초음파 처리하여, 용매증발법에 의해 나노 입자를 제조하였다.
상기 방법으로 제조한 나노입자의 입경을 제타사이져(Zetasizer; ZEN3600, MALVERN instrument Ltd, U.K)를 이용하여 측정하고, 그 결과를 하기 표 1 및 도 1에 나타내었다. 표 1에는 추가로 다분산계수(Polydisperse index)를 함께 나타내었다.
[표 1]
Figure PCTKR2009000530-appb-I000001
상기 표 1 및 도 1에 나타난 결과에 따르면, 본 발명의 고형 지질 나노입자에 존재하는 카카오버터의 함량에 따라 나노입자의 직경이 달라지는 것으로 나타났다. 또한 다분산계수를 확인해볼 때 상기 기술한 초음파기법을 통해 매우 균일한 크기의 입자가 만들어짐을 알 수 있다. 따라서, 카카오버터의 함량을 변경시킴으로써 본 발명에 따른 고형 지질 나노입자의 직경을 변화시킬 수 있다는 것을 알 수 있고 그 크기가 매우 균일함을 알 수 있다.
실시예 2: 고형 지질 나노입자의 제조(2)
상기 실시예 1에서 전체 제제에 대한 카카오버터의 함량을 1중량%로 고정하고, 카카오버터 용액의 제조 시 판토프라졸을 함께 부가하여 약물이 담지된 고형 지질 나노입자를 제조하였다.
우선 메틸렌클로라이드를 용매로 하여 카카오버터 및 판토프라졸의 합이 전체 제제에 대해 1 중량%가 되도록 하고, 판토프라졸을 카카오버터 및 판토프라졸의 지질 매트릭스에 대해 각각 5 중량%, 10 중량%, 및 20 중량%가 되도록 정량해서, 각각의 카카오버터 및 판토프라졸을 정량하고 가하여 용해하였다. 판토프라졸은 친수성의 판토프라졸 소듐을 0.1 몰의 염산을 가하여 소듐을 제거해 소수성의 판토프라졸로 한 것을 이용하였다.
그리고, 폴록사머 407(Poloxamer 407; Pluronic-F127)을 증류수 중에서 10 중량%의 농도로 용액을 제조하였다. 그런 다음, 상기 폴록사머 407 용액과 상기 각각의 카카오버터 용액을 혼합한 후 울트라소닉 프로세서(Ultrasonic processor; UP200S, hielscher, Germany)를 이용하여 0.6 주기, 70% 진폭에서 10 분간 6 회 초음파 처리하여, 용매증발법에 의해 나노 입자를 제조하였다.
상기 방법으로 제조한 나노입자의 입경을 제타사이져(Zetasizer; ZEN3600, MALVERN instrument Ltd, U.K)를 이용하여 측정하고, 그 결과를 하기 표 2 및 도 2에 나타내었다. 표 2에는 추가로 다분산계수(Polydisperse index)를 함께 나타내었다.
[표 2]
Figure PCTKR2009000530-appb-I000002
상기 결과에 따르면, 실시예 1에서 약물을 함유시키지 않고 카카오버터의 농도를 1 중량%로 하여 제조한 고형 지질 나노입자의 입경에 비해, 본 실시예에서 약물을 함유시켜 제조할 경우 나노입자의 입경이 증가하는 것을 알 수 있다.
실시예 3: 고형 지질 나노입자의 제조(3)
상기 실시예 2에서 제조된 각각의 고형 지질 나노입자를 동결건조 하였을 때의 입경의 변화와 동결보호제로서 10 중량% 만니톨(Mannitol)을 첨가하였을 때의 입경의 변화를 비교하였다. 동결건조는 온도 -70 내지 -80℃ 내에서 기압 9 내지 10Pa 조건 하에서 EYELA FDU-2100, TOKOY RIKAKIKAI CO., LTD(일본) 장치에서 수행하였다.
그 결과를 도 3에 나타내었다. 도 3의 결과에 따르면, 고형 지질 나노입자가 동결건조하기 전의 나노입자에 비해 입경이 증가하는 것을 확인할 수 있다. 또한, 만니톨을 부가한 다음 동결건조할 경우에는, 만니톨을 부가하지 않고 동결건조하는 경우에 비해 입경의 크기 변화가 상대적으로 작다는 것을 알 수 있다.
시험예 1: 약물의 용출 시험
상기 실시예 2에서 제조된 각각의 고형 지질 나노입자에 대해 시험관내 약물의 용출시험을 수행하였다.
상기 실시예 2에서 획득된 각각의 고형 지질 나노입자의 10중량%를 취하여 PBS(phosphate buffer saline) 5 mL에 녹이고 이것을 투석망(cutoff 10000)에 담아 PBS 30 mL가 들어있는 50 mL 바이알(Vial)에 넣고 시간별로 샘플링 하여 최종 90 시간까지 약물의 방출양을 확인하였다. 약물의 방출양은 자외선 분광광도계(UV/Vis spectrophotometer; UV-2450, SHIMADZU Co, Japan)를 이용하여 확인하였다. 그 결과를 도 4에 나타내었다.
도 4에 나타난 결과에 따르면, 약물의 농도가 5 중량%인 고형 지질 나노입자에서 가장 안정하고 지속적인 약물의 방출이 일어나는 것을 확인할 수 있다. 이에 비해, 약물의 농도가 10 중량% 및 20 중량%인 고형 지질 나노입자의 경우는 초기 약물방출이 높은 것으로 보아 상대적으로 약물이 고체 지질 나노입자에 함입되는 비율이 상대적으로 낮다는 것을 알 수 있다. 약물의 함입율과 전체 제형에 대한 약물의 비율을 표 3에 나타내었다.
[표 3]
Figure PCTKR2009000530-appb-I000003
상기 표 3에 따르면, 1 중량%의 지질 매트릭스에 대한 약물의 비율이 5 중량%일 경우의 고체 지질 나노입자가 약물의 함입율이 가장 높다는 것을 알 수 있다. 이는 5 중량% 이상의 약물은 지질매트릭스가 함유할 수 있는 범위를 넘는다는 것을 의미하며, 이는 10 중량%와 20 중량%처럼 고농도의 약물은 봉입할 수 없는 것이 아니라 지질매트릭스의 중량%를 달리하면 약물의 함입이 가능하다는 것을 의미한다.

Claims (16)

  1. 폴록사머로 형성된 쉘 내에 카카오버터 및 약물의 혼합물의 지질 매트릭스로 이루어진 나노 지질 핵이 존재하는 형태를 갖는, 약물 전달용 고형 지질 나노입자.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 폴록사머는 폴록사머 407, 124, 188, 235, 237, 238, 338 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 고형 지질 나노입자.
  3. 제 1 항에 있어서, 폴록사머 100 중량부에 대해 카카오버터 5 내지 30 중량부의 비율로 포함되는 것을 특징으로 하는 고형 지질 나노입자.
  4. 제 1 항에 있어서, 평균 직경이 100 내지 300 nm인 것을 특징으로 하는 고형 지질 나노입자.
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 약물은 친수성 약물, 소수성 약물, 또는 단백질 약물인 것을 특징으로 하는 고형 지질 나노입자.
  6. 제 1 항에 있어서, 상기 약물은 판토프라졸, 오메프라졸, 또는 란소프라졸인 것을 특징으로 하는 고형 지질 나노입자.
  7. 제 7 항에 있어서, 항암제로서 사용되는 것을 특징으로 하는 고형 지질 나노입자.
  8. 제 7 항에 있어서, 골다공증 치료제로서 사용되는 것을 특징으로 하는 고형 지질 나노입자.
  9. 제 1 항에 있어서, 상기 약물은 라베프라졸, 인슐린, 프로게스테론, 코티손, 베타메타손, 비타민, 조효소 Q10, 사이클로스포린, 아시클로버, 디아제팜, 옥사제팜, 독소루비신, 탁솔, 파클리탁셀, 또는 캄토테신인 것을 특징으로 하는 고형 지질 나노입자.
  10. 제 1 항에 있어서, 상기 고형 지질 나노입자는 주사, 경구, 또는 경피로 투여되는 것을 특징으로 하는 고형 지질 나노입자.
  11. 카카오 버터 및 약물의 혼합용액을 폴록사머 수용액과 혼합하여 반응 혼합액을 제조하는 단계;
    상기 반응 혼합액을 분산시켜 o/w 에멀젼을 제조하는 단계; 및
    상기 에멀젼을 냉각시켜 수중에 분산된 고형 지질 나노입자를 형성시키는 단계를 포함하는 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 약물 전달용 고형 지질 나노입자를 제조하는 방법.
  12. 제 11 항에 있어서, 상기 카카오 버터 및 약물의 혼합용액에서 카카오버터 및 약물의 합에 대한 약물의 비율은 40 중량% 이하인 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제 11 항 또는 제 12 항에 있어서, 상기 수중에 분산된 고형 지질 나노입자를 여과하여 고형 지질 나노입자를 분리한 다음, 동결보호제를 부가하고 동결건조하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 제 11 항 또는 제 12 항에 있어서, 상기 동결보호제는 슈크로스, 락토스, 글루코스, 트레할로오스, 글리세롤, 프럭토스, 말토스, 만니톨, 솔비톨, 덱스트란, 폴리에틸렌글리콜, 글리신, 알라닌, 또는 라이신인 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 제 11 항에 있어서, 상기 분산은 초음파 처리에 의해 이루어지는 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 고형 지질 나노입자를 포함하는 주사제.
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