CN110051654A - N-三甲基壳聚糖修饰的黄芩素眼用脂质纳米粒制剂及其制备方法 - Google Patents

N-三甲基壳聚糖修饰的黄芩素眼用脂质纳米粒制剂及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了N‑三甲基壳聚糖修饰的黄芩素眼用脂质纳米粒制剂及其制备方法，制备为：(1)取脂质材料，稳定剂，黄芩素，加入无水乙醇，置于水浴中熔融，超声，使其全部溶解；减压旋蒸，除去乙醇，得油相；(2)将渗透促进剂和N‑三甲基壳聚糖加入20mM pH为6.0的Tris‑Hcl溶液中搅拌至完全溶解，加热，得水相；(3)将水相加入油相中，剪切分散；冷却至室温，超声分散，即得N‑三甲基壳聚糖修饰的黄芩素眼用脂质纳米粒制剂。本发明的制剂具有巨大的膜表面积，载药能力强；具有良好的生物相容性；具有较高生物黏附性和较低的眼部刺激性。

Description

N-三甲基壳聚糖修饰的黄芩素眼用脂质纳米粒制剂及其制备 方法
技术领域
本发明涉及医药领域，具体涉及N-三甲基壳聚糖修饰的黄芩素眼用脂质纳米粒制剂及其制备方法。
背景技术
现代药理学研究表明，黄芩素具有抗炎、抗氧化、清除自由基、抗变态反应、利尿、利胆、降胆固醇、抗血栓形成、缓解哮喘等作用。在抑制眼部炎症反应，抗氧化应激损伤，防治角膜炎、青光眼及视网膜病变等眼病中已显示了广阔的前景。然而，黄芩素难溶于水、生物利用度差的性质使其普通制剂难以通过传统眼部给药的途径发挥生物活性。
滴眼液因具有给药方便，无侵入性，价格便宜等优点，易被患者接受，所以眼结膜囊内给予滴眼液仍是当前最常用的治疗眼部疾病的给药方式。但传统滴眼剂眼部生物利用度极低(小于5％)。为了增加药物的眼部吸收，延长在眼内的滞留时间，提高生物利用度，获得更好的局部治疗效果，新型制剂技术和药物载体的研究已经成为近年来的发展趋势。
为了延长黄芩素的作用时间，亟需一种增加黄芩素的角膜透过性和生物利用度，降低药物使用频率，降低眼部刺激性的新的制剂。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种角膜透过性和生物利用度高，眼部刺激性小的N-三甲基壳聚糖修饰的黄芩素眼用脂质纳米粒制剂。
本发明的第二个目的是提供一种N-三甲基壳聚糖修饰的黄芩素眼用脂质纳米粒制剂的制备方法。
本发明的技术方案概述如下：
N-三甲基壳聚糖修饰的黄芩素眼用脂质纳米粒制剂的制备方法，包括如下步骤：
(1)取脂质材料，稳定剂，黄芩素，加入无水乙醇，置于水浴中35-75℃下，在功率300-500W的条件下，超声3-7min全部溶解；在35-75℃条件下减压旋蒸，除去乙醇，得均一油相；
(2)将渗透促进剂和N-三甲基壳聚糖加入20mM pH为6.0的Tris-Hcl溶液中，加热至35-75℃并搅拌至完全溶解，得水相；
(3)将水相加入油相中，剪切分散0.5-3min；冷却至室温，在功率300-500W的条件下，超声3-7min，即得N-三甲基壳聚糖修饰的黄芩素眼用脂质纳米粒制剂；
所述脂质材料、稳定剂、黄芩素、渗透促进剂和N-三甲基壳聚糖的质量比为(210-510)：(16.8-91.8)：(5-30)：(0.01-0.05)：60；
所述N-三甲基壳聚糖的粘均分子量为400000，季铵化程度≥60％。
所述脂质材料为单油酸甘油酯、甘油单亚油酸酯和二甘油油酸酯中的至少一种。
所述稳定剂为泊洛沙姆407、泊洛沙姆188和聚乙烯醇中的至少一种。
所述渗透促进剂为Gelucire 44/14、Labrasol和Transcutol P中的至少一种。
上述方法制备的N-三甲基壳聚糖修饰的黄芩素眼用脂质纳米粒制剂。
本发明的优点：
(1)本发明的制剂具有巨大的膜表面积，载药能力强。
(2)能持续释放被包封的药物，具有长效缓释作用，降低药物的消除速率，从而降低给药频率，提高患者用药的依从性。
(3)制备材料中的N-三甲基壳聚糖具有较高的生物黏附性，适合作为局部黏膜给药系统的载体。
(4)本发明的制剂眼部刺激性弱，提高了制剂的安全性，适合长期使用。
(5)N-三甲基壳聚糖修饰的黄芩素眼用脂质纳米粒制剂属于自稳定分散体系，制剂的长期稳定性较高。
(6)能够采用传统方法灭菌，制备工艺相对简单。
附图说明
图1为N-三甲基壳聚糖修饰的黄芩素眼用脂质纳米粒制剂(实施例1制备)粒径结果图。
图2为黄芩素溶液(黄芩素的pH为6.0的Tris-Hcl溶液)和N-三甲基壳聚糖修饰的黄芩素眼用脂质纳米粒制剂，在不同释放介质中的体外释放曲线(实施例4)。
图3为多次给药后经HE染色的兔角膜(a，b)，虹膜(c，d)和结膜(e，f)的组织切片结果图(实施例5)。图中，EP：上皮细胞，ST：基底细胞。其中a，c，e滴加生理盐水；b，d，f滴加N-三甲基壳聚糖修饰的黄芩素眼用脂质纳米粒制剂。
图4为N-三甲基壳聚糖修饰的罗丹明B眼用脂质纳米粒制剂和罗丹明B溶液(实施例6)在不同时间点的眼部滞留结果图。其中图4a为N-三甲基壳聚糖修饰的罗丹明B眼用脂质纳米粒制剂；图4b为罗丹明B溶液。1：眼部，2：内眼角，3：背景。
图5为黄芩素溶液(黄芩素的pH为6.0的Tris-Hcl溶液)及N-三甲基壳聚糖修饰的黄芩素眼用脂质纳米粒制剂，在泪液中的药时曲线(实施例7)。
具体实施方式
下面所列原料的来源仅是为了使本领域的技术人员能够更好地理解本发明，但并不对其进行限定。其它企业生产的相应的原料，都可以用于本发明。
黄芩素(98％)，江苏永健医药科技有限公司，中国；
泊洛沙姆407，辅料级，BASF公司，德国；
泊洛沙姆188，辅料级，BASF公司，德国；
N-三甲基壳聚糖，根据文献“Transdermal permeation enhancement of N-trimethyl chitosan for testosterone”制备；
Gelucire44/14(月桂酸聚乙二醇甘油酯)，GattefosséSAS集团，法国；
Labrasol(辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯)，GattefosséSAS集团，法国；
Transcutol P(二乙二醇单乙基醚)，GattefosséSAS集团，法国。
实施例1
N-三甲基壳聚糖修饰的黄芩素眼用脂质纳米粒制剂的制备方法，包括如下步骤：
(1)取310mg单油酸甘油酯，34.1mg泊洛沙姆407，10mg黄芩素，加入适量无水乙醇，置于水浴中55℃下熔融，在功率400W的条件下，超声5min使其全部溶解；在55℃条件下减压旋蒸，除去乙醇，得均一油相；
(2)将0.03mg Gelucire 44/14和60mg粘均分子量为400000，季铵化程度≥60％的N-三甲基壳聚糖加入30mL 20mM pH为6.0的Tris-Hcl溶液中，加热至55℃并搅拌至完全溶解，得水相；
(3)将水相加入油相中，以10000rpm剪切分散2min；冷却至室温，在功率400W的条件下，超声5min，即得N-三甲基壳聚糖修饰的黄芩素眼用脂质纳米粒制剂。
取实施例1制备的N-三甲基壳聚糖修饰的黄芩素眼用脂质纳米粒制剂通过粒径测定仪测定粒径分布，平均粒径为162.8nm。见图1。
实施例2
N-三甲基壳聚糖修饰的黄芩素眼用脂质纳米粒制剂的制备方法，包括如下步骤：
(1)取210mg甘油单亚油酸酯，16.8mg泊洛沙姆188，5mg黄芩素，加入适量无水乙醇，置于水浴中35℃下熔融，在功率300W的条件下，超声3min使其全部溶解；在35℃条件下减压旋蒸，除去乙醇，得均一油相；
(2)将0.01mg Labrasol和60mg粘均分子量为400000，季铵化程度≥60％的N-三甲基壳聚糖加入30mL 20mM pH为6.0的Tris-Hcl溶液中，加热至35℃并搅拌至完全溶解，得水相；
(3)将水相加入油相中，以10000rpm剪切分散0.5min；冷却至室温，在功率300W的条件下，超声3min，即得N-三甲基壳聚糖修饰的黄芩素眼用脂质纳米粒制剂。
实施例3
N-三甲基壳聚糖修饰的黄芩素眼用脂质纳米粒制剂的制备方法，包括如下步骤：
(1)取510mg二甘油油酸酯，91.8mg聚乙烯醇，30mg黄芩素，加入适量无水乙醇，置于水浴中75℃下熔融，在功率500W的条件下，超声7min使其全部溶解；在75℃条件下减压旋蒸，除去乙醇，得均一油相；
(2)将0.05mg Transcutol P和60mg粘均分子量为400000，季铵化程度≥60％的N-三甲基壳聚糖加入30mL 20mM pH为6.0的Tris-Hcl溶液中，加热至75℃并搅拌至完全溶解，得水相；
(3)将水相加入油相中，以10000rpm剪切分散3min；冷却至室温，在功率500W的条件下，超声7min，即得N-三甲基壳聚糖修饰的黄芩素眼用脂质纳米粒制剂。
实施例4
N-三甲基壳聚糖修饰的黄芩素眼用脂质纳米粒制剂的体外释放考察
取实施例1制备的N-三甲基壳聚糖修饰的黄芩素眼用脂质纳米粒制剂进行考察。本实验采用的释放介质为：含1％SDS的Tris-Hcl(pH 6.0，20mM)溶液为释放介质1；含0.2％Tween-80的Tris-Hcl(pH 6.0，20mM)溶液为释放介质2。
采用膜透析法考察N-三甲基壳聚糖修饰的黄芩素眼用脂质纳米粒制剂的体外释药特性。
具体实验步骤为：
(1)精密称取黄芩素2.0mg，加入适量Tris-Hcl(pH 6.0，20mM)溶液溶解，定容至10mL，为黄芩素溶液。
(2)分别精密量取4.0mL实施例1制备的N-三甲基壳聚糖修饰的黄芩素眼用脂质纳米粒制剂和黄芩素溶液置于透析袋中。两端用透析袋夹夹紧，每一种分别置于装有40mL释放介质1和释放介质2的离心管中，设置摇床转速为110rpm，温度为34±1℃。分别于0、0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、10、12、24、48、60、72和84h取样1mL，同时补加等温同体积的释放介质。用HPLC法测定药物释放量，每个样品进行三次平行实验。
(2)累计释放量(Qn)和累积释放百分率(F％)分别由公式(1)和公式(2)求得：
式中Qn为各时间点的累积释放量；F％为各时间点的累积释放百分率；t(min)为取样时间点；Cn为第n个取样时间点的实测药物浓度；V0为溶出介质总体积；Vi为每次取样体积；Ci为第i个取样时间点实测药物浓度；C0为总药物浓度。
以药物累积释放百分率(F％)对取样时间进行拟合，得到黄芩素溶液及N-三甲基壳聚糖修饰的黄芩素眼用脂质纳米粒制剂在不同释放介质中的体外释放曲线，见图2。
根据各时间点累积释放量和累积释放百分率绘制体外药物释放曲线，分别以零级释放(Zero-order)、一级释放(First-order)、Weibull方程、Higuchi方程和Ritger-Peppas方程对体外释药曲线进行拟合。在含1％SDS的Tris-Hcl(pH6.0，20mM)中，N-三甲基壳聚糖修饰的黄芩素眼用脂质纳米粒制剂体外释放拟合结果见表1，在含0.2％Tween-80的Tris-Hcl(pH6.0，20mM)中，N-三甲基壳聚糖修饰的黄芩素眼用脂质纳米粒制剂体外释放拟合结果见表2。
表1 N-三甲基壳聚糖修饰的黄芩素眼用脂质纳米粒制剂体外释放拟合结果1
注：释放介质为含1％SDS的Tris-Hcl(pH6.0，20mM)
2N-三甲基壳聚糖修饰的黄芩素眼用脂质纳米粒制剂体外释放拟合结果2
注：释放介质为含0.2％Tween-80的Tris-Hcl(pH6.0，20mM)
将实施例1的N-三甲基壳聚糖修饰的黄芩素眼用脂质纳米粒制剂的释放数据进行零级、一级、Higuchi扩散方程拟合并进行回归分析，比较各回归方程的相关系数。体外释放拟合结果表明，在含1％SDS的Tris-Hcl(pH6.0，20mM)中，N-三甲基壳聚糖修饰的黄芩素眼用脂质纳米粒制剂的体外释放比较符合Weibull方程，说明N-三甲基壳聚糖修饰的黄芩素眼用脂质纳米粒制剂具有缓释作用。在含0.2％Tween-80的Tris-Hcl(pH6.0，20mM)中，N-三甲基壳聚糖修饰的黄芩素眼用脂质纳米粒制剂的体外释放比较符合First-order方程。
实施例5
N-三甲基壳聚糖修饰的黄芩素眼用脂质纳米粒制剂的安全性考察
取实施例1制备的N-三甲基壳聚糖修饰的黄芩素眼用脂质纳米粒制剂进行考察。采用Draize眼刺激性试验和病理学检查考察N-三甲基壳聚糖修饰的黄芩素眼用脂质纳米粒制剂的安全性。
具体实验步骤为：
(1)Draize眼刺激性试验：每只家兔右眼滴入100mL实施例1制备的N-三甲基壳聚糖修饰的黄芩素眼用脂质纳米粒制剂，左眼滴入生理盐水进行比较。给药后使家兔眼睛被动闭合8～10s，每天给药4次，每次间隔4h，持续给药7天。观察每次给药前眼部情况及最后一次给药后4h、12h、24h时角膜、虹膜、结膜的反应情况。在每次观察时计算和评估刺激指数(Iirr)。
(2)病理学检查：眼睛刺激性研究完成后，所有的兔子静脉注射空气致死。然后，立即分离其角膜、虹膜和结膜并分别固定在4％甲醛中。为进行组织病理学分析，对各眼组织进行石蜡切片，苏木精-伊红染色(H&E)染色，用光学显微镜观察角膜、虹膜及结膜有无炎性细胞浸润、出血、坏死等情况。
(3)Draize眼刺激性试验中N-三甲基壳聚糖修饰的黄芩素眼用脂质纳米粒制剂对角膜，虹膜和结膜的刺激指数(Iirr)分别为0，0，0。各眼组织的病理切片如图3所示，连续给药7天后，N-三甲基壳聚糖修饰的黄芩素眼用脂质纳米粒制剂组与对照组相比无显着差异，无明显炎症反应，表明制剂眼部刺激性较低。结果进一步证实了N-三甲基壳聚糖修饰的黄芩素眼用脂质纳米粒制剂的安全性。
实施例2、3的N-三甲基壳聚糖修饰的黄芩素眼用脂质纳米粒制剂替代本实施例的N-三甲基壳聚糖修饰的黄芩素眼用脂质纳米粒制剂，结果表明，角膜结构和完整性不受影响。
实施例6
N-三甲基壳聚糖修饰的黄芩素眼用脂质纳米粒制剂的的滞留时间考察
取实施例1制备的N-三甲基壳聚糖修饰的黄芩素眼用脂质纳米粒制剂进行考察。采用小动物成像法考察N-三甲基壳聚糖修饰的黄芩素眼用脂质纳米粒制剂的眼内滞留性能。
具体实验步骤为：
(1)将实施例1的黄芩素等量替换为罗丹明B，同法制备N-三甲基壳聚糖修饰的罗丹明B眼用脂质纳米粒制剂；精密称取罗丹明B2.0mg，加入适量Tris-Hcl(pH 6.0，20mM)溶液溶解，定容至10mL，为罗丹明B溶液。将罗丹明B溶液作为对照，进行小动物活体成像，考察处方的滞留性。
(2)实验前先观察并记录每只家兔角膜、虹膜及结膜情况，已有病变或炎症者，剔除不用。实验时，用微量加样器精确地将20μL N-三甲基壳聚糖修饰的罗丹明B眼用脂质纳米粒制剂滴入家兔结膜囊内，滴加后手动轻轻闭合双睑30s，然后在家兔耳缘静脉注射10％的水合氯醛2.5mL·kg-1进行全身麻醉，并在0，0.5，1，1.5，2和3h不同时间点进行成像观察。
结果如图4所示，表明N-三甲基壳聚糖修饰的罗丹明B眼用脂质纳米粒制剂在眼部的滞留时间明显延长。
实施例7
N-三甲基壳聚糖修饰的黄芩素眼用脂质纳米粒制剂的的药代动力学考察
取实施例1制备的N-三甲基壳聚糖修饰的黄芩素眼用脂质纳米粒制剂进行药代动力学考察。采用改良的泪液条实验考察N-三甲基壳聚糖修饰的黄芩素眼用脂质纳米粒制剂的生物利用度。
具体实验步骤为：
(1)取实施例1制备的N-三甲基壳聚糖修饰的黄芩素眼用脂质纳米粒制剂100μL，滴入家兔右眼下结膜囊，左眼滴入相同剂量的黄芩素溶液作为对照。眼睛手动关闭10s。分别在滴注后的5，15，25，35，55，75，105，135，195，255，315，375，435，495min收集泪液。
(2)将干燥的泪液检查滤纸条(5×40mm)轻轻插入家兔的下眼睑，保持手指闭合兔眼10s，收集泪液样品。记录采样前和采样后的泪液条增加量，计算收集的泪液量。
(3)将条带放入离心管中，加入200μL甲醇，涡旋90s后从条带中提取黄芩素。然后以10000rpm将离心管离心10min。用HPLC法测定上清液中黄芩素的浓度。
(4)研究采用非房室模型计算药动学参数，结果见表4。
表4局部给药后泪液药动学参数
Cmax，黄芩素的最大浓度；AUC，曲线下面积；T1/2，半衰期；MRT，平均滞留时间
表4中N-三甲基壳聚糖修饰的黄芩素眼用脂质纳米粒制剂的AUC是黄芩素溶液的1.04倍。N-三甲基壳聚糖修饰的黄芩素眼用脂质纳米粒制剂的半衰期是黄芩素溶液的8.9倍(p<0.01)。N-三甲基壳聚糖修饰的黄芩素眼用脂质纳米粒制剂的MRT长于黄芩素溶液，表明黄芩素的生物利用度增加。表明所制得的N-三甲基壳聚糖修饰的黄芩素眼用脂质纳米粒制剂可明显延长药物在泪液中的滞留时间，提高生物利用度。N-三甲基壳聚糖修饰的黄芩素眼用脂质纳米粒制剂及黄芩素溶液的药时曲线见图5。
实验证明，实施例2和3的N-三甲基壳聚糖修饰的黄芩素眼用脂质纳米粒制剂替代本实施例的N-三甲基壳聚糖修饰的黄芩素眼用脂质纳米粒制剂，其效果与本实施例的结果相似。

Claims (5)

1.N-三甲基壳聚糖修饰的黄芩素眼用脂质纳米粒制剂的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)取脂质材料，稳定剂，黄芩素，加入无水乙醇，置于水浴中35-75℃下，在功率300-500W的条件下，超声3-7min全部溶解；在35-75℃条件下减压旋蒸，除去乙醇，得均一油相；
(2)将渗透促进剂和N-三甲基壳聚糖加入20mM pH为6.0的Tris-Hcl溶液中，加热至35-75℃并搅拌至完全溶解，得水相；
(3)将水相加入油相中，剪切分散0.5-3min；冷却至室温，在功率300-500W的条件下，超声3-7min，即得N-三甲基壳聚糖修饰的黄芩素眼用脂质纳米粒制剂；
所述脂质材料、稳定剂、黄芩素、渗透促进剂和N-三甲基壳聚糖的质量比为(210-510)：(16.8-91.8)：(5-30)：(0.01-0.05)：60；
所述N-三甲基壳聚糖的粘均分子量为400000，季铵化程度≥60％。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征是所述脂质材料为单油酸甘油酯、甘油单亚油酸酯和二甘油油酸酯中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征是所述稳定剂为泊洛沙姆407、泊洛沙姆188和聚乙烯醇中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征是所述渗透促进剂为Gelucire44/14、Labrasol和Transcutol P中的至少一种。
5.权利要求1-4之一的方法制备的N-三甲基壳聚糖修饰的黄芩素眼用脂质纳米粒制剂。
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