CN1931156A - 紫杉醇类物质固体脂质纳米粒及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种可用于注射和口服的紫杉醇类物质固体脂质纳米粒及其固体制剂。它的特点是用载体材料、表面活性剂包裹紫杉醇类物质制得粒径小、包封率高、稳定性好、毒性低、易进行表面修饰的紫杉醇类物质固体脂质纳米粒。本发明制备的紫杉醇类物质固体脂质纳米粒能增强对癌细胞的靶向作用，提高紫杉醇类物质对肿瘤细胞的抑杀作用，提高疗效，大大降低毒副作用，降低耐药性。本发明还涉及紫杉醇类物质固体脂质纳米粒的多种制备方法，制备工艺简单，成本低廉，适合工业化大生产。
Description
技术领域
本发明属于药品制剂领域，具体讲涉及含有抗肿瘤活性成分紫杉醇类物质的固体脂质纳米粒及其制备方法。
背景技术
紫杉醇类物质通过促进微管双聚体装配成微管，同时通过防止去多聚化过程而使微管稳定，阻滞细胞于G2和M期，从而抑制癌细胞的有丝分裂和增殖。对晚期乳腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌、肝癌、头颈部癌、胃癌等均有效。但紫杉醇类物质水溶性差，如目前市售的多烯紫杉醇注射剂(40g·L-1)是采用吐温-80(tween-80)作溶剂，同时配有含13％(φ)乙醇的稀释液。由于吐温-80具有溶血性，用于静脉内注射，会引起过敏反应，包括休克，呼吸困难，低血压，血管性水肿，风疹等过敏样反应症状，这些不良反应在人的临床实验可以十分严重，且有死亡报道。为避免因吐温-80及紫杉醇类物质自身带来的不良反应，提高紫杉醇类物质的抗肿瘤效果，我们的专利在目前条件下成功地解决了这方面地问题。
发明内容
本发明的目的在于研制和提供一种性质稳定且可采用现有技术工业化生产的紫杉醇类物质固体脂质纳米粒及其固体制剂，该项发明将紫杉醇类物质包裹于内脂核中，增加了紫杉醇类物质的水溶性，阻止药物聚集析出，具有长期物理化学性质稳定、可控制药物释放、靶向定位释放等优点，既能消除因吐温-80引起的过敏反应，减少紫杉醇类物质自身的毒性反应，又能提高紫杉醇类物质的生物利用度及其治疗指数；
本发明的另一目的是提供了紫杉醇类物质固体脂质纳米粒及其固体制剂的制备方法，而且制备方法灵活多样，均采用常规的工艺设备，可工业规模、高效率生产，产品质量保持稳定，可直接或二次加工制备注射或口服制剂。
本发明所述的紫杉醇类物质固体脂质纳米粒的组分含量(以重量份计)为：
紫杉醇类物质：0.5-10份
载体材料：5-100份
表面活性剂：4-80份
本发明所述的紫杉醇类物质包括紫杉醇、多烯紫杉醇或它们的盐或水合物。
这里所说的载体材料选自甘油脂、脂肪酸、类固醇、蜡脂及其混合物。其中甘油脂选自单硬脂酸甘油酯、双硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、三肉豆蔻酸甘油酯、单棕榈酸甘油酯、双棕榈酸甘油酯、三棕榈酸甘油酯、单二十二酸甘油酯、双二十二酸甘油酯、三二十二酸甘油酯、三月桂酸甘油酯、三油酸甘油脂及其混合物；脂肪酸选自硬脂酸、棕榈酸、二十二碳烷酸、癸酸及其混合物；类固醇选自胆固醇；蜡脂可以为鲸蜡醇棕榈酸酯、鲸蜡醇十六酸酯、微晶石蜡及其混合物。
本发明所说的表面活性剂选自磷脂类物质、胆酸盐、脱氧胆酸盐、短链醇、泊洛沙姆、聚山梨醇酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚乙二醇及其混合物。其中磷脂类物质选自磷脂酰胆碱、磷脂酰肌醇磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酸、二月桂酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酰、二棕榈酰磷脂酸、二油酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰乙醇胺及大豆磷脂、卵磷脂、卵黄磷脂及其混合物；胆酸盐选自胆酸钠、甘胆酸钠、牛磺胆酸钠及其混合物；脱氧胆酸盐选自脱氧胆酸钠、去氧牛磺胆酸钠及其混合物；短链醇选自丁醇、甘油、异丙醇、乙醇；泊洛沙姆优选poloxamer 108，188，182，407，908；聚氧乙烯脂肪醇醚优选Brij 78，35，30；聚氧乙烯脂肪酸酯优选Myrj 53，59；聚氧乙烯蓖麻油选自cromophor EL系列；聚氧乙烯氢化蓖麻油cromophor RH系列。
本发明所述的紫杉醇类物质固体脂质纳米粒，可通过以下方法制备：
方法一：可用乳化一沉淀法制备，称取一定量的紫杉醇类物质、载体材料溶于一定量与水不混溶的有机溶剂(如正己烷、环己烷、氯仿等)中，加入到含有表面活性剂的水相中进行乳化，然后蒸去有机溶剂，即可得到固体脂质纳米粒分散体系。
方法二：用乳化挥发-低温固化法制备，即将紫杉醇类物质、载体材料按比例溶于有机溶剂；然后在搅拌条件下，将上述溶液滴加到含表面活性剂及辅助乳化剂(如丁醇、异丙醇、乙醇)的水溶液中，蒸发除去有机溶剂，使体系浓缩，将浓缩体系迅速混于2-50倍体积的0～4℃的水相中，继续搅拌一定时间，即得。
方法三：用薄膜-分散法制备，称取一定量的紫杉醇类物质、载体材料溶于一定量的有机溶剂中，在旋转蒸发仪上减压蒸干成膜，加入一定量含表面活性剂的水溶液，超声或乳匀分散即得SLN混悬体系。
方法四：用热熔分散法制备，称取处方量的载体加热至50-90℃，作为油相，将表面活性剂加水，搅拌溶解，迅速加热至50-90℃作为水相，在搅拌下将油相趁热滴加到水相中，超声或高压乳匀，即可制得固体脂质纳米粒胶体分散液。
方法五：可用微乳法制备，将载体加热融化，加入紫杉醇类物质、表面活性剂和温水制成外观透明、热力学稳定的O/W型微乳，然后在搅拌条件下将微乳分散于冷水中，即可形成固体脂质纳米粒分散体系。
方法六：可用热高压乳匀法制备，即将载体材料熔化，将药物活性成分溶解于或均匀分散于熔融液中，然后将该熔融液在高速搅拌的条件下分散于温度相近的表面活性剂溶液形成粗分散体，粗分散体在200-500个大气压下高压乳匀2次以上，冷却结晶后，即得。
方法七：可用冷高压乳匀法制备，即将载体材料与紫杉醇类物质共融并充分混合后，在液氮等介质中迅速冷却，经机械搅拌研磨，得到的固体脂质纳米粒微粒在高速搅拌下混入冷的表面活性溶液中得到粗乳。粗乳于室温下以更高压力通过高压乳匀机5次以上即可。
方法八：可用溶剂分散凝聚法制备，即将载体材料溶于有机溶剂中，搅拌下加入含1-5％聚乙烯醇(PVP)的酸性溶液中，然后用盐酸调至pH1-3，即得。
方法九：可用乳化蒸发-超声法制备，即按处方量称取紫杉醇类物质、载体材料、表面活性剂加入定量的有机溶剂溶解，然后在搅拌下注入适量的溶液中，搅拌一定时间，旋转减压蒸发除去有机溶剂，再超声一定时间，即得。
上述制备方法中所说的有机溶剂可以选自氯仿、乙醚、乙醇、甲醇、乙酸乙酯、二氯甲烷，丙酮中的一种及其混合溶剂。
为延长紫杉醇类物质固体脂质纳米粒的血液循环时间，提高紫杉醇类物质固体脂质纳米粒的生物利用度，降低毒副作用，可对紫杉醇类物质固体脂质纳米粒进行表面修饰制成隐形固体脂质纳米粒B，隐形修饰材料可以选用聚环氧乙烷(PEO)、聚乙二醇(PEG)、泊罗沙姆(Poloxamer)、聚山梨醇酯80(Tween80)。
为延长紫杉醇类物质固体脂质纳米粒的存放时间，便于运输，可将本发明的紫杉醇类物质固体脂质纳米粒通过喷雾干燥或冷冻干燥工艺制成固体成品；为防止干燥工艺中固体脂质纳米粒的聚集需加入支架剂，可以选择的支架剂为氨基酸、乳糖、甘露糖、葡萄糖、海藻糖、阿拉伯胶、木糖醇、山梨醇、果糖及其混合物。其中，为防止喷雾干燥工艺中载体材料的熔化，可加入一定量的有机溶剂，这里的有机溶剂选自甲醇、乙醇。
本发明的紫杉醇类物质固体脂质纳米粒能够以注射或口服方式给药，其中注射方式可以为静脉输注、静脉滴注、皮下注射、肌肉注射、腹腔注射，优选静脉输注方式给予患者。
通过静脉输注方式给予本发明的紫杉醇类物质固体脂质纳米粒时，可在1小时内完成注射，不会引起大的毒性反应；而且给药前不需通过类固醇、抗组胺药物或其他的治疗药物预先治疗，不仅方便了给药，也增加了病人的顺应性，降低了成本。
本发明制得的紫杉醇类物质固体脂质纳米粒及其固体产品具有以下优点：
1.该固体脂质纳米粒毒性低，保证了用药的安全性，提高了机体耐受性。
2.该固体脂质纳米粒将紫杉醇类物质包裹于内脂核中，增加了药物的稳定性和水溶性，可控制药物释放，且具有靶向性能，可提高药物的生物利用度及其治疗指数。
3.该固体脂质纳米粒还可经进行表面修饰，提高药物的治疗效果。
4.该固体脂质纳米粒可经冷冻干燥和喷雾干燥制成固体产品，防止紫杉醇类物质的水解及氧化，保证制品在贮藏及运输过程中的稳定性，延长了产品的有效期，提高了药品的质量。
5.该固体脂质纳米粒制备工艺成熟，产品质量稳定，便于工业化生产。
附图说明
图1是多烯紫杉醇固体脂质纳米粒冻干制剂体外释放曲线。
具体实施方式：
下面再以实施例方式对本发明作进一步说明，给出本发明的实施细节。
实施例1：
称取20mg紫杉醇、100mg硬脂酸和100mg卵磷脂溶于20ml的二氯甲烷中，在旋转蒸发仪上减压蒸干，形成脂质膜，加入30ml的吐温-80(2.5％)，超声分散即得SLN混悬体系，2℃保存备用。其平均粒径为80nm，占80％，全部粒子均在150nm以下，粒径分布狭窄，表明固体脂质纳米粒大小较为均一；该纳米粒悬液可在室温下稳定数天并在4℃下稳定12个月，贮存期间观察不到沉淀和紫杉醇类物质的降解。
实施例2：
称取15mg多烯紫杉醇、60mg硬脂酸、120mg大豆磷脂加入50ml具塞锥形瓶中，加10ml丙酮，超声使其充分溶解构成有机相。另取200mg Poloxamer 188溶于30ml重蒸水中，构成水相。用注射器将有机相缓慢注入1000r·min搅拌的75℃水相中，继续搅拌至形成半透明体系。减压蒸发除去有机溶剂，降至室温，得到固体脂质纳米粒混悬液。
实施例3：
取20mg紫杉醇、100mg硬脂酸、400mg卵磷脂和二氯甲烷10ml，加入25ml带塞梨形瓶中，超声溶解构成有机相。另取300mg的聚氧乙烯脂肪酸脂Myrj53加入30ml双蒸水中，超声使其充分溶解，构成水相。将有机相缓慢注入1000r/min搅拌的(75±2)℃的恒温水相中形成微乳，继续搅拌约2～3h，使有机溶媒完全蒸发并使体系浓缩至约5ml。将所得的半透明微乳快速混于另-0～2℃的1000r/min搅拌的10ml冰水相中，继续搅拌2小时，即得固体脂质纳米粒。
实施例4：
称取20mg多烯紫杉醇、100mg硬脂酸混合均匀，85℃加热使溶解，作为油相。将400mg注射用豆磷脂、400mg Pluronic F-68(或Tween 80)加注射用水40mL，搅拌溶解，迅速加热到85℃作为水相。在搅拌下将水相趁热滴加到同温度油相中，持续搅拌1h后改用超声分散，室温，频率48～50Hz，超声时间5～8min，即制得紫杉醇类物质固体脂质纳米粒胶体分散液。
实施例5
取实施例4中所述的多烯紫杉醇固体脂质纳米粒进行理化性质研究。
取多烯紫杉醇固体脂质纳米粒混悬液适量，加水稀释，然后滴加在覆盖碳膜的铜网上，在透射电镜下观察纳米粒形态并拍摄照片。
另取多烯紫杉醇固体脂质纳米粒样品，加水稀释到适量，用激光散射粒度测定仪在温度25℃，波长633.0nm条件下的粒径。
电镜下观察纳米粒呈类球形实体粒子，且粒径均匀，无聚集粘联现象发生。
实验测得的纳米粒粒径分布较窄，纳米粒子的计数分布和体积分布分别位于17.5～87.6nm和17.5～138.8nm；平均粒径为31.5nm和42.0nm。
实施例6：
取30mg紫杉醇、200mg硬脂酸、400mg卵磷脂置于25ml梨形瓶中，于75℃的恒温水浴上加热使其充分熔融，构成有机相；另取100mg Poluronic F68溶于10ml水中，水浴加热至与有机相相同的温度，构成水相。将有机相在1000r/min搅拌下注入水相中，搅拌4h，温度保持在(75±2)℃，形成O/W型乳剂。将所得乳剂在搅拌(1000r/min)下快速混于0～2℃10ml水中，继续搅拌2h即得固体脂质纳米粒的混悬液。
实施例7
取实施例6中的紫杉醇固体脂质纳米粒加适量蒸馏水稀释，制成1mg/ml的溶液，在4，25和36℃放置四周，于8，12，16，20，24和28天超速离心收集沉淀，用HPLC法测定紫杉醇含量，结果见表1。
表1
| 紫杉醇终浓度： | 0天 | 8天 | 12天 | 16天 | 20天 | 24天 | 28天 |
| 4℃25℃36℃ | 111 | 0.990.980.97 | 0.990.980.9 | 0.990.970.85 | 0.980.930.78 | 0.980.890.7 | 0.970.850.56 |
结果表明，紫杉醇固体脂质纳米粒在4℃放置一个月，含量基本不变；在室温条件下存放两周，含量基本不发生改变；在35℃放置8天，浓度仅下降3％左右，放置12天，浓度变化10％，在环境温度不高于35℃的情况下，该固体脂质纳米粒能保持16天以上的稳定性，表明紫杉醇固体脂质纳米粒稳定性好。
实施例8
称取20mg多烯紫杉醇、200mg硬脂酸、600mg注射用豆磷脂混合均匀，85℃加热使溶解，作为油相。将400mg Pluronic F-68(或Tween 80)加注射用水40mL，搅拌溶解，迅速加热到85℃作为水相。在搅拌下将水相趁热滴加到同温度油相中，经1500bar压力乳匀10次，即可制得多烯紫杉醇固体脂质纳米粒胶体分散液。
取上述纳米粒混悬液放置于室温和4℃冰箱内，观察24h，1个月，3个月，6个月时其外观的变化。观察4000r/min离心15min混悬液是否出现分层或出现沉淀。
结果表明，放置于4℃冰箱内的样本，6个月内无沉淀及药物结晶析出。4000r/min离心15min未出现分层现象，说明该体系具有一定的稳定性。5个月时可见室温下的部分样品出现少量沉淀，部分敞口于空气中的样品表面出现小片灰褐色霉斑。
实施例9
精密称取紫杉醇39.4mg，大豆磷脂360mg于1000mL圆底烧瓶中，加入50mL氯仿溶解.旋转蒸发除去氯仿，在烧瓶壁上形成一层薄膜。加入10mg·L-1甘露醇水溶液18mL，水浴超声3min×2，分装于安瓿中。
实施例10
按处方量称取紫杉醇30mg、豆磷脂400mg和硬脂酸100mg，在通氮气条件下加热至(80±5)℃，然后在搅拌条件下加入相同温度含0.5％甘油和0.5％Poloxamer 188的水溶液20ml，制成粗乳；在(80±5)℃通氮气条件下在高压乳匀机上41.4MPa压力下乳匀5次，充氮气分装后，迅速冷却形成固体脂质纳米粒混悬液。在4℃密封保存，供试验用。
取上述紫杉醇固体脂质纳米粒进行刺激性或溶血性实验。
家兔股四头肌注射紫杉醇固体脂质纳米粒注射液，放血处死后，观察注射部位肌肉组织变化情况。配制2％的兔红细胞悬液，加入供试品，观察其对红细胞的影响。
结果表明，紫杉醇固体脂质纳米粒的家兔肌肉刺激性反应在2级以下。紫杉醇固体脂质纳米粒在观察时间内无溶血凝聚现象，说明紫杉醇类物质固体脂质纳米粒适宜静脉、皮下注射给药。
实施例11
取实施例10中的紫杉醇固体脂质纳米粒混悬液观察形态。
取纳米粒混悬液适量加水稀释，然后滴加在覆盖碳膜的铜网上，用2.0％磷钨酸钠液进行染色，在透射电镜下观察粒径大小和形态并拍摄照片。
电镜下观察纳米粒外观为圆整的球粒，电镜下未见粒径大于300nm的粒子。对电镜所拍摄的粒径数据(N＝503)采用SAS软件进行正态统计分析，结果粒径呈12正态分布。3批样品的平均粒径为196.8±21.3nm。
实施例12
取实施例10中的紫杉醇固体脂质纳米粒测定包封率及载药量。
将紫杉醇固体脂质纳米粒混悬液采用SS-5中空纤维超滤器(截留平均分子量为10000)进行超滤，弃去初滤液20ml，将超滤液和CA2SLN混悬液用甲醇溶解并稀释至测定浓度，采用高效液相色谱测定包封率及载药量。结果见表2。
表2
| 样品 | 包封率(％) | 载药量(％) |
| 123 | 97.43±0.3297.56±0.2497.53±0.28 | 5.02±0.214.86±0.324.74±0.25 |
实施例13
按处方量精密称取豆磷脂0.3g，泊洛沙姆F68 0.4g，吐温-80 0.1g，在高速磁力搅拌条件下，加入到已加热至(70±5)℃的10ml蒸馏水中，待完全熔融作为水相；再称取单硬脂酸甘油酯0.1g，多烯紫杉醇20mg加热熔融作为油相；将油相缓慢滴加至水相中，持续高速磁力搅拌1h，制成O/W型乳剂后，改用探头式超声破碎仪超声分散，室温，频率50Hz，超声8min，即得乳光明显的澄明的固体脂质纳米粒混悬液。在4℃密封保存，备用。
实施例14
实施例13中多烯紫杉醇固体脂质纳米粒包封率测定
包封率通过葡聚糖凝胶柱层析法测定。层析条件为：Sephadex-G50柱(16cm×2cm)，洗脱液为蒸馏水，流速1mL/min，室温下层析。移取纳米粒混悬液0.5mL上柱，以柱层析条件洗脱，每3mL收集1次，被包封药物量采用高效液相色谱测定。
包封率＝(M包/M总)×100％。
M包表示被纳米粒包封的药物量，M总表示固体脂质纳米粒制剂中的总含药量。
测得多烯紫杉醇固体脂质纳米粒混悬液的包封率为97.36％。
实施例15
按处方量称取豆磷脂0.3g、PF68 0.1g和紫杉醇20mg加入10ml的氯仿超声使之溶解完全，然后在磁力搅拌下用6号针头注入30ml的磷酸缓冲液(pH值6.5，60℃)中。1000rpm搅拌30min后，转移至旋转蒸发仪中。42℃旋转减压蒸发除去有机溶剂，直至形成乳白色悬浊液，再超声30min，即得紫杉醇固体脂质纳米粒胶体溶液。
实施例16
实施例15中紫杉醇固体脂质纳米粒理化性质研究。
1、形态学研究
取少量纳米混悬液滴加在覆盖碳膜的铜网上，用2.0％磷钨酸钠溶液染色，在透射电镜下观察粒径大小和形态并拍摄照片，可见其外观为圆整的球形。
2、粒径和Zeta电位测定
取纳米粒混悬液适量加水稀释用多功能Zeta电位粒度分析仪在632.8nm下测定粒径、粒度分布及Zeta电位。测得样品的平均粒径为115.0nm；平均Zeta电位-25.91mV。
3、载药量和包封率考察
取纳米粒混悬液适量进行低温超速离心(4℃，12000rpm，60min)，精密量取上清液1mL，甲醇稀释定容至10mL，用高效液相色谱法测定得紫杉醇的峰面积为A游，同法将纳米粒混悬液稀释后测得紫杉醇的峰面积为A总，
包封率(％)＝(1-A游/A总)×100％，
测得紫杉醇固体脂质纳米粒的包封率为94.5％。载药量即微粒中药物的质量百分率，测得其载药量4.1％。
实施例17
取甘油单硬脂酸酯396mg，多烯紫杉醇4mg，精密称定。加入丙酮12mL和乙醇12mL，水浴50℃使完全溶解。在400rpm机械搅拌条件下，将所得的混合物溶液加入到含1％PVA的酸性水溶液(用0.1mol/L盐酸调至pH1.2)240mL中，室温搅拌5min，得固体脂质纳米粒分散液。固体脂质纳米粒分散液用4 000rpm离心10min，所得沉淀用适量蒸馏水超声分散。将固体脂质纳米粒超声分散液于-75℃低温预冻5h，然后控制冷冻干燥条件冷冻干燥72h，得到固体脂质纳米粒固体粉末。
实施例18
实施例17所述的多烯紫杉醇固体脂质纳米粒冻干制剂体外释药研究。
取多烯紫杉醇固体脂质纳米粒冻干产品适量(相当于多烯紫杉醇5mg)，精密加入蒸馏水5ml溶解后，转入经处理后的透析袋中，系紧透析袋两端，悬置在盛有含30％乙醇水溶液100ml的小杯中，介质温度为37±0.5℃，转速为50rpm。在不同时间内定量取1ml释药介质，经0.45微米微孔滤膜滤过，取续滤液，采用高效液相色谱测定多烯紫杉醇的浓度，并计算累计释放百分率。体外释放曲线见图1。
结果表明，在释放条件下，前10小时释药速率较快，随后释放速度减慢，经过48小时药物释放约84％。
实施例19
取实施例17中的冻干品适量，密封，于冰箱4℃放置，于0、1、2、3、6、9、12月重新对粒径、包封率、含量等指标进行测定，评价多烯紫杉醇固体脂质纳米粒冻干品的稳定性。结果见表3。
表3
| 批号 测定项目 | 0个月 | 1个月 | 2个月 | 3个月 | 6个月 | 12个月 |
| 外观色泽平均粒径(nm)031008 多分散指数包封率(％)载药量(％)含量(％) | 符合规定116±310.08996.564.7799.81 | 符合规定112±400.10496.344.7199.89 | 符合规定121±430.10396.114..6999.45 | 符合规定123±410.09196.064.4599.54 | 符合规定140±510.10795.674.3899.24 | 符合规定145±510.10195.014.199.10 |
| 外观色泽平均粒径(nm)031009 多分散指数包封率(％)载药量(％)含量(％) | 符合规定132±230.07297.64.8100.02 | 符合规定134±390.10197.414.4599.85 | 符合规定136±320.08897.144.65100.19 | 符合规定141±380.08797.064.4199.89 | 符合规定147±540.11495.894.3499.78 | 符合规定150±500.09595.104.1099.90 |
| 外观色泽平均粒径(nm)031010 多分散指数包封率(％)载药量(％)含量(％) | 符合规定140±320.06997.665.299.74 | 符合规定136±420.197.245.04100.05 | 符合规定145±330.07397.045.0999.65 | 符合规定148±420.0996.884.75100.11 | 符合规定155±580.11296.614.56100.01 | 符合规定160±580.11996.44.2099.72 |
表3说明，多烯紫杉醇固体脂质纳米粒冻干品在冰箱4℃放置12个月，其粒径、包封率、含量等质量指标基本不变，表明多烯紫杉醇固体脂质纳米粒冻干品稳定性良好。
实施例20
使用实施例17中所述的制剂评价多烯紫杉醇固体脂质纳米粒的体内抑瘤效果。
给药溶液的配制，将多烯紫杉醇固体脂质纳米粒冻干份溶于生理盐水中，使其终浓度为8mg/ml；泰索帝浓缩注射液用生理盐水溶液稀释，使多烯紫杉醇浓度为8mg/ml；空白固体脂质纳米粒冻干粉溶于生理盐水，浓度为26mg/ml；生理盐水。
抑瘤实验
将Sarcoma180接种于40只昆明小鼠，接种后第1，4，7日间隔静脉注射3次上述溶液，第10天解剖。抑瘤作用实验结果见表4。
表4
| 制剂 | 剂量(mg/kg) | 动物数开始/结束 | 平均体重(g) | 平均瘤重(g) | 抑瘤率(％) |
| 多烯紫杉醇多烯紫杉醇固体脂质纳米粒空白固体脂质纳米粒生理盐水 | 66对照对照 | 10/1010/1010/1010/10 | 18.1/24.518.3/24.718.1/26.518.2/16.2 | 0.71±0.150.19±0.112.73±0.153.13±0.98 | 7793130 |
体内抑瘤结果表明：多烯紫杉醇固体脂质纳米粒与多烯紫杉醇注射液相比，具有更高的抑瘤活性。
实施例21
取实施例17所述的固体脂质纳米粒进行体外抑瘤活性实验。
采用噻唑蓝体外试验法(MTT法)检测多烯紫杉醇注射液、多烯紫杉醇固体脂质纳米粒和空白纳米粒对卵巢癌细胞株的生长抑制作用。以培养液作为对照。COC1为悬浮培养细胞，将冻存细胞复苏后于培养瓶内传代培养。培养液为RPMI 1640，内加10％小牛血清，每ml内加青霉素100U、链霉素100μg，用NaHCO3调pH至7.2。细胞用台盼蓝拒染法计数，活细胞数为98.5。取对数生长期细胞，调细胞浓度为105/ml，接种于96孔培养板，每组设24孔，每孔加100μl细胞悬液。药物组加药物至终浓度，空白固体脂质纳米粒组和对照组加等体积空白固体脂质纳米粒和培养液。药物终浓度为20、40、80μg/ml。将培养板置37℃、含5％CO2培养箱培养72h后，加MTT 10μl，继续培养4h。测试前加入DMSO，待结晶溶解后置入酶标仪，于570nm处测每孔OD值，计算抑制率。
抑制率＝(1-试验组OD值/对照组OD值)×100％
表5
| 组别 | 紫杉醇类物质浓度(μg/ml) | OD值 | 抑制率(％) |
| 紫杉醇类物质固体脂质纳米粒 | 204080 | 0.1425±0.03840.0998±0.02320.0456±0.0114 | 78.5284.9593.13 |
| 多烯紫杉醇注射液 | 204080 | 0.165±0.04210.106±0.01890.0464±0.0187 | 75.1284.0293.00 |
由表5可见，多烯紫杉醇注射液在20、40、80μg/ml的抑制率分别为75.12、84.02及93.00％；多烯紫杉醇固体脂质纳米粒的抑制率分别为78.52、84.95及93.13％。两组细胞抑制率均大于75％，随着药物浓度的升高，抑制率升高。多烯紫杉醇注射液的抑制率略低于紫杉醇固体脂质纳米粒，但两组问差异无统计学意义(p＞0.05)。空白纳米粒和培养液的光密度分别为0.6621±0.0561和0.6633±0.0321，两组差异无显著性(P＞0.05)。
实施例22
利用实施例17中所述的制剂评价多烯紫杉醇固体脂质纳米粒的毒性试验。
取体重18～22g性别一致的昆明小鼠60只，随机分成6组，每组10只，一次静脉注射多烯紫杉醇固体脂质纳米粒，组间剂量按等比级数排列，比值1∶0.8观察并记录给药10d内各组动物的反应和死亡率，用简化机率单位法计算LD，其95％的可信限为：
多烯紫杉醇注射液(泰索帝)LD50＝105mg±31mg/kg，
多烯紫杉醇固体脂质纳米粒冻干粉LD50＝220mg±25mg/kg。
LD50的实验结果表明，多烯紫杉醇固体脂质纳米粒与泰索帝注射液相比，毒性明显降低。
实施例23
多烯紫杉醇长循环固体脂质纳米粒的制备
取多烯紫杉醇30mg、硬脂酸100mg和丙酮10mL加入25mL梨形瓶中，超声使其充分溶解，加入300mg卵磷脂，微热使溶成有机相。另取100mg PEG-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE)溶于水10mL中，构成水相。将有机相在(1 000r/min)搅拌下注入(75±2)℃的水相中，继续搅拌4h，使有机溶媒完全蒸发并使体系浓缩至约5mL。将所得的半透明体系搅拌下(1000r/min)快速混于另一0～2℃的10mL水相，继续搅拌2h，即得多烯紫杉醇长循环固体脂质纳米粒的胶体混悬液。
实施例24
实施例23所述制剂的药物动力学参数的测定
昆明小鼠(20±2g)150只，随机分为3组，每组50只小鼠，3组小鼠以10mg/kg的剂量分别iv多烯紫杉醇注射剂、长循环固体脂质纳米粒、普通固体脂质纳米粒。每组小鼠分8个时间点，每个时间点5只小鼠。分别于0，0.5，1，2，4，8，14和24h眼眶取血，3000r/min离心取血清于-20℃冰箱中保存。
血清药物浓度测定方法：于血清100μL，加入叔丁基甲醚210mL涡旋振荡90s，离心，将上层有机相于40℃水浴中氮气吹干，再用流动相溶解，用高效液相法测定药物浓度。流动相为甲醇∶乙腈∶水(15∶30∶25)；检测波长为229nm；进样量为50μL。
结果表明，多烯紫杉醇长循环固体脂质纳米粒的生物利用度较其注射液有较大提高，长循环固体脂质纳米粒的AUC为21.86，普通固体脂质纳米粒的AUC为17.45，注射液的AUC为10.64。长循环固体脂质纳米粒还延长了多烯紫杉醇在体内的滞留时间，小鼠静脉注射长循环固体脂质纳米粒、普通脂质纳米粒、注射液后，其体内消除半衰期分别为1.06，4.32，1.36h。因为纳米粒表面柔顺的PEG长链可以吸附大量水分子，在纳米粒表面形成一层水分子的空间位阻，减少体内巨噬细胞的吞噬，从而延长固体脂质纳米粒在血液中的循环时间。
Claims (16)
1.一种下述配方组成(以重量份数计)的紫杉醇类物质固体脂质纳米粒，
紫杉醇类物质：0.5-10份
载体材料：5-100份
表面活性剂：4-80份
可以经隐形修饰材料修饰制成紫杉醇类物质隐形固体脂质纳米粒A。
2.根据权利要求1所述的紫杉醇类物质固体脂质纳米粒，其特征在于所说的紫杉醇类物质包括紫杉醇、多烯紫杉醇或它们的盐或水合物。
3.根据权利要求1所述的紫杉醇类物质固体脂质纳米粒，其特征在于载体材料为甘油脂、磷脂、脂肪酸、类固醇、蜡脂及其混合物，其中甘油脂选自单硬脂酸甘油酯、双硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、三肉豆蔻酸甘油酯、单棕榈酸甘油酯、双棕榈酸甘油酯、三棕榈酸甘油酯、单二十二酸甘油酯、双二十二酸甘油酯、三二十二酸甘油酯、三月桂酸甘油酯、三油酸甘油脂及其混合物；脂肪酸为硬脂酸、棕榈酸、二十二碳烷酸、癸酸及其混合物；类固醇为胆固醇；蜡脂为鲸蜡醇棕榈酸酯、鲸蜡醇十六酸酯、微晶石蜡及其混合物。
4.根据权利要求1所述的紫杉醇类物质固体脂质纳米粒，其特征在于表面活性剂可以为磷脂类物质、胆酸盐、脱氧胆酸盐、短链醇、泊洛沙姆、聚山梨醇酯、聚氧乙烯脂肪醇醚，聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚乙二醇及其混合物；其中磷脂类物质选自磷脂酰胆碱、磷脂酰肌醇磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酸、二月桂酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酰、二棕榈酰磷脂酸、二油酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰乙醇胺、大豆磷脂、卵磷脂、卵黄磷脂及其混合物；胆酸盐选自胆酸钠、甘胆酸钠、牛磺胆酸钠及其混合物；脱氧胆酸盐选自脱氧胆酸钠、去氧牛磺胆酸钠及其混合物；短链醇选自丁醇、甘油、异丙醇、乙醇；泊洛沙姆优选poloxamer 108，188，182，407，908；聚山梨醇酯优选吐温-80，85，65，60，40，20；聚氧乙烯脂肪醇醚优选Brij 78，35，30；聚氧乙烯脂肪酸酯优选Myrj 53，59；聚氧乙烯蓖麻油选自cromophor EL系列；聚氧乙烯氢化蓖麻油cromophor RH系列。
5.根据权利要求1所述的紫杉醇类物质固体脂质纳米粒，其特征在于粒径小于1000nm。
6.根据权利要求1所述的紫杉醇类物质固体脂质纳米粒的制备方法，其特征在于用以下不同方法制备：
1)乳化—沉淀法制备，称取一定量的紫杉醇类物质、载体材料溶于一定量与水不混溶的有机溶剂中，加入到含有表面活性剂的水相中进行乳化，然后蒸去有机溶剂，即可得到固体脂质纳米粒分散体系；
2)乳化挥发—低温固化法制备，即将紫杉醇类物质、载体材料按比例溶于有机溶剂；然后在搅拌条件下，将上述溶液滴加到含表面活性剂的水溶液中，蒸发除去有机溶剂，使体系浓缩，将浓缩体系迅速混于2-50倍体积的0-4℃低温水相中，继续搅拌一定时间，即得；
3)薄膜—分散法制备，称取一定量的紫杉醇类物质、载体材料溶于一定量的有机溶剂中，在旋转蒸发仪上减压蒸干成膜，加入一定量含表面活性剂的水溶液，超声或乳匀分散即得混悬体系；
4)热熔分散法制备，称取处方量的载体加热使溶解作为油相，将表面活性剂加水，搅拌溶解，迅速加热作为水相，在搅拌下将油相趁热滴加到水相中，超声或高压乳匀，即可制得固体脂质纳米粒胶体分散液；
5)微乳法制备，将载体加热融化，加入紫杉醇类物质、表面活性剂和温水制成外观透明、热力学稳定的O/W型微乳，然后在搅拌条件下将微乳分散于冷水中，即可形成固体脂质纳米粒分散体系；
6)热高压乳匀法制备，即将载体材料熔化，将药物活性成分溶解于或均匀分散于熔融液中，然后将该熔融液在高速搅拌的条件下分散于温度相近的表面活性剂溶液形成粗分散体，粗分散体经高压乳匀冷却结晶后，即得；
7)冷高压乳匀法制备，即将载体材料与紫杉醇类物质共融并充分混合后，在液氮等介质中迅速冷却，经机械搅拌研磨，得到的固体脂质纳米粒微粒在高速搅拌下混入冷的表面活性溶液中得到粗乳；
8)溶剂分散凝聚法制备，即将载体材料溶于有机溶剂中，搅拌下加入到1-5％聚乙烯醇(PVP)溶液中，然后用盐酸调至pH1-3，即得；
9)乳化蒸发—超声法制备，即按处方量称取紫杉醇类物质、载体材料、表面活性剂加入定量的有机溶剂溶解，然后在搅拌下注入适量的溶液中，搅拌一定时间，旋转减压蒸发除去有机溶剂，再超声一定时间，即得。
7.根据权利要求6所述的紫杉醇类物质固体脂质纳米粒的制备方法，其特征在于有机溶剂为氯仿、乙醚、乙醇、甲醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮及其混合溶剂。
8.根据权利要求6所述的紫杉醇类物质固体脂质纳米粒的制备方法，其特征在于方法1)中有机溶剂优选乙醇、正己烷、环己烷、二氯甲烷、氯仿。
9.根据权利要求6所述的紫杉醇类物质固体脂质纳米粒的制备方法，其特征在于方法2)中还需加入辅助乳化剂短链醇，选自丁醇、异丙醇、乙醇。
10.根据权利要求6所述的紫杉醇类物质固体脂质纳米粒的制备方法，其特征在于方法4)中油相和水相的温度为50-90℃。
11.根据权利要求6或7所述的紫杉醇类物质固体脂质纳米粒的制备方法，其特征在于方法6)或7)中高压乳匀压力为200-500个大气压，高压乳匀次数为2次以上。
12.根据权利要求1所述的紫杉醇类物质隐形固体脂质纳米粒A的制备方法，其特征在于还可对制成的固体脂质纳米粒进行表面修饰制备成隐形固体脂质纳米粒。
13.根据权利要求12所述的紫杉醇类物质隐形固体脂质纳米粒A的制备方法，其特征在于制备隐形固体脂质纳米粒的修饰材料可以为非离子型表面活性剂聚环氧乙烷(PEO)、聚乙二醇(PEG)、泊罗沙姆(Poloxamer)、聚山梨醇酯80(Tween80)。
14.根据权利要求6或12所述的紫杉醇类物质固体脂质纳米粒的制备方法，其特征在于加入支架剂采用冷冻干燥或喷雾干燥将制成的固体脂质纳米粒制成固体制品。
15.根据权利要求14所述的方法，其特征在于其中支架剂选自氨基酸、麦芽糖、乳糖、甘露糖、葡萄糖、海藻糖、阿拉伯胶、木糖醇、山梨醇、果糖及其混合物。
16.根据权利要求1所述的紫杉醇类物质的固体脂质纳米粒，其特征在于可进一步制备成医用注射剂和口服制剂。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Open date: 20070321 |