CN103462906A - 一种注射用多西他赛纳米粒及其制备方法 - Google Patents
一种注射用多西他赛纳米粒及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103462906A CN103462906A CN2013103769834A CN201310376983A CN103462906A CN 103462906 A CN103462906 A CN 103462906A CN 2013103769834 A CN2013103769834 A CN 2013103769834A CN 201310376983 A CN201310376983 A CN 201310376983A CN 103462906 A CN103462906 A CN 103462906A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- docetaxel
- keep
- preparation
- injection
- nanoparticle
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 title claims abstract description 55
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 title claims abstract description 55
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 title claims abstract description 22
- 238000002347 injection Methods 0.000 title claims abstract description 18
- 239000007924 injection Substances 0.000 title claims abstract description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 18
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 7
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims abstract description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims description 10
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 10
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 claims description 10
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 10
- JQWAHKMIYCERGA-UHFFFAOYSA-N (2-nonanoyloxy-3-octadeca-9,12-dienoyloxypropoxy)-[2-(trimethylazaniumyl)ethyl]phosphinate Chemical compound CCCCCCCCC(=O)OC(COP([O-])(=O)CC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC JQWAHKMIYCERGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000012856 packing Methods 0.000 claims description 7
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 claims description 7
- JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 1-hexadecanoyl-2-(9Z,12Z-octadecadienoyl)-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 0.000 claims description 6
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 claims description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 5
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 claims description 5
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims description 5
- 229960000935 dehydrated alcohol Drugs 0.000 claims description 5
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 claims description 5
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 claims description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 5
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 claims description 5
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 claims description 5
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 claims description 5
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 4
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 4
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 4
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 claims description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 claims description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 2
- RGPDIGOSVORSAK-STHHAXOLSA-N naloxone hydrochloride Chemical compound Cl.O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C RGPDIGOSVORSAK-STHHAXOLSA-N 0.000 claims description 2
- 229960005250 naloxone hydrochloride Drugs 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 21
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 14
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 abstract description 12
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 abstract description 12
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 abstract description 9
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 abstract description 7
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 abstract description 7
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 abstract description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 abstract description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 abstract 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 abstract 1
- 239000007908 nanoemulsion Substances 0.000 abstract 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 abstract 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 7
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 7
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 4
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 229960004756 ethanol Drugs 0.000 description 4
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000002047 solid lipid nanoparticle Substances 0.000 description 4
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 3
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 3
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 2
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 2
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 208000028185 Angioedema Diseases 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- 230000010337 G2 phase Effects 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 229940119336 Microtubule stabilizer Drugs 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 150000001454 anthracenes Chemical class 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000001427 coherent effect Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 230000002101 lytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 230000025090 microtubule depolymerization Effects 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 210000000865 mononuclear phagocyte system Anatomy 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000011112 process operation Methods 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011519 second-line treatment Methods 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 238000011125 single therapy Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 1
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N tristearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010415 tropism Effects 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明公开了一种注射用多西他赛纳米粒及其制备方法，步骤是：将油相和水相混合后，用高速匀浆机匀浆后，用高压均质机均质，均质完成后将所得纳米乳加入冻干支架剂中，用旋转蒸发仪除去有机溶剂，浓缩后，过滤，冷冻干燥，制备出稳定性好，毒副作用低的，适合注射用的粒径在10~100nm范围内的冻干纳米粒。本发明制备方法简单、易操作；水溶性高和分散性好，且避免了用吐温80作为增溶解剂的毒副作用。该方法所制的纳米粒将多西他赛包裹在脂质体中，制成O/W脂质纳米粒。增加了药物的溶解度，延长多西他赛在体内的滞留时间，减少了作为普通注射剂的毒副作用。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体属于脂质纳米技术领域，尤其涉及一种注射用多西他赛纳米粒及其制备方法。
背景技术
固体脂质纳米粒（solidlipidnanoparticles，SLN）是20世纪90年代初发展起来的新一代亚微粒给药系统，是指粒径在10~1000nm，以固态天然或合成的类脂如卵磷脂、三酰甘油等为载体，将药物包裹或夹嵌于类脂核中制成的固体胶粒给药系统，以毒性低、生物相容性好、生物可降解的固态天然或合成的类脂为载体，将药物吸附或包裹于脂质膜中制成的新一代纳米粒给药系统。
具有可以控制药物释放、避免药物的降解或泄漏以及良好的靶向性等优点，从而提高疗效，减轻毒副作用。可以通过高压乳匀法进行大规模生产。虽然SLN在载药量，稳定性方面还存在一些问题，但其作为一种很有希望的新型载体系统，其在靶向和缓控释方面的极大应用价值，使其已经成为国内外药学研究者的研究热点。
多西他赛为紫衫醇类药物，通过促进微管双聚体装配成微管，同时通过防止去多聚化过程而使微管稳定，阻滞细胞于G2期和M期，从而抑制癌细胞的有丝分裂和增殖。多西他赛的药理作用比紫杉醇强，在细胞内浓度比紫杉醇高3倍，并在细胞内滞留时间长，其对微管亲和力是紫杉醇的2倍；作为微管稳定剂和装配促进剂，活性比紫杉醇大2倍；作为微管解聚抑制剂，活性比紫杉醇大2倍。在体外抗瘤活性试验中，已证实多西他赛的抗瘤活性是紫杉醇的1.3~12倍。临床研究表明，对于蒽环类耐药乳腺癌，多西他赛较紫杉醇有更高的疗效。多西他赛是目前为止蒽环累耐药乳腺癌的二线治疗中最有效的药物，在非小细胞肺癌的单药治疗和联合化疗中，多西他赛是最有效的药物之一。
目前市售的多西他赛只能用于静脉滴注，因多西他赛不溶于水，略溶于乙醇，但加水后即析出结晶。为制备多西他赛注射剂，市售的多西他赛注射液或注射用多西他赛均系以吐温80和乙醇（1:1，v/v）为溶剂，外加（包装小盒内再附带1支）13%的乙醇制备而成的浓溶液。吐温80是常用的表面活性剂，但吐温80有严重的毒副作用，特别是高过敏性，用于静脉内注射，会引起严重的过敏反应，包括休克、呼吸困难、低血压、血管性水肿、风症等过敏反应症状。这些不良反应在人的临床试验中可以非常严重，有死亡的报道，故临床用药常实施预处理：所有病人在接受多西他赛治疗期前均必须口服糖皮质激素类，如地塞米松，在多西他赛滴注一天前服用，每天16mg，持续至少3天，以预防过敏反应和体液潴留。即使这样，一些病人仍然会过敏，6.5%的病人会产生国米性水肿，5%的病人会因为过敏而不得不停止使用。另外，虽然吐温80能增加多西他赛的溶解性，但在溶液状态下的多西他赛稳定性差，有效期短，；在包装小盒内附带1支13%的乙醇，无疑增加了生产成本和患者的负担。因此寻找一种合适的载体，将多西他赛包裹，做成一种稳定的剂型，以增加疗效，降低其生产成本和患者的负担，已成为研究人员的追求目标。
SLN又称为固体脂质体，是一种室温下为固态的天然或合成的脂质或类脂。主要适于包裹难溶性药物，用作静脉注射或局部给药，还可作为靶向定位和控释作用的载体。相对于常见的药物载体，如脂肪乳、脂质体、聚合物纳米微粒等存在的热力学不稳定、毒副作用大和易被单核吞噬细胞系统消除等问题，SLN作为药物传递系统载体，具有生物相容性好、可生物降解、载药能力强、物理化学存储稳定、对靶器官有特异趋向性、成本低和利于大规模生产等优点。基于上述优势，SLN在药学领域的应用已经被越来越多的药学研究者所重视。
发明内容
本发明提供了一种注射用多西他赛纳米粒及其制备方法，本发明可以克服多西他赛水溶性差，溶液状态下稳定性差，有效期短，市售注射液毒副作用大等缺点。
为实现上述发明目的，本发明采用下述技术方案予以实现：
一种注射用多西他赛纳米粒的制备方法，它包括以下步骤：
(1) 按多西他赛纳米粒的配方量称取以下组分，以质量百分比计：
油相：多西他赛 0.05-10%；
大豆磷脂 1.5-35%；
蛋黄磷脂 1.5-35%；
维生素E 0.02-2%；
胆固醇 0.01-5%；
冻干支架剂： 5-70%；
稳定剂：聚甲基丙烯酸钠 0. 01-5%；
水相：泊洛沙姆 188 0.01%-5%；
(2) 向油相加入无水乙醇，超声使其溶解，倒入水相，混匀后加入稳定剂；
(3) 将步骤(2)所得乳液用高速匀浆机匀浆，再用高压均质机均质至纳米级；
(4) 将均质后的乳液加入冻干支架剂中，30~50℃旋转蒸发，浓缩除去有机溶剂；
(5) 将旋转蒸发后的溶液过滤后进行分装；
(6) 将分装好的溶液放入事先预冻好的冷冻干燥机中，进行冻干制得粒径在10~100nm范围内的多西他赛纳米粒。
进一步的，所述冻干支架剂为蔗糖、乳糖、甘露醇、海藻糖、盐酸纳络酮中的一种或几种。
进一步的，所述步骤(3) 中均质机均质时压力依次分别为300-500bar，800-1000bar，1000-1500bar压力下各均质5-10分钟。
进一步的，所述步骤(6) 中冻干操作为：将冷冻干燥机的温度降低至-40℃以下，迅速将分装好的溶液放入，维持过夜，然后进行真空处理，使箱内真空度小于10pa，再按-40℃保持10-60h，-35℃保持10-30h，-30℃保持5-24h，-25℃保持5-24h，-20℃保持2-10h，-10℃保持2-10h，-5℃保持2-10h，0℃保持2-10h，4℃保持2-10h，室温下保持2-10h。
本发明还提供了利用所述制备方法制得的多西他赛纳米粒。
与现有技术相比，本发明的优点和积极效果是：本发明将固体脂质纳米粒引用到多西他赛的应用中，制备出具有临床应用前景的多西他赛纳米粒，并将其制成冻干粉针剂型，有利于增加其稳定性。该纳米粒可以达到使多西他赛在人体内的有效传输和降低毒副作用的目的。本发明体现了固体脂质纳米粒技术的实际应用价值，对多西他赛的临床应用具有理论和实用双重意义。
1、增强药物的稳定性。通过考察得知，所制的的纳米粒呈球形或近似球形，分布均匀，粒径在10~100nm范围内，平均粒径分布指数为0.4左右，包封率在90%以上，增加了多西他赛药物稳定性。
2、降低毒副作用。革除了吐温80作为表面活性剂，改用安全无毒副作用且制得的纳米粒粒径最小的泊洛沙姆作为乳化剂。
3、本发明制备方法简单、易操作；水溶性高和分散性好，且避免了用吐温80作为增溶解剂的毒副作用。该方法所制的的纳米粒将多西他赛包裹在脂质体中，制成O/W脂质纳米粒。增加了药物的溶解度，延长多西他赛在体内的滞留时间，减少了作为普通注射剂的毒副作用。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明的技术方案作进一步详细的说明。
实施例1
(1) 按上述多西他赛纳米粒配方量分别称取如下组分
油相：
多西他赛 600mg
大豆磷脂 8g
蛋黄磷脂 8g
维生素E 250mg
胆固醇 250mg
冻干支架剂：
蔗糖 15g
乳糖 20g
水相：
泊洛沙姆 188（0.01%-5%） 240ml
稳定剂：
聚甲基丙烯酸钠 60 mg
(2) 油相加入无水乙醇10ml，超声使溶解，倒入水相，混匀后加入稳定剂。
(3) 将所得乳液用高速匀浆机匀浆，再用高压均质机均质至纳米级别。
(4) 将均质后的乳液加入冻干支架剂中，30~50℃旋转蒸发，浓缩除去有机溶剂。
(5) 将旋转蒸发后的溶液过滤后进行分装。
(6) 将分装好的溶液放入事先预冻好的冷冻干燥机中，进行冻干。冻干操作为：将冻干箱隔板的温度降低至-40℃以下，迅速将装有制剂的托盘放入冻干箱内，维持过夜，然后进行真空处理，使箱内真空度小于10pa，再按-40℃保持48h，-35℃保持24h，-30℃保持12h，-25℃保持12h，-20℃保持6h，-10℃保持6h，-5℃保持6h，0℃保持5h，4℃保持4h，室温下保持4h，即得。
所述泊洛沙姆 188的质量体积比浓度为0.1~0.35% W/V。
实施例2
按照步骤配制多西他赛纳米粒：
(1) 按上述多西他赛纳米粒配方量分别称取如下组分
油相：
多西他赛 600mg
大豆磷脂 16g
维生素E 250mg
胆固醇 250mg
冻干支架剂：
甘露醇 15g
海藻糖 10g
水相：
泊洛沙姆 188（0.01%-5%） 240ml
稳定剂：
聚甲基丙烯酸钠 70 mg
(2) 油相加入无水乙醇10ml，超声使溶解，倒入水相，混匀后加入稳定剂。
(3) 将所得乳液用高速匀浆机匀浆，再用高压均质机均质至纳米级别。
(4) 将均质后的乳液加入冻干支架剂中，30~50℃旋转蒸发，浓缩除去有机溶剂。
(5) 将旋转蒸发后的溶液过滤后进行分装。
(6) 将分装好的溶液放入事先预冻好的冷冻干燥机中，进行冻干。冻干操作为：将冻干箱隔板的温度降低至-40℃以下，迅速将装有制剂的托盘放入冻干箱内，维持过夜，然后进行真空处理，使箱内真空度小于10pa，再按-40℃保持48h，-35℃保持24h，-30℃保持12h，-25℃保持12h，-20℃保持6h，-10℃保持6h，-5℃保持6h，0℃保持5h，4℃保持4h，室温下保持4h，即得。
实施例3
按照步骤配制多西他赛纳米粒：
(1) 按上述多西他赛纳米粒配方量分别称取如下组分
油相：
多西他赛 600mg
蛋黄磷脂 16g
维生素E 250mg
胆固醇 250mg
冻干支架剂：
甘露醇 15g
水相：
泊洛沙姆 188（0.01%-5%） 240ml
稳定剂：
聚甲基丙烯酸钠 30 mg
(2) 油相加入无水乙醇10ml，超声使溶解，倒入水相，混匀后加入稳定剂。
(3) 将所得乳液用高速匀浆机匀浆，再用高压均质机均质至纳米级别。
(4) 将均质后的乳液加入冻干支架剂中，30~50℃旋转蒸发，浓缩除去有机溶剂。
(5) 将旋转蒸发后的溶液过滤后进行分装。
(6) 将分装好的溶液放入事先预冻好的冷冻干燥机中，进行冻干。冻干操作为：将冻干箱隔板的温度降低至-40℃以下，迅速将装有制剂的托盘放入冻干箱内，维持过夜，然后进行真空处理，使箱内真空度小于10pa，再按-40℃保持48h，-35℃保持24h，-30℃保持12h，-25℃保持12h，-20℃保持6h，-10℃保持6h，-5℃保持6h，0℃保持5h，4℃保持4h，室温下保持4h，即得。
比较具体实施案例1、2和3，从实验现象看：1、单独使用大豆磷脂匀浆和均质过程中起泡少，便于操作；2、加入蛋黄磷脂后略有气泡产生；3、单独使用蛋黄磷脂气泡多，影响匀浆过程操作；4、大豆磷脂成本较高，加入蛋黄磷脂后，成本下降，操作可控。
相关检测数据显示，所得纳米粒平均粒径均在10~100nm之间；多西他赛含量为90%~110%；包封率均大于80%；突释效应小于40%；过氧化值小于均小于30；酸值小于12；酸度在4.0~6.0之间。
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其进行限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的普通技术人员来说，依然可以对前述实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明所要求保护的技术方案的精神和范围。
Claims (5)
1.一种注射用多西他赛纳米粒的制备方法，其特征在于它包括以下步骤：
(1) 按多西他赛纳米粒的配方量称取以下组分，以质量百分比计：
油相：多西他赛 0.05-10%；
大豆磷脂 1.5-35%；
蛋黄磷脂 1.5-35%；
维生素E 0.02-2%；
胆固醇 0.01-5%；
冻干支架剂： 5-70%；
稳定剂：聚甲基丙烯酸钠 0. 01-5%；
水相：泊洛沙姆 188 0.01%-5%；
(2) 向油相加入无水乙醇，超声使其溶解，倒入水相，混匀后加入稳定剂；
(3) 将步骤(2)所得乳液用高速匀浆机匀浆，再用高压均质机均质至纳米级；
(4) 将均质后的乳液加入冻干支架剂中，30~50℃旋转蒸发，浓缩除去有机溶剂；
(5) 将旋转蒸发后的溶液过滤后进行分装；
(6) 将分装好的溶液放入事先预冻好的冷冻干燥机中，进行冻干制得粒径在10~100nm范围内的多西他赛纳米粒。
2.根据权利要求1所述的一种注射用多西他赛纳米粒的制备方法，其特征在于：所述冻干支架剂为蔗糖、乳糖、甘露醇、海藻糖、盐酸纳络酮中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的一种注射用多西他赛纳米粒的制备方法，其特征在于：所述步骤(3) 中均质机均质时压力依次分别为300-500bar，800-1000bar，1000-1500bar压力下各均质5-10分钟。
4.根据权利要求1所述的一种注射用多西他赛纳米粒的制备方法，其特征在于：所述步骤(6) 中冻干操作为：将冷冻干燥机的温度降低至-40℃以下，迅速将分装好的溶液放入，维持过夜，然后进行真空处理，使箱内真空度小于10pa，再按-40℃保持10-60h，-35℃保持10-30h，-30℃保持5-24h，-25℃保持5-24h，-20℃保持2-10h，-10℃保持2-10h，-5℃保持2-10h，0℃保持2-10h，4℃保持2-10h，室温下保持2-10h。
5.根据权利要求1-4任一项所述制备方法制得的多西他赛纳米粒。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310376983.4A CN103462906B (zh) | 2013-08-27 | 2013-08-27 | 一种注射用多西他赛纳米粒及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310376983.4A CN103462906B (zh) | 2013-08-27 | 2013-08-27 | 一种注射用多西他赛纳米粒及其制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN103462906A true CN103462906A (zh) | 2013-12-25 |
| CN103462906B CN103462906B (zh) | 2015-06-10 |
Family
ID=49788106
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201310376983.4A Active CN103462906B (zh) | 2013-08-27 | 2013-08-27 | 一种注射用多西他赛纳米粒及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN103462906B (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPWO2021075003A1 (zh) * | 2019-10-16 | 2021-04-22 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1931156A (zh) * | 2005-09-14 | 2007-03-21 | 中国科学院上海药物研究所 | 紫杉醇类物质固体脂质纳米粒及其制备方法 |
| CN101366697A (zh) * | 2008-08-14 | 2009-02-18 | 沈阳万爱普利德医药科技有限公司 | 一种新的包含紫杉醇类物质的注射用纳米脂质载体及其制备方法 |
| WO2009102121A2 (ko) * | 2008-02-14 | 2009-08-20 | Mecox Curemed Co., Ltd. | 약물 전달용 고형 지질 나노입자, 그 제조방법, 및 그 나노입자를 포함하는 주사제 |
| CN102451176A (zh) * | 2010-10-28 | 2012-05-16 | 中国医学科学院药物研究所 | 多西紫杉烷/类固醇复合物 |
| CN102579341A (zh) * | 2011-01-11 | 2012-07-18 | 沈阳药科大学 | 一种多西他赛固体脂质纳米粒及其制备方法 |
-
2013
- 2013-08-27 CN CN201310376983.4A patent/CN103462906B/zh active Active
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1931156A (zh) * | 2005-09-14 | 2007-03-21 | 中国科学院上海药物研究所 | 紫杉醇类物质固体脂质纳米粒及其制备方法 |
| WO2009102121A2 (ko) * | 2008-02-14 | 2009-08-20 | Mecox Curemed Co., Ltd. | 약물 전달용 고형 지질 나노입자, 그 제조방법, 및 그 나노입자를 포함하는 주사제 |
| CN101366697A (zh) * | 2008-08-14 | 2009-02-18 | 沈阳万爱普利德医药科技有限公司 | 一种新的包含紫杉醇类物质的注射用纳米脂质载体及其制备方法 |
| CN102451176A (zh) * | 2010-10-28 | 2012-05-16 | 中国医学科学院药物研究所 | 多西紫杉烷/类固醇复合物 |
| CN102579341A (zh) * | 2011-01-11 | 2012-07-18 | 沈阳药科大学 | 一种多西他赛固体脂质纳米粒及其制备方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| DEEPTI PANDITA, ET AL.: "Development of Lipid-Based Nanoparticles for Enhancing the Oral Bioavailability of Paclitaxel", 《AAPS PHARMSCITECH》 * |
| 幸海燕: "多西他赛脂质体冻干制剂的制备与药代动力学研究", 《中国优秀硕士学位论文全文数据库 医药卫生科技辑》 * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPWO2021075003A1 (zh) * | 2019-10-16 | 2021-04-22 | ||
| JP7237183B2 (ja) | 2019-10-16 | 2023-03-10 | 株式会社 ナノ・キューブ・ジャパン | 難溶性物質の超微粒子の分散液の製造方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN103462906B (zh) | 2015-06-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN104337851B (zh) | 鸦胆子油纳米结构脂质载体及其冻干粉的制备方法 | |
| JP2013512262A (ja) | イリノテカン又はその塩酸塩のリポソーム及びその製造方法 | |
| CN101569607B (zh) | 一种双脱甲氧基姜黄素的前体脂质体及其制备方法 | |
| CN102228430B (zh) | 水飞蓟宾磷脂复合物的纳米混悬剂及其制备方法 | |
| CN101829061A (zh) | 一种紫杉醇纳米颗粒组合物及其制备方法 | |
| CN102824356A (zh) | 一种黄芩苷纳晶混悬剂、纳晶干粉及其制备方法 | |
| CN102579341A (zh) | 一种多西他赛固体脂质纳米粒及其制备方法 | |
| Xin et al. | PLGA nanoparticles introduction into mitoxantrone-loaded ultrasound-responsive liposomes: In vitro and in vivo investigations | |
| WO2018233095A1 (zh) | 具有淋巴靶向功能的生物自组装纳米晶注射剂及制备方法 | |
| CN103040748A (zh) | 一种培美曲塞二钠脂质体注射剂 | |
| CN103751107A (zh) | 含有多烯紫杉醇和维生素e tpgs的纳米颗粒及其制备方法 | |
| CN101843582B (zh) | 紫杉醇纳米混悬剂及其制备方法 | |
| Ma et al. | Hydroxycamptothecin (HCPT)-loaded PEGlated lipid–polymer hybrid nanoparticles for effective delivery of HCPT: QbD-based development and evaluation | |
| CN103655484B (zh) | 一种利用自组装技术制备紫杉醇缓释微球的方法及其产品 | |
| CN113768878B (zh) | 一种榄香烯卡巴他赛双靶向仿生脂质体及其制备方法和应用 | |
| CN105125495B (zh) | 聚酯类材料担载双硫仑的纳米粒及其应用、药物制剂及其应用 | |
| CN102626390B (zh) | 一种天麻素多相脂质体注射液 | |
| CN107158395A (zh) | 一种卡巴他赛磷脂组合物及其制备方法和应用 | |
| CN103462906B (zh) | 一种注射用多西他赛纳米粒及其制备方法 | |
| CN101099733A (zh) | 注射用紫杉醇冻干乳剂及其制备方法 | |
| CN102552146B (zh) | 表阿霉素脂质体及其制备和储存方法 | |
| CN102579737B (zh) | 一种血竭纳米药物结晶制剂及其制备方法 | |
| CN102670510B (zh) | 穿膜肽修饰的雷公藤红素纳米结构脂质载体及在制备治疗前列腺癌、肺癌、乳腺癌药的应用 | |
| CN101088505B (zh) | 灯盏花素聚合物纳米粒制剂及其制备方法 | |
| CN109419773B (zh) | 复合纳米脂质给药系统及其对妇科肿瘤的治疗作用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| TR01 | Transfer of patent right | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20200520 Address after: 266000 white three floor office building, No.4 courtyard, Pingxiang Road, Shibei District, Qingdao, Shandong Province Patentee after: Xue Fei Address before: 266000 No. seven, 1127 Haibin Road, Huangdao District, Shandong, Qingdao Patentee before: DONGHUI MEDICAL SCIENCE Co.,Ltd. |