CN104586817A - 一种多西他赛固体脂质纳米粒冻干制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种多西他赛固体脂质纳米粒冻干制剂及其制备方法。具体而言，本发明的季铵盐化壳聚糖修饰的多西他赛固体脂质纳米粒冻干制剂由以重量份计的下列成分组成：1份多西他赛、20~50份脂质材料、10~25份乳化剂、3~7份季铵盐化壳聚糖和150~200份冻干保护剂，其制备方法包括下述步骤：1）油相的制备；2）分散液的制备；3）纳米粒混悬液的制备；4）纳米粒的修饰；以及5）冷冻干燥。本发明的季铵盐化壳聚糖修饰的多西他赛固体脂质纳米粒具有pH普适性，可以有效提高药物的溶出速度，改善传统壳聚糖修饰的固体脂质纳米粒在肠液中不稳定的问题，并提高口服生物利用度，从而为其在临床上的应用提供可能。

Description

一种多西他赛固体脂质纳米粒冻干制剂及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种季铵盐化壳聚糖修饰的多西他赛固体脂质纳米粒冻干制剂及其制备方法。

背景技术

多西他赛（Docetaxel，又名多西紫杉醇，其结构如下所示）是从紫杉针叶中提取的第二代紫杉烷类抗癌药，其通过阻断微管系统使细胞生长停止并破坏细胞增殖。多西他赛具有很高的抗肿瘤活性，并且对多种肿瘤都有很好的疗效，但其脂溶性强，溶解度低，因而口服生物利用度低，组织特异性差，对健康组织的毒副作用较大。作为目前临床应用的唯一剂型，多西他赛吐温80注射剂已广泛应用于乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、胰腺癌、软组织肉瘤等疾病的治疗，但是在其应用过程中时常发生过敏反应和溶血现象，并且个体差异性大，不易控制。因此，采用其他给药方式（例如口服给药）对其加以利用已经成为行之有效的方法。

作为新型载药系统，纳米给药系统（Nano Drug Delivery System，简称为Nano-DDS）在提高药物溶解性和降低不良反应方面表现出很好的应用前景。固体脂质纳米粒（Solid Lipid Nanoparticles，简称为SLNs）具有高物理稳定性、低毒性、药物难以泄露、可大规模生产等优势，因此相较于其他纳米系统更加适合于口服给药。纳米载体通过细胞吸收的主要历程为纳米粒与吸收部位接触，进而被细胞吞噬。然而，在这一过程中，细胞膜吸附能力的强弱、肠道蠕动频率的快慢均会影响纳米粒的吸收。固体脂质纳米粒通常带有负电荷，因而与带有负电荷的细胞膜发生静电排斥作用，不利于细胞对纳米粒的摄取。鉴于此，选用合适的固体脂质纳米粒载体并研发出一种新型多西他赛口服制剂具有非常重要的应用价值。

发明内容

为了解决普通固体脂质纳米粒容易与细胞膜发生静电排斥，不利于药物吸收的不足之处，本发明的目的在于提供一种季铵盐化壳聚糖修饰的多西他赛固体脂质纳米粒冻干制剂，在普通壳聚糖修饰的固体脂质纳米粒的基础上，提高了在肠道中的稳定性，进一步增加了生物利用度，而国内外目前尚无季铵盐化壳聚糖修饰的多西他赛固体脂质纳米粒这方面的相关研究或上市产品。

本发明的另一个目的是提供一种季铵盐化壳聚糖修饰的多西他赛固体脂质纳米粒冻干制剂的制备方法，将多西他赛制成固体脂质纳米粒，并用壳聚糖进行修饰，经冻干处理后得到最终产品，可促进药物的胃肠道吸收，提高生物利用度及患者的顺应性。

本发明的基本原理：壳聚糖是一种生物相容性好，生物可降解的高分子多糖，众多研究将其用作药物传递的载体。壳聚糖在酸性pH条件下能溶于水，发生质子化，易与带有负电荷的细胞膜结合。此外，研究表明壳聚糖具有生物粘附能力，并且对细胞间紧密连接相关蛋白的表达具有一定的调控作用。因此，壳聚糖能延长药物与吸收部位的作用时间，并能促进药物通过细胞旁路途径的转运吸收。然而，壳聚糖在人体生理pH条件下不溶，其促进药物转运的能力受到了相应的限制。与未改性的壳聚糖相比，改性后得到的季铵盐化壳聚糖在任意pH条件下均具有良好的溶解性，在肠道中不易发生聚集，稳定性较好，打开细胞间紧密连接的能力进一步加大。此外，在具有上述优点的同时，季铵盐化壳聚糖仍具有良好的生物粘附能力。因此，将其修饰于普通固体脂质纳米粒表面能够更好地促进药物口服吸收利用度。

具体而言，本发明的季铵盐化壳聚糖修饰的多西他赛固体脂质纳米粒冻干制剂由以重量份计的下列成分组成：

多西他赛     1份；

脂质材料     20~50份；

乳化剂  10~25份；

季铵盐化壳聚糖       3~7份；

冻干保护剂 150~200份。

其中，所述脂质材料是活性成分多西他赛的载体，在室温下通常呈固态，其选自单硬脂酸甘油酯、硬脂酸棕榈酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、卵磷脂中的任意一种或其任意比例的混合物，优选卵磷脂与单硬脂酸甘油酯的混合物，更优选卵磷脂与单硬脂酸甘油酯的重量比为1:3~5的混合物。

其中，所述乳化剂是具有乳化、稳定、分散作用的药用辅料，其选自泊洛沙姆、聚山梨醇酯（吐温）、聚乙烯醇、聚氧乙烯脂肪醇醚（苄泽）中的任意一种或其任意比例的混合物，优选吐温，更优选吐温80。

其中，所述季铵盐化壳聚糖选自N-三甲基壳聚糖、羟丙基三甲基氯化铵壳聚糖（HACC）中的任意一种或其任意混合物，优选羟丙基三甲基氯化铵壳聚糖。

其中，所述冻干保护剂由单糖或双糖组成，其选自葡萄糖、蔗糖、乳糖中的任意一种或其任意混合物，优选蔗糖。

其中，所述季铵盐化壳聚糖修饰的多西他赛固体脂质纳米粒的粒径小于400nm，包封率大于80%。

上述季铵盐化壳聚糖修饰的多西他赛固体脂质纳米粒冻干制剂通过包括如下步骤的制备方法制得：

1）油相的制备：按照1mg多西他赛:0.5~1.0ml有机溶剂的比例，将多西他赛和脂质材料加入到有机溶剂中溶解，并搅拌均匀，得到油相；

2）分散液的制备：按照油相:乳化剂水溶液=1:1~4的体积比，将步骤1）中得到的油相加入到乳化剂水溶液中，超声分散，得到分散液，其中所述乳化剂水溶液中乳化剂的质量浓度为1.0~2.5g/100ml；

3）纳米粒混悬液的制备：将步骤2）中得到的分散液于室温下搅拌，除去有机溶剂，得到多西他赛固体脂质纳米粒混悬液；

4）纳米粒的修饰：按照多西他赛固体脂质纳米粒混悬液:季铵盐化壳聚糖水溶液=1:3~5的体积比，向多西他赛固体脂质纳米粒混悬液中缓慢滴加季铵盐化壳聚糖水溶液，超声分散并室温搅拌，得到季铵盐化壳聚糖修饰的多西他赛固体脂质纳米粒混悬液，其中所述季铵盐化壳聚糖水溶液中季铵盐化壳聚糖的质量浓度为0.1~1.0g/100ml；

5）冷冻干燥：向步骤4）中得到的季铵盐化壳聚糖修饰的多西他赛固体脂质纳米粒混悬液中加入冻干保护剂，采用冷冻干燥工艺制成季铵盐化壳聚糖修饰的多西他赛固体脂质纳米粒冻干制剂。

优选的，步骤1）中所述脂质材料在室温下呈固态者可以预先加热熔融，所述加热熔融优选采用水浴进行。

优选的，步骤1）中所述有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯中的任意一种或其任意混合物，优选二氯甲烷。

优选的，步骤2）中按照油相:乳化剂水溶液=1:2的体积比，将油相加入到乳化剂水溶液中。

优选的，步骤2）中所述乳化剂水溶液中乳化剂的质量浓度为1.0g/100ml。

优选的，步骤2）中所述超声分散的功率为200~400w，优选200w；所述超声分散的时间为60~120s，优选60s。

优选的，步骤4）中按照多西他赛固体脂质纳米粒混悬液:季铵盐化壳聚糖水溶液=1:4的体积比，向多西他赛固体脂质纳米粒混悬液中缓慢滴加季铵盐化壳聚糖水溶液。

优选的，步骤4）中所述季铵盐化壳聚糖水溶液中季铵盐化壳聚糖的质量浓度为0.1g/100ml。

优选的，步骤4）中所述超声分散的功率为200~400w，优选200w；所述超声分散的时间为30~120s，优选90s。

优选的，步骤4）中所述搅拌的时间为3~12h，优选3h。

与现有技术相比，采用上述技术方案的本发明具有如下有益效果：本发明的纳米粒以脂质材料为载体，以季铵盐化壳聚糖为包衣材料对其进行表面修饰，具有更好的pH普适性以及在为肠道中的稳定性，并能调节细胞间紧密连接相关蛋白的表达，口服后能增加粒子对胃肠道壁的粘附作用，延长多西他赛在吸收部位的滞留时间和接触面积，可使药物通过跨细胞及细胞旁路两种途径被吸收进入体循环。此外，部分纳米粒可通过M细胞吞噬进入淋巴转运途径而进入体循环，可降低肝脏的首过效应。因此，本发明制备的季铵盐化壳聚糖修饰的多西他赛固体脂质纳米粒冻干制剂可提高多西他赛的口服生物利用度，从而为其在临床上的应用提供更多可能。

附图说明

图1为未修饰的多西他赛固体脂质纳米粒、壳聚糖修饰的多西他赛固体脂质纳米粒及HACC修饰的多西他赛固体脂质纳米粒的粒径及表面电位结果。

图2为未修饰的多西他赛固体脂质纳米粒、壳聚糖修饰的多西他赛固体脂质纳米粒及HACC修饰的多西他赛固体脂质纳米粒的包封率及载药量结果。

图3为未修饰的多西他赛固体脂质纳米粒、壳聚糖修饰的多西他赛固体脂质纳米粒及HACC修饰的多西他赛固体脂质纳米粒在模拟胃液中的稳定性结果。

图4为未修饰的多西他赛固体脂质纳米粒、壳聚糖修饰的多西他赛固体脂质纳米粒及HACC修饰的多西他赛固体脂质纳米粒在模拟肠液中的稳定性结果。

图5为多西他赛原料药、未修饰的多西他赛固体脂质纳米粒、壳聚糖修饰的多西他赛固体脂质纳米粒及HACC修饰的多西他赛固体脂质纳米粒在pH=1.0时的释放度结果。

图6为多西他赛原料药、未修饰的多西他赛固体脂质纳米粒、壳聚糖修饰的多西他赛固体脂质纳米粒及HACC修饰的多西他赛固体脂质纳米粒在pH=6.8时的释放度结果。

图7为多西他赛原料药、未修饰的多西他赛固体脂质纳米粒、壳聚糖修饰的多西他赛固体脂质纳米粒及HACC修饰的多西他赛固体脂质纳米粒在大鼠体内的药动学结果。

具体实施方式

以下将结合附图和具体实施例对本发明做出详细说明，然而本领域技术人员应当理解的是，本发明的保护范围并不局限于此。

实施例1：未修饰的多西他赛固体脂质纳米粒的制备。

首先，称取3mg多西他赛和20mg卵磷脂置于西林瓶中，加入2ml二氯甲烷溶解，得到药物溶液；其次，称取60mg单硬脂酸甘油酯，于70℃水浴熔融，并与上述药物溶液混匀，得到均一的油相；然后，将上述油相加入到4ml吐温80水溶液（吐温80的质量浓度为1.0g/100ml）中，200w超声分散60s，得到分散液，将上述分散液于室温下搅拌3h，挥尽有机溶剂，即得4ml多西他赛固体脂质纳米粒混悬液，其中含多西他赛固体脂质纳米粒0.123g，粒径为160.5nm，电位为-20.2mv。按照冻干保护剂:混悬液=2.5g:100ml的重量体积比，向该混悬液中加入0.1g蔗糖，冷冻干燥后得到冻干制剂。

实施例2：壳聚糖修饰的多西他赛固体脂质纳米粒的制备。

首先，称取3mg多西他赛和20mg卵磷脂置于西林瓶中，加入2ml二氯甲烷溶解，得到药物溶液；其次，称取60mg单硬脂酸甘油酯，于70℃水浴熔融，并与上述药物溶液混匀，得到均一的油相；然后，将上述油相加入到4ml吐温80水溶液（吐温80的质量浓度为1.0g/100ml）中，200w超声分散60s，得到分散液，将上述分散液于室温下搅拌3h，挥尽有机溶剂，即得4ml多西他赛固体脂质纳米粒混悬液；然后，按照多西他赛固体脂质纳米粒混悬液:壳聚糖水溶液=1:2的体积比，向多西他赛固体脂质纳米粒混悬液中缓慢滴加8ml壳聚糖水溶液（壳聚糖的质量浓度为0.1g/100ml），200w超声90s，室温搅拌3h，即得12ml壳聚糖修饰的多西他赛固体脂质纳米粒混悬液，其中含壳聚糖修饰的多西他赛固体脂质纳米粒0.131g，粒径为1074.8nm。由于粒径较大，表明按照多西他赛固体脂质纳米粒混悬液:壳聚糖水溶液=1:2的体积比对纳米粒进行修饰不理想，因而后续未进行冻干。

实施例3：壳聚糖修饰的多西他赛固体脂质纳米粒的制备。

首先，称取3mg多西他赛和20mg卵磷脂置于西林瓶中，加入2ml二氯甲烷溶解，得到药物溶液；其次，称取60mg单硬脂酸甘油酯，于70℃水浴熔融，并与上述药物溶液混匀，得到均一的油相；然后，将上述油相加入到4ml吐温80水溶液（吐温80的质量浓度为1.0g/100ml）中，200w超声分散60s，得到分散液，将上述分散液于室温下搅拌3h，挥尽有机溶剂，即得4ml多西他赛固体脂质纳米粒混悬液；然后，按照多西他赛固体脂质纳米粒混悬液:壳聚糖水溶液=1:4的体积比，向多西他赛固体脂质纳米粒混悬液中缓慢滴加16ml壳聚糖水溶液（壳聚糖的质量浓度为0.1g/100ml），200w超声90s，室温搅拌3h，即得20ml壳聚糖修饰的多西他赛固体脂质纳米粒混悬液，其中含壳聚糖修饰的多西他赛固体脂质纳米粒0.139g，粒径为318.1nm，电位为8.8mv。按照冻干保护剂:混悬液=2.5g:100ml的重量体积比，向该混悬液中加入0.5g蔗糖，冷冻干燥后，可以制得0.639g壳聚糖修饰的多西他赛固体脂质纳米粒冻干粉。

实施例4：壳聚糖修饰的多西他赛固体脂质纳米粒的制备。

首先，称取3mg多西他赛和20mg卵磷脂置于西林瓶中，加入2ml二氯甲烷溶解，得到药物溶液；其次，称取60mg单硬脂酸甘油酯，于70℃水浴熔融，并与上述药物溶液混匀，得到均一的油相；然后，将上述油相加入到4ml吐温80水溶液（吐温80的质量浓度为1.0g/100ml）中，200w超声分散60s，得到分散液，将上述分散液于室温下搅拌3h，挥尽有机溶剂，即得4ml多西他赛固体脂质纳米粒混悬液；然后，按照多西他赛固体脂质纳米粒混悬液:壳聚糖水溶液=1:6的体积比，向多西他赛固体脂质纳米粒混悬液中缓慢滴加24ml壳聚糖水溶液（壳聚糖的质量浓度为0.1g/100ml），200w超声90s，室温搅拌3h，即得28ml壳聚糖修饰的多西他赛固体脂质纳米粒混悬液，其中含壳聚糖修饰的多西他赛固体脂质纳米粒0.147g，粒径为724.5nm。由于粒径较大，表明按照多西他赛固体脂质纳米粒混悬液:壳聚糖水溶液=1:6的体积比对纳米粒进行修饰不理想，因而后续未进行冻干。

从上述实施例2-4中可以看出，改变多西他赛固体脂质纳米粒混悬液和壳聚糖水溶液混合时的体积比，能够对纳米粒的粒径有较大的影响，结果表明体积比为1:4时是最优的。

实施例5：HACC修饰的多西他赛固体脂质纳米粒的制备。

首先，称取3mg多西他赛和20mg卵磷脂置于西林瓶中，加入2ml二氯甲烷溶解，得到药物溶液；其次，称取60mg单硬脂酸甘油酯，于70℃水浴熔融，并与上述药物溶液混匀，得到均一的油相；然后，将上述油相加入到4ml吐温80水溶液（吐温80的质量浓度为1.0g/100ml）中，200w超声分散60s，得到分散液，将上述分散液于室温下搅拌3h，挥尽有机溶剂，即得4ml多西他赛固体脂质纳米混悬液；然后，按照多西他赛固体脂质纳米粒混悬液:HACC水溶液=1:4的体积比，向多西他赛固体脂质纳米粒混悬液中缓慢滴加16ml HACC水溶液（HACC的质量浓度为0.1g/100ml），200w超声90s，室温搅拌3h，即得20ml HACC修饰的多西他赛固体脂质纳米粒混悬液，其中含HACC修饰的多西他赛固体脂质纳米粒0.139g，粒径为311.5nm，电位为23.1mv。按照冻干保护剂:混悬液=2.5g:100ml的重量体积比，向上述混悬液中加入0.5g蔗糖，冷冻干燥后，可以制得0.639g HACC修饰的多西他赛固体脂质纳米粒冻干粉。

实施例6：多西他赛固体脂质纳米粒的粒径及表面电位测定。

为了考察固体脂质纳米粒表面修饰对粒径及表面电位的影响，取实施例1、3、5中的固体脂质纳米粒混悬液适量，用激光粒度分析仪（HPP 5001，英国马尔文公司）测定其粒径和表面电位，粒径及表面电位测定的结果见图1。

由图可知，实施例1中未经壳聚糖修饰的纳米粒的粒径为160.5nm，电位为-20.2mv；实施例3中经壳聚糖修饰的纳米粒的粒径较实施例1有所增加，为318.1nm，电位由负变正，为8.8mv；实施例5中经HACC修饰的纳米粒的粒径为311.5nm，电位为23.1mv，表明在相同用量下，经HACC修饰的纳米粒具有更强的正电性，因而更易与带有负电的细胞膜表面吸附，促进药物的吸收。

实施例7：多西他赛固体脂质纳米粒的包封率和载药量测定。

取实施例1、3、5中的固体脂质纳米粒混悬液1ml，置于超速离心机内，在50000rpm下离心45min。取上清液，采用HPLC测定外水相中游离药物的含量。按照下列公式计算纳米粒的包封率和载药量，其测定结果见图2。

包封率=（W_总-W_游离）/ W_总×100%；

载药量=（W_总-W_游离）/ W_载体×100%；

其中，W_总是药物的总重量，W_游离是未包进纳米粒中的药物的重量，W_载体是纳米粒中载体的重量。

结果表明，实施例1、3、5的包封率均大于80%，载药量均大于2%。虽然壳聚糖（及其季铵盐衍生物）修饰会在一定程度上降低纳米粒的包封率，但仍在可以接受的范围之内，复合药典中有关包封率的要求。

实施例8：多西他赛固体脂质纳米粒的体外稳定性测定。

为了考察纳米粒在胃肠道中的稳定性，对实施例1、3、5中的纳米粒在模拟胃肠液中的粒径进行检测。具体的实验步骤如下所述：各取0.5ml纳米粒混悬液，加至5ml模拟胃液或肠液（模拟胃液（SGF）的制备过程如下：将2g氯化钠、3.2g胃蛋白酶和7ml 36.5%浓盐酸加入到1000ml蒸馏水中，搅拌使溶质溶解后即得；模拟肠液（SIF）的制备过程如下：将6.8g磷酸二氢钾和10g胰酶加入到1000ml蒸馏水中，搅拌使溶质溶解后，用0.1mol/l氢氧化钠调节pH值至6.8，即得），放于恒温振荡箱（37℃，100rpm）中振荡，于不同时间点测定纳米粒的粒径，其结果见图3及图4。

结果表明，修饰前后的纳米粒在SGF中2h内均能稳定存在；在SIF中，未经修饰的纳米粒在2h及6h内的粒径几乎不变；经壳聚糖修饰的纳米粒在2h及6h内的粒径显著增加，最后出现沉淀析出，原因可能是壳聚糖在偏碱性的环境下不溶解；经HACC修饰的纳米粒阻止了壳聚糖中的氨基和羟基生成氢键，克服了壳聚糖在中性及碱性环境下无法质子化的缺点，提高了水溶性并增加了正电性。因此，经HACC修饰的纳米粒在SIF中的粒径几乎不变，说明能够稳定存在。

实施例9：多西他赛固体脂质纳米粒的体外释放度测试。

对实施例1、3、5中的固体脂质纳米粒进行体外释放度测定，将上述各实施例中的固体脂质纳米粒混悬液分别置于已处理过的透析袋（煮沸后浸泡于叠氮化钠中，截留分子量为6000~8000）中，扎紧，悬置于盛有40ml PBS（每100ml溶液中含有0.5g吐温80，两批次实验的pH分别为 1.0和6.8）的烧杯中，放于恒温振荡箱中以37±1℃、100rpm的条件振荡，定时取样0.5ml，同时补加等体积同温度的释药介质。所取样品经适当稀释和离心后，取20μl进样，测定释药量，计算累积释药百分比，其测试结果见图5及图6。

从结果可以看出，制成纳米粒后，在两种pH条件下药物的释放量均增加，并且药物的释放速度得到一定控制。但是，pH=1.0条件下的药物释放量低于pH=6.8条件下的药物释放量，原因可能是壳聚糖/ HACC在酸性条件下的质子化能力显著增强，更加紧密地缠绕与固体脂质纳米粒表面，阻碍了药物从纳米粒中扩散出来。

实施例10：多西他赛固体脂质纳米粒在大鼠体内的药动学研究。

（1）色谱条件与质谱条件（LC-MS/MS法）：

色谱柱：AgelaVenusil XBP C18 column (50×2.1mm, 5μm)；流动相：A相，乙腈:水（5:95, v:v），B相：乙腈:水（95:5, v:v）；流速：0.3ml/min；柱温：40℃；进样量：10μl；梯度洗脱：总运行时间为6min，梯度洗脱条件见表1。

表1. 梯度洗脱条件

电离方式：电喷雾ESI（-）；扫描方式：多反应检测（MRM）；电喷雾电压：4500V；雾化气体：氮气；雾化压力：55psi；离子源温度：500℃；载气：Gas1、Gas2均为氮气，55psi。多西他赛用于定量的特征反应：m/z 830.3→549.4；紫杉醇用于定量的特征反应：m/z 876.3→531.1。

（2）给药方式和样品采集：

取禁食12h 的大鼠24只，随机分为4组，即原料药组、未修饰的多西他赛固体脂质纳米粒组、壳聚糖修饰的多西他赛固体脂质纳米粒组及HACC修饰的多西他赛固体脂质纳米粒组。本实验使用的动物为雄性SD大鼠，体重250±20g。分别将多西他赛原料药及实施例1、3、5中的纳米粒冻干粉用蒸馏水制成混悬液，按照20mg多西他赛/kg大鼠体重的给药量进行灌胃。在实验开始后的第0.25、0.5、0.75、1、2、4、8、12h从眼眶取血0.5ml置于肝素钠化的EP管中。全血经6000rpm离心10min，取出血浆，于-20℃冻存，待测。

（3）血浆样品的处理：

精密吸取血浆样品50μl，加入100μl内标（紫杉醇，浓度为4μg/ml）溶液，充分震荡，在13000rpm，4℃条件下离心10mim，取10μl上清液进行LC-MS/MS分析，记录色谱图并积分峰面积，计算样品中药物的浓度，其结果见图7。

从结果可以看出，将多西他赛制成固体脂质纳米粒后，药时曲线下面积（AUC）并未得到显著的提高，固体脂质纳米粒表面用壳聚糖修饰后AUC也未显著增加，但固体脂质纳米粒表面用HACC修饰后AUC显著增强，表明HACC修饰的固体脂质纳米粒能增强药物的口服吸收。

Claims (10)

1.一种季铵盐化壳聚糖修饰的多西他赛固体脂质纳米粒冻干制剂，其由以重量份计的下列成分组成：

多西他赛   1份；

脂质材料   20~50份；

乳化剂 10~25份；

季铵盐化壳聚糖    3~7份；

冻干保护剂 150~200份；

其中，所述脂质材料选自单硬脂酸甘油酯、硬脂酸棕榈酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、卵磷脂中的任意一种或其任意比例的混合物；所述乳化剂选自泊洛沙姆、吐温、聚乙烯醇、苄泽中的任意一种或其任意比例的混合物；所述季铵盐化壳聚糖选自N-三甲基壳聚糖、羟丙基三甲基氯化铵壳聚糖中的任意一种或其任意混合物；所述冻干保护剂选自葡萄糖、蔗糖、乳糖中的任意一种或其任意混合物。

2.根据权利要求1所述的季铵盐化壳聚糖修饰的多西他赛固体脂质纳米粒冻干制剂，其特征在于，所述脂质材料为卵磷脂与单硬脂酸甘油酯的混合物，其中卵磷脂与单硬脂酸甘油酯的重量比为1:3~5；所述乳化剂为吐温80；所述季铵盐化壳聚糖为羟丙基三甲基氯化铵壳聚糖；所述冻干保护剂为蔗糖。

3.根据权利要求1所述的季铵盐化壳聚糖修饰的多西他赛固体脂质纳米粒冻干制剂，其特征在于，所述季铵盐化壳聚糖修饰的多西他赛固体脂质纳米粒的粒径小于400nm，包封率大于80%。

4.根据权利要求1所述的季铵盐化壳聚糖修饰的多西他赛固体脂质纳米粒冻干制剂的制备方法，其包括如下步骤：

1）油相的制备：按照1mg多西他赛:0.5~1.0ml有机溶剂的比例，将多西他赛和脂质材料加入到有机溶剂中溶解，并搅拌均匀，得到油相，其中所述有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯中的任意一种或其任意混合物；

2）分散液的制备：按照油相:乳化剂水溶液=1:1~4的体积比，将步骤1）中得到的油相加入到乳化剂水溶液中，超声分散，得到分散液，其中所述乳化剂水溶液中乳化剂的质量浓度为1.0~2.5g/100ml；

3）纳米粒混悬液的制备：将步骤2）中得到的分散液于室温下搅拌，除去有机溶剂，得到多西他赛固体脂质纳米粒混悬液；

4）纳米粒的修饰：按照多西他赛固体脂质纳米粒混悬液:季铵盐化壳聚糖水溶液=1:3~5的体积比，向多西他赛固体脂质纳米粒混悬液中缓慢滴加季铵盐化壳聚糖水溶液，超声分散并室温搅拌，得到季铵盐化壳聚糖修饰的多西他赛固体脂质纳米粒混悬液，其中所述季铵盐化壳聚糖水溶液中季铵盐化壳聚糖的质量浓度为0.1~1.0g/100ml；

5）冷冻干燥：向步骤4）中得到的季铵盐化壳聚糖修饰的多西他赛固体脂质纳米粒混悬液中加入冻干保护剂，采用冷冻干燥工艺制成季铵盐化壳聚糖修饰的多西他赛固体脂质纳米粒冻干制剂。

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤1）中所述有机溶剂为二氯甲烷。

6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤2）中按照油相:乳化剂水溶液=1:2的体积比，将油相加入到乳化剂水溶液中。

7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤2）中所述乳化剂水溶液中乳化剂的质量浓度为1.0g/100ml。

8.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤4）中按照多西他赛固体脂质纳米粒混悬液:季铵盐化壳聚糖水溶液=1:4的体积比，向多西他赛固体脂质纳米粒混悬液中缓慢滴加季铵盐化壳聚糖水溶液。

9.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤4）中所述季铵盐化壳聚糖水溶液中季铵盐化壳聚糖的质量浓度为0.1g/100ml。

10.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤2）中所述超声分散的功率为200~400w，时间为60~120s；步骤4）中所述超声分散的功率为200~400w，时间为30~120s；步骤4）中所述搅拌的时间为3~12h。