CN102579737B - 一种血竭纳米药物结晶制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种血竭纳米药物结晶制剂及其制备方法，涉及药物制剂领域，包含有血竭、稳定剂和混合溶剂，所述稳定剂包括表面活性剂和助悬剂，各组分的重量配比如下：血竭0.01～5.0g；表面活性剂0.01～2.0g；助悬剂0.002～1.0g；混合溶剂0.01～5.0g。本发明的血竭纳米药物结晶制剂的制备工艺易于放大，处方简单，将其冷冻干燥后可以提高药物的稳定性，减少给药体积，做成口服纳米结晶混悬剂有利于提高生物利用度，减少给药剂量，有效的节约资源。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体说是一种血竭纳米药物结晶制剂及其制备方法。
背景技术
血竭，又名麒麟竭，是名贵中药品种之一，在我国中医药学中的记载及应用已有一千五百多年的历史。具有活血化瘀、祛腐生肌、止血收敛、消肿止痛等功效，在《本草纲目》中被誉为活血圣药。现代医学研究证明，血竭具有改善微循环，调整新陈代谢，增强免疫功能等作用，近年来，随现代药理学的发展，对血竭的基础研究和临床应用不断深入和广泛，揭示出血竭在活血化瘀等诸多方面具有显著效果，从而使血竭在内科、外科、妇产科五官科及皮肤科等领域都有着广阔的应用前景，对血竭药材的需求数量进一步增加。然而血竭药材长期以来均依赖于东南亚等国进口，其来源为棕榈科植物麒麟竭Daemonorops draco果实及树干中的树脂。虽然随着云南、广西等地剑叶龙血树血竭资源植物的发现和开发利用，证实国产血竭与进口血竭在药理和临床疗效上基本一致，用以作为进口血竭的代用品，但资源仍相对有限，血竭被列为国家保护二类中药材，因此在临床使用中受到药材来源、数量及价格的限制。
由于中药血竭几乎不溶于水的性质影响其在胃肠道的溶出和吸收，机体对于血竭的吸收有限，导致生物利用度低，而且饮食状态对生物利用度也有很大的影响，所以血竭的药理活性并没有得到充分发挥。常规的制剂包括散剂和胶囊剂等剂型是以血竭粉末为原料的，虽然每次使用剂量较大，但被人体吸收利用的部分很少，大部分被排除体外，造成资源的极大浪费，也增加消费者的负担。为了提高血竭的吸收和改善生物利用度，节约资源，国内学者进行了大量的研究工作，如CN200410020562.9公开了一种血竭及血竭总黄酮溶液型制剂及其制备方法；还有学者将血竭做成磷脂复合物（见专利CN200410046367.3 ）以提高和改善血竭的溶出和吸收；另CN01108510.X公开了一种亚微米血竭微粉的制备方法，但其得到的血竭的平均粒径为1.69微米。
目前，药物的不溶性问题已经成为新药研究开发和提高药理活性的主要障碍之一，采用传统的制剂方法往往在口服后不能满足治疗要求的生物利用度，或难以制成供静脉给药的制剂，从而大大限制了药物的应用。制剂工作者采取了很多方法来解决这一问题，如使用混合溶剂，采用包合技术、微粉化或制成静脉乳剂等。1994年德国学者Müller等首次提出纳米药物结晶的概念，纳米药物结晶是指不用载体材料，只在少量表面活性剂的水溶液中将药物直接分散制备成的纳米胶体给药系统，它是利用表面活性剂的稳定作用，通过粉碎或者控制析晶技术形成稳定的纳米胶态分散体，体系中纳米级粒径的药物粒子依靠表面活性剂的电荷效应或/和立体效应稳定地混悬在溶液中，其药物的平均粒径小于1μm，一般在100-600nm之间。纳米药物结晶进一步可以制备成适合口服，注射或者采用冷冻干燥技术解决纳米药晶混悬剂长期贮存不稳定的问题，冻干后的纳米药物结晶加水重建后粒子能恢复原始粒径，致密的固体粒子载药量大，适合大剂量给药，而且同时高载药量可减少给药体积，既可以提高溶出度也可以提高溶解度，还可以增加黏附性，能解决许多与口服生物利用度低相关的问题，形成亚稳定型或无定形以及消除粒子大小差异产生的过饱和现象使物理化学稳定性得以提高。
发明内容
为解决上述存在的技术问题，本发明提供了一种血竭纳米药物结晶制剂，在该制剂中血竭是以纳米药物结晶的形式存在，可以提高血竭的生物利用度，减少药物有效使用的剂量，从而起到节约血竭资源的目的；本发明还提供了上述血竭纳米药物结晶制剂的制备方法，根据参数要求可采用常规的工艺设备制备实现，适合工业化大规模生产。
为达到上述目的，本发明采用的技术方案如下：
一种血竭纳米药物结晶制剂，包含有血竭、稳定剂和混合溶剂，所述稳定剂包括表面活性剂和助悬剂，各组分的重量配比如下：
血竭0.01～5.0g；表面活性剂0.01～2.0g；助悬剂0.002～1.0g；混合溶剂0.01～5.0g。
作为优选，所述各组分的重量配比如下：
血竭0.1～2.0g；表面活性剂0.1～1.0g；助悬剂0.02～0.3g；混合溶剂0.1～2.0g。
所述表面活性剂选自脂肪酸甘油酯、多元醇型非离子表面活性剂、聚氧乙烯型非离子表面活性剂、泊洛沙姆188、卵磷脂中的一种或多种，优选泊洛沙姆188或/和卵磷脂。
所述泊洛沙姆188为一种O/W型乳化剂，是目前用于静脉注射用乳剂的极少数合成乳化剂之一，具有无毒、无抗原性、无致敏性、无刺激性，化学性质稳定及不引起溶血的优良性质，制备的乳剂能够耐受热压灭菌和低温冰冻而不改变其物理稳定性。
所述卵磷脂制得的乳剂的乳滴很细且稳定，无毒，可作为注射用乳剂的乳化剂，也可作为固体脂质纳米粒、脂质体、纳米药物结晶等微粒制剂的主要辅料。
所述助悬剂选自阿拉伯胶、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基β-环糊精、聚乙烯醇、聚乙二醇中的一种或多种。
所述混合溶剂选自制药企业常用的溶剂，为无水乙醇、丙三醇、聚乙二醇200、聚乙二醇400、聚乙二醇600中的一种或多种。
一种血竭纳米药物结晶制剂的制备方法，通过如下步骤实现：
(1)将配方量的血竭溶于混合溶剂中，在超声下使血竭分散形成均一的溶液A；
(2)将配方量的表面活性剂和助悬剂溶解于双蒸水中，用量为每0.01~3g表面活性剂和助悬剂的混合物分散在100ml双蒸水中，得到溶液B；
(3)将溶液A将加入到溶液B中，在0℃~4℃低温条件下，通过功率为400~800w超声作用5min~20min使其分散均匀，将上述分散均匀的血竭混悬液，在高速剪切机作用下分散，得到均一的混悬体系C；
(4)在高压均质机作用下，将混悬体系C在500~1800 bar不同压力下分别循环2~20次，得到血竭纳米药物结晶混悬体系。
一种血竭纳米药物结晶冻干制剂的制备方法，通过如下步骤实现：
(1)将配方量的血竭溶于混合溶剂中，在超声下使血竭分散形成均一的溶液A；
(2)将配方量的表面活性剂和助悬剂溶解于双蒸水中，用量为每0.01~3g表面活性剂和助悬剂的混合物分散在100ml双蒸水中，得到溶液B；
(3)将溶液A将加入到溶液B中，在0℃~4℃低温条件下，通过功率为400~800w超声作用5min~20min使其分散均匀，将上述分散均匀的血竭混悬液，在高速剪切机作用下分散，得到均一的混悬体系C；
(4)在高压均质机作用下，将混悬体系C在500~1800 bar不同压力下分别循环2~20次，得到血竭纳米药物结晶混悬体系；
(5)将制得的血竭纳米药物结晶混悬液冷冻干燥，或按照所述血竭纳米药物结晶混悬液的1%~10%（g/ml）加入冻干保护剂后冷冻干燥，即得血竭纳米结晶冻干制剂。
所述的冻干保护剂选自甘露醇、葡萄糖、乳糖、蔗糖、海藻糖中的一种或多种。
本发明所制备得到的血竭纳米药物结晶制剂在具体应用时，可以直接以混悬体系口服给药，还可冷冻干燥后进一步做成口服固体制剂，如片剂，胶囊剂等，另还可以制成注射剂应用。
本发明为了增加血竭的水溶性和提高血竭口服生物利用度，以增强其治疗作用和节约资源，采用了适当的稳定剂，结合反溶剂沉淀法和高压均质法制备了血竭纳米药物结晶。本发明所使用的稳定剂和冻干保护剂均为药物制剂领域广泛应用的辅料，无免疫刺激性，无生理毒性，具有良好的生物相容性。本发明通过工艺优化和处方筛选，选择适当的均质压力，循环次数和稳定剂浓度及组成，可以制备出粒径大小可以控制，稳定性较好的血竭纳米药物结晶。本发明的血竭纳米药物结晶制剂的制备工艺易于放大，处方简单，将其冷冻干燥后可以提高药物的稳定性，减少给药体积，做成口服纳米结晶混悬剂有利于提高生物利用度，减少给药剂量，有效的节约资源。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细描述：
本发明所述血竭纳米药物结晶制剂中各组分的重量配比为：
血竭0.01～5.0g；表面活性剂0.01～2.0g；助悬剂0.002～1.0g；混合溶剂0.01～5.0g。
优选：血竭0.1～2.0g；表面活性剂0.1～1.0g；助悬剂0.02～0.3g；混合溶剂0.1～2.0g。
实施例1：
制备血竭纳米药物结晶制剂，配方量：血竭 0.5g、泊洛沙姆188 0.5g、聚乙烯醇 0.1g、无水乙醇2g。
制备工艺：
(1)将0.5g血竭溶于2 g无水乙醇中，在300-600w超声下作用5min以内，使血竭分散形成均一的溶液A；
(2)将0.5g泊洛沙姆188和0.1g聚乙烯醇溶解于100ml双蒸水中，得到溶液B；
(3)将溶液A将加入到溶液B中，在4℃低温条件下，通过功率为600w超声作用15min使其分散均匀，将上述分散均匀的血竭混悬液，在高速剪切机20000rpm作用下分散2min，分散5次，得到均一的混悬体系C；
(4) 经过高压均质机在500 bar和1000 bar分别下均质5次，在1800 bar下均质15次，得到血竭纳米药物结晶混悬体系。
实施例2：
制备血竭纳米药物结晶制剂，配方量：血竭 2g、单硬脂酸甘油酯1.0g、羟丙基甲基纤维素 0.5g、聚乙二醇400 2g。
制备工艺：
(1)将2g血竭溶于2g聚乙二醇400中，在300-600w超声下作用5min以内，使血竭分散形成均一的溶液A；
(2)将1.0g单硬脂酸甘油酯和0.5g羟丙基甲基纤维素溶解于100ml双蒸水中，得到溶液B；
(3)将溶液A将加入到溶液B中，在4℃低温条件下，通过功率为800w超声作用20min使其分散均匀，将上述分散均匀的血竭混悬液，在高速剪切机20000rpm作用下分散2min，分散5次，得到均一的混悬体系C；
(4) 经过高压均质机在500 bar和1000 bar分别下均质5次，在1800 bar下均质15次，得到血竭纳米药物结晶混悬体系。
实施例3：
制备血竭纳米药物结晶冻干制剂，配方量：血竭 0.5g、泊洛沙姆188 0.5g、聚乙烯醇 0.1g、无水乙醇2g。
制备工艺：
(1)将0.5g血竭溶于2g无水乙醇中，在300-600w超声下作用5min以内，使血竭分散形成均一的溶液A；
(2)将0.5g泊洛沙姆188和0.1g聚乙烯醇溶解于100ml双蒸水中，得到溶液B；
(3)将溶液A将加入到溶液B中，在4℃低温条件下，通过功率为600w超声作用15min使其分散均匀，将上述分散均匀的血竭混悬液，在高速剪切机20000rpm作用下分散2min，分散5次，得到均一的混悬体系C；
(4) 经过高压均质机在500 bar和1000 bar分别下均质5次，在1800 bar下均质15次，得到血竭纳米药物结晶混悬体系；
(5) 取上述混悬液按照5%(w/v,g/ml)比例加入甘露醇，搅拌溶解后装入西林瓶中，采用药剂学中常规的冻干工艺进行冷冻干燥，先将样品置超低温冰箱中-80℃预冻24h，然后放入冷冻干燥机中-40℃，开启真空泵，冻干48h，即得血竭纳米药物结晶冻干制剂。
实施例4:
制备血竭纳米药物结晶冻干制剂,配方量：血竭 1g、泊洛沙姆188和卵磷脂共1.0g、聚乙烯吡咯烷酮0.5g、聚乙二醇200 2g、
制备工艺：
(1)将1g血竭溶于2g聚乙二醇200中，在300-600w超声下作用5min以内，使血竭分散形成均一的溶液A；
(2)将1.0g卵磷脂和0.5g聚乙烯吡咯烷酮溶解于100ml双蒸水中，得到溶液B；
(3)将溶液A将加入到溶液B中，在4℃低温条件下，通过功率为500w超声作用10min使其分散均匀，将上述分散均匀的血竭混悬液，在高速剪切机20000rpm作用下分散2min，分散5次，得到均一的混悬体系C；
(4) 经过高压均质机在500 bar和1000 bar分别下均质3次，在1800 bar下均质15次，得到血竭纳米药物结晶混悬体系；
(5) 取上述混悬液按照3%(w/v,g/ml)比例加入甘露醇，搅拌溶解后装入西林瓶中，采用药剂学中常规的冻干工艺进行冷冻干燥，先将样品置超低温冰箱中-80℃预冻24h，然后放入冷冻干燥机中-40℃，开启真空泵，冻干48h，即得血竭纳米药物结晶冻干制剂。
实施例5：
制备血竭纳米药物结晶制剂，配方量：血竭 2 g、卵磷脂0.1g、羟丙基β-环糊精0.05g、无水乙醇和聚乙二醇200 2g
制备工艺：
(1)将2g血竭溶于2g聚乙二醇200和无水乙醇（体积比1:1）混合溶剂中，在300-600w超声下作用5min以内，使血竭分散形成均一的溶液A；
(2)将0.1g卵磷脂和0.05g羟丙基β-环糊精溶解于100ml双蒸水中，得到溶液B；
(3)将溶液A将加入到溶液B中，在4℃低温条件下，通过功率为500w超声作用20min使其分散均匀，将上述分散均匀的血竭混悬液，在高速剪切机20000rpm作用下分散2min，分散5次，得到均一的混悬体系C；
(4) 经过高压均质机在500 bar和1000 bar分别下均质3次，在1500 bar下均质15次，得到血竭纳米药物结晶混悬体系。
实施例6：
制备血竭纳米药物结晶冻干制剂，配方量：血竭5g、聚氧乙烯型非离子表面活性剂0.01g、甲基纤维素0.02g、无水乙醇和聚乙二醇200 5g
制备工艺：
(1)将5g血竭溶于5g聚乙二醇200和无水乙醇（体积比1:1）混合溶剂中，在300-600w超声下作用5min以内，使血竭分散形成均一的溶液A；
(2)将0.01g聚氧乙烯型非离子表面活性剂和0.02g甲基纤维素溶解于100ml双蒸水中，得到溶液B；
(3)将溶液A将加入到溶液B中，在4℃低温条件下，通过功率为400w超声作用10min使其分散均匀，将上述分散均匀的血竭混悬液，在高速剪切机20000rpm作用下分散2min，分散5次，得到均一的混悬体系C；
(4) 经过高压均质机在600 bar和1200 bar分别下均质10次，在1500 bar下均质20次，得到血竭纳米药物结晶混悬体系。
(5) 取上述混悬液按照7%(w/v,g/ml)比例加入甘露醇，搅拌溶解后装入西林瓶中，采用药剂学中常规的冻干工艺进行冷冻干燥，先将样品置超低温冰箱中-80℃预冻24h，然后放入冷冻干燥机中-40℃，开启真空泵，冻干48h，即得血竭纳米药物结晶冻干制剂。
实施例7：
制备血竭纳米药物结晶制剂,配方量：血竭0.01g、卵磷脂1.0g、聚乙烯吡咯烷酮1.0g、无水乙醇 0.01g、
制备工艺：
(1)将0.01g血竭溶于0.01g无水乙醇中，在300-600w超声下作用5min以内，使血竭分散形成均一的溶液A；
(2)将1.0g卵磷脂和1.0g聚乙烯吡咯烷酮溶解于100ml双蒸水中，得到溶液B；
(3)将溶液A将加入到溶液B中，在2℃低温条件下，通过功率为800w超声作用5min使其分散均匀，将上述分散均匀的血竭混悬液，在高速剪切机20000rpm作用下分散2min，分散5次，得到均一的混悬体系C；
(4) 经过高压均质机在800 bar和1000 bar分别下均质6次，在1800 bar下均质2次，得到血竭纳米药物结晶混悬体系；
实施例8：
制备血竭纳米药物结晶冻干制剂,配方量：血竭 4g、卵磷脂2.0g、聚乙烯吡咯烷酮3g、丙三醇 4g、
制备工艺：
(1)将4g血竭溶于4g丙三醇中，在300-600w超声下作用5min以内，使血竭分散形成均一的溶液A；
(2)将2.0g卵磷脂和3g聚乙烯吡咯烷酮溶解于100ml双蒸水中，得到溶液B；
(3)将溶液A将加入到溶液B中，在0℃低温条件下，通过功率为400w超声作用20min使其分散均匀，将上述分散均匀的血竭混悬液，在高速剪切机20000rpm作用下分散2min，分散5次，得到均一的混悬体系C；
(4) 经过高压均质机在500 bar和1000 bar分别下均质3次，在1800 bar下均质10次，得到血竭纳米药物结晶混悬体系；
(5) 取上述混悬液按照1%(w/v,g/ml)比例加入甘露醇，搅拌溶解后装入西林瓶中，采用药剂学中常规的冻干工艺进行冷冻干燥，先将样品置超低温冰箱中-80℃预冻24h，然后放入冷冻干燥机中-40℃，开启真空泵，冻干48h，即得血竭纳米药物结晶冻干制剂。
实施例9：
制备血竭纳米药物结晶冻干制剂,配方量：血竭 0.1g、卵磷脂0.5g、聚乙烯吡咯烷酮2g、聚乙二醇600和无水乙醇 4g。
制备工艺：
(1)将0.1g血竭溶于4g聚乙二醇600和无水乙醇（体积比1:1）混合溶剂中，在300-600w超声5min，使血竭分散形成均一的溶液A；
(2)将0.5g卵磷脂和2g聚乙烯吡咯烷酮溶解于100ml双蒸水中，得到溶液B；
(3)将溶液A将加入到溶液B中，在4℃低温条件下，通过功率为500w超声作用10min使其分散均匀，将上述分散均匀的血竭混悬液，在高速剪切机20000rpm作用下分散2min，分散5次，得到均一的混悬体系C；
(4) 经过高压均质机在500 bar和1000 bar分别下均质3次，在1800 bar下均质15次，得到血竭纳米药物结晶混悬体系；
(5) 取上述混悬液按照10%(w/v,g/ml)比例加入甘露醇，搅拌溶解后装入西林瓶中，采用药剂学中常规的冻干工艺进行冷冻干燥，先将样品置超低温冰箱中-80℃预冻24h，然后放入冷冻干燥机中-40℃，开启真空泵，冻干48h，即得血竭纳米药物结晶冻干制剂。
实施例10：
制备血竭纳米药物结晶制剂,配方量：血竭 1g、卵磷脂0.5g、聚乙烯醇或羟丙基纤维素0.1g、无水乙醇 2g。
制备工艺：
(1)将1g血竭溶于2g无水乙醇中，在300-600w超声5min，使血竭分散形成均一的溶液A；
(2)将0.5g卵磷脂和0.1g聚乙烯醇或羟丙基纤维素溶解于100ml双蒸水中，得到溶液B；
(3)将溶液A将加入到溶液B中，在4℃低温条件下，通过功率为600w超声作用15min使其分散均匀，将上述分散均匀的血竭混悬液，在高速剪切机20000rpm作用下分散2min，分散5次，得到均一的混悬体系C；
(4) 经过高压均质机在500 bar和1000 bar分别下均质3次，在1800 bar下均质15次，得到血竭纳米药物结晶混悬体系；
(5) 取上述混悬液按照5%(w/v,g/ml)比例加入甘露醇，搅拌溶解后装入西林瓶中，采用药剂学中常规的冻干工艺进行冷冻干燥，先将样品置超低温冰箱中-80℃预冻24h，然后放入冷冻干燥机中-40℃，开启真空泵，冻干48h，即得血竭纳米药物结晶冻干制剂。
本发明的方法制备得到的血竭纳米结晶混悬液通过动态激光粒径测定仪分析其粒径在100-1000nm之间，根据粒径的分布和大小可以判定为该制剂为纳米药物结晶。另外，将血竭纳米药物结晶混悬液与冻干保护剂混合，再冷冻干燥后制得的血竭纳米药物结晶，将其复溶后再进行粒径测定，粒径在100-1000nm，也可以证实纳米结晶制剂的形成。
本发明克服了血竭难溶于水的缺陷，所制备的纳米结晶可以显著提高血竭的溶解度。通过测定血竭纳米药物结晶制剂的饱和溶解度为45μg/ml，相比原料药的溶解度提高了近50倍，表明了本发明在改善溶解度方面的效果。通过测定小鼠断尾持续出血时间，小鼠血浆复钙时间等药效学实验进行药效学评价：结果表明在改善出凝血方面血竭纳米药物结晶能显著提高疗效。
表一：出血时间试验结果表（ ）
| 组别 | 给药剂量（mg/kg） | 出血时间（秒） |
| 空白对照组 | 0 | 264.5±51.6 |
| 血竭粗粉组 | 400 | 162.3±31.2﹡ |
| 血竭纳米药物结晶组 | 400 | 56.4±38.3﹡ |
﹡：P<0.05
表二：血浆复钙时间试验结果表（）
| 组别 | 给药剂量（mg/kg） | 出血时间（秒） |
| 空白对照组 | 0 | 311.4±17.6 |
| 血竭粗粉组 | 400 | 274.1±12.4﹡﹡ |
| 血竭纳米药物结晶组 | 400 | 157.3±33.7﹡﹡ |
﹡﹡：P<0.05
当然，上述说明并非是对本发明的限制，本发明也并不仅限于上述举例，本技术领域的技术人员在本发明的实质范围内所做出的变化、改型、添加或替换，也应属于本发明的保护范围。
Claims (2)
1.一种血竭纳米药物结晶制剂的制备方法，其特征在于，制备原料由血竭、表面活性剂、助悬剂和溶剂组成，各组分的重量配比为：血竭0.01～5.0g、表面活性剂0.01～2.0g、助悬剂0.002～1.0g、溶剂0.01～5.0g，
所述表面活性剂选用泊洛沙姆188、卵磷脂、单硬脂酸甘油酯或泊洛沙姆188与卵磷脂的组合物，
所述助悬剂选用聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基β-环糊精或聚乙烯醇，
所述溶剂选用无水乙醇、丙三醇、聚乙二醇200、聚乙二醇400、聚乙二醇600中的一种或多种混合；
具体通过如下步骤实现：
(1)将配方量的血竭溶于溶剂中，在超声下使血竭分散形成均一的溶液A；
(2)将配方量的表面活性剂和助悬剂溶解于双蒸水中，用量为每0.01~3g表面活性剂和助悬剂的混合物分散在100ml双蒸水中，得到溶液B；
(3)将溶液A加入到溶液B中，在0℃~4℃低温条件下，通过功率为400~800w超声作用5min~20min使其分散均匀，将上述分散均匀的血竭混悬液，在高速剪切机作用下分散，得到均一的混悬体系C；
(4)在高压均质机作用下，将混悬体系C在500~1800 bar不同压力下分别循环2~20次，得到血竭纳米药物结晶混悬体系。
2.根据权利要求1所述的一种血竭纳米药物结晶制剂的制备方法，其特征在于，所述原料中各组分的重量配比优选如下：
血竭0.1～2.0g、表面活性剂0.1～1.0g、助悬剂0.02～0.3g、溶剂0.1～2.0g。
3.一种血竭纳米药物结晶制剂，其特征在于，其是根据权利要求1或2所述的制备方法制得。
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| CN201210047749.2A CN102579737B (zh) | 2012-02-29 | 2012-02-29 | 一种血竭纳米药物结晶制剂及其制备方法 |
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