CN102258460A - 黄芩素脂质体凝胶及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种黄芩素脂质体凝胶,它主要由以下重量份数的原料制成:黄芩素1~4、卵磷脂20~100、胆固醇2~10、pH为6~7的磷酸盐缓冲溶液。本发明的黄芩素脂质体凝胶包封率可达到47.66%,黄芩素脂质体在24h的透过率为91.2%,平均粒径在1~10nm。三天急性皮肤刺激试验显示,各组白豚鼠外观体征、行为活动、进食、排泄均正常,从给药至观察期结束,全部动物情况良好,无一死亡。发现该制剂与裸药相比,具有显著的缓释效果,治疗周期缩短,且对皮肤无刺激作用,高效安全,可作为一种优良的抗菌抗炎外用缓释制剂。
Description
技术领域
本发明涉及药物载体技术领域,具体涉及一种黄芩素脂质体及其制备方法。
背景技术
脂质体由类脂质双分子层组成,结构与细胞膜相似,具有良好的细胞融合性和经皮渗透作用,皮肤在使用经脂质双分子层包裹的药物后,容易穿透角质层进人皮肤。脂质体作为药物载体具有延缓药物释放,提高药物疗效、减轻药物不良反应及靶向作用的特点。
黄芩素具有显著的抗菌、抗炎、抗氧化等多种药理作用。体外对痢疾杆菌、白喉杆菌、绿脓杆菌、伤寒杆菌、副伤寒杆菌、变形杆菌、金黄色葡萄球菌、溶血性链球菌、肺炎双球菌、脑膜炎球菌、霍乱弧菌等有不同程度的抑制作用。临床上常用以治疗小儿肺炎、支气管炎、带状疱疹、沙眼等。但由于口服给药的药物首过效应影响,药物的利用度不高。
本发明要解决的技术问题是提供一种改善黄芩素药物释放速度、吸收效果的黄芩素脂质体凝胶及其制备方法。
本发明的技术方案是:一种黄芩素脂质体凝胶,它主要由以下重量份数的原料制成:黄芩素1~4、卵磷脂20~100、胆固醇2~10、pH为6~7的磷酸盐缓冲溶液。
一种黄芩素脂质体凝胶优选主要由以下重量份数的原料制成:黄芩素1~2、卵磷脂12~40、胆固醇2~4、pH为6.7的磷酸盐缓冲溶液。
黄芩素脂质体凝胶制备方法,它的步骤如下:
(1)制备黄芩素脂质体;
(2)在1~2重量份的水中加入3~5重量份的聚乙二醇,1~3重量份的促渗剂,15~30重量份的丙二醇,搅拌均匀,再加入0.5~1.5重量份的卡波姆,充分搅拌,然后加入含黄芩素脂质体的磷酸盐缓冲溶液,至药物终浓度为4~6%,调pH值为7,搅拌成均匀的凝胶。
乙醚注入法制备黄芩素脂质体的步骤如下:
①将1~4重量份的黄芩素溶于pH为6.7的磷酸盐缓冲溶液中;
②将20~100重量份的卵磷脂和2~10量份的胆固醇溶于乙醚中;
③将步骤②中的乙醚液缓缓加入到步骤①中的磷酸盐缓冲溶液中,并在40℃水浴加热蒸去乙醚。
薄膜分散法制备黄芩素脂质体的步骤如下:
①将1~4重量份的黄芩素溶于pH为6.7的磷酸盐缓冲溶液中;
②将20~100重量份的卵磷脂和2~10重量份的胆固醇溶于氯仿中,用旋转蒸发仪蒸干成膜;
③在真空条件下,将步骤②中的膜溶于步骤①中的磷酸盐缓冲溶液中。
逆相蒸发法制备黄芩素脂质体的步骤如下:
①将1~4重量份的黄芩素溶于pH为6.7的磷酸盐缓冲溶液中;
②将20~100重量份的卵磷脂和2~10重量份的胆固醇溶于乙醚中;
③将步骤①中的磷酸盐缓冲溶液和步骤②中的乙醚液一起加入梨形瓶中,然后用旋转蒸发仪在真空条件下蒸去乙醚,水浴温度控制在40℃,直到形成均匀的混悬液。
所述步骤(2)中聚乙二醇为PEG-400、PEG-600或PEG-1000。
所述步骤(2)中促渗剂为氮酮、薄荷醇、月桂氮卓酮或聚乙烯基吡咯烷酮。
所述步骤(2)中的卡波姆为卡波姆940、卡波姆934或卡波姆ultrez-10。
所述步骤(2)中用10~15%的NaOH溶液调pH值为7,搅拌成均匀的凝胶。
脂质体制备以后要低速离心,脂质体沉淀出来,上清中没包裹的裸药和溶剂都除去,只要脂质体药物。
本发明的有益效果是:本发明的黄芩素脂质体凝胶包封率可达到47.66%,黄芩素脂质体在24h的透过率为91.2%,平均粒径在1~10nm。三天急性皮肤刺激试验显示,各组白豚鼠外观体征、行为活动、进食、排泄均正常,从给药至观察期结束,全部动物情况良好,无一死亡。发现该制剂与裸药相比,具有显著的缓释效果,治疗周期缩短,且对皮肤无刺激作用,高效安全,可作为一种优良的抗菌抗炎外用缓释制剂。
实验过程:
(1)包封率的测定
分别量取两份黄芩素脂质体溶液2.5mL加入到10mL离心管中,编号为1、2。再往2号管中加入5mL乙醇充分振摇破乳。离心,取上清液,分别测定285nm处的吸光度A1、A2。由标准曲线可求得对应浓度c1、c2,由此可求得包封率:EF%=(1-c1/3c2)×100%。结果发现乙醚注入法平均包封率为33.65%,薄膜分散法为20.18%,逆相蒸发法为12.3%。通过三因素四水平正交实验发现,卵磷脂及胆固醇的比例对包封率的影响最为显著明显,因此,为了提高药物的包封率,我们进一步调整了该影响因素,结果如图1所示,当卵磷脂和胆固醇的比例为10∶1时,包封率可达到47.66%。此时的药物配方为:卵磷脂0.800g,胆固醇0.080g,黄芩素0.020g,乙醚15mL,pH6.7的PBS为20mL。
(2)黄芩素纯品透析:
用电子天平精密取黄芩素纯品0.100g,用pH6.7的PBS将其溶解于100mL的容量瓶中,配置成1mg/mL的黄芩素标准液。用移液管取2.0mL置于透析袋中,然后将包含标准液的透析袋至于100mL的pH6.7的PBS溶液中,同时需要在摇床中振摇。
然后每隔一段时间取样一次测定透析袋外PBS中药物的吸光度,计算各个时间的累积释药量。
黄芩素标准液在PBS溶液中释放1个小时之后,药物透过1.920g,透过率达到96.0%。
透过率=透过的药物质量/药物总质量=1.920/2.00×100%=96.0%
(3)黄芩素脂质体缓释测试:
配置1mg/mL的脂质体溶液,用移液管移出2.0mL置于透析袋中,将封好的透析袋至于100mL的PBS中,同时需要在摇床中震摇;
然后每隔一段时间取样一次测定透析袋外样品吸光度,计算各个时间的累积释药量,如下表所示:
编号 | 时间间隔/h | 吸光度A | 浓度/ | 累积释放 |
1 | 0 | 0 | 0 | 0 |
2 | 1 | 0.165 | 5.339 | 533.9 |
3 | 2 | 0.187 | 6.052 | 631.895 |
4 | 4 | 0.266 | 8.611 | 918.005 |
5 | 6 | 0.320 | 10.360 | 1136.01 |
6 | 8 | 0.347 | 11.235 | 1275.31 |
7 | 10 | 0.350 | 11.332 | 1341.185 |
8 | 12 | 0.379 | 12.272 | 1491.845 |
9 | 16 | 0.410 | 12.984 | 1624.405 |
10 | 20 | 0.411 | 13.308 | 1721.73 |
11 | 24 | 0.422 | 13.665 | 1823.97 |
由表中数据可知,24h后测得透析袋袋外药物的累积释药量为1.82397mg,而总的含药量为2mg,所以黄芩素脂质体在24h的透过率为91.2%。与裸药相比,具有明显的缓释效果。其累积释药曲线如图2所示。
(4)黄芩素脂质体粒径测量
将制备的脂质体混悬液进行离心,得到的沉淀用PBS缓冲液稀释,稀释之后通过0.45μm的微孔滤膜。将样品滴加在铜网上,风干,制作铜网样品,在加速电压200kv,点分辨率0.194nm,晶格分辨率0.14nm条件下进行电镜检测。黄芩素脂质体的透射电镜图如图3所示。从图3中可以看出,黄芩素脂质体在PBS中有较好的分散性,其平均粒径在1-10nm之间。
(5)豚鼠皮肤刺激实验
白豚鼠12只,体重(180±30)g,为清洁级(II级)。背部两侧剃毛,硫化钠快速脱毛,温水冲水干净,待皮肤干燥后,涂抹甘油。24h后,开始给药。去毛区皮肤无损伤者留作完整皮肤实验组(6只);去毛区皮肤用针头作多处“井”字形划破,且只限于划破皮肤,不伤及皮下组织,以皮肤上有出血点为度,此种皮肤有损伤的动物留作损伤皮肤实验组(6只)。
每天定时给药3次,每只豚鼠背部一侧涂抹含药凝胶,另一侧对称位置涂抹凝胶基质。给药面积40×40mm。连续给药三天后,清洗给药处皮肤,观察皮肤情况,拍照。三天急性皮肤刺激试验显示,各组白豚鼠外观体征、行为活动、进食、排泄均正常。无异常瘙痒行为,所有动物体重增长正常,受药部位皮肤无红斑、无水肿、无色素沉着、无出血点、无皮肤粗糙、无皮肤菲薄,从给药至观察期结束,全部动物情况良好,无一死亡。
(6)皮肤抗感染实验
白豚鼠背部去毛,皮肤消毒后,在背部选定两个区域(40×40mm),每个区域选定6个注射点,分别皮下注射金黄色葡萄球菌0.1mL(OD600=0.2),24h后注射区域出现红、肿、轻触痛叫,结合皮肤组织微生物培养实验,结果显示,皮肤急性炎症模型造模成功。造模成功豚鼠,随机分为2组,分别为对照组、脂质体给药组和裸药给药组,每组各10只。给药组动物在背部两侧红肿区涂药,每天1次,每次0.1g,每天观察皮肤的恢复情况。给药5天后,脂质体给药组所有感染症状体征完全消失,注射点皮肤红肿完全消退,皮肤组织微生物培养未检测到病原体,可认为已达到治愈标准。而裸药组皮肤红肿情况虽有好转,但经手触摸,仍能感觉到有肿包突起,皮肤组织微生物培养检测到部分活性病原体。
附图说明
图1为黄芩素脂质体的包封率影响因素;
图2为黄芩素脂质体的累积释药曲线;
图3为黄芩素脂质体的透射电镜图。
具体实施方式
实施例1
一种黄芩素脂质体凝胶制备方法,步骤如下:
(1)乙醚注入法制备黄芩素脂质体
精密称取卵磷脂0.600g,胆固醇0.100g,精密称取黄芩素0.050g。将黄芩素溶解于30mLpH=6.7的PBS缓冲溶液中,卵磷脂和胆固醇溶解于10mL的乙醚中,然后将乙醚液缓缓加入到含药的PBS中,并在40℃水浴加热蒸去乙醚,制得黄芩素脂质体;
(2)取2g水,按配方加入5gPEG-400,2g氮酮,20g丙二醇,搅拌均匀,再将其加入到溶胀过夜的1.5g卡波姆940中,充分搅拌,加入含黄芩素脂质体的PBS溶液,至药物终浓度为5%,用15%的NaOH溶液调pH值为中性,继续用玻璃棒搅拌,至成均匀的凝胶。在4℃下避光保存。
配制pH6.7的PBS缓冲溶液(0.1mol/L)的配方:分别称取7.957g磷酸二氢钠和17.549g磷酸氢二钠,分别溶于蒸馏水中,再移至500mL容量瓶中,用蒸馏水稀释定容至500mL,即得。
实施例2
一种黄芩素脂质体凝胶制备方法,步骤如下:
(1)薄膜分散法制备黄芩素脂质体
精密称取卵磷脂0.600g,胆固醇0.100g,用20mL氯仿将其溶解于500mL的梨形瓶中,然后用旋转蒸发仪蒸干成膜。精密称取黄芩素0.050g,将其溶解于pH 6.7的PBS缓冲溶液中,之后加入到成膜的梨形瓶。在真空条件下把膜充分溶解下来,制得黄芩素脂质体;
(2)取1g水,按配方加入5gPEG-400,1g氮酮,25g丙二醇,搅拌均匀,再将其加入到溶胀过夜的0.5g卡波姆940中,充分搅拌,加入含黄芩素脂质体的PBS溶液,至药物终浓度为5%,用15%的NaOH溶液调pH值为中性,继续用玻璃棒搅拌,至成均匀的凝胶,在4℃下避光保存。
实施例3
一种黄芩素脂质体凝胶制备方法,步骤如下:
(1)逆相蒸发法制备黄芩素脂质体
精密称取卵磷脂0.600g,胆固醇0.100g,黄芩素0.050g。将卵磷脂和胆固醇溶解于10mL乙醚中,黄芩素溶解于30mL的PBS中,并将它们一起加入500mL的梨形瓶中用。然后用旋转蒸发仪在真空条件下蒸去乙醚,水浴温度控制在40℃,直到形成均匀的混悬液,,制得黄芩素脂质体;
(2)取1g水,按配方加入3gPEG-400,1g氮酮,15g丙二醇,搅拌均匀,再将其加入到溶胀过夜的0.5g卡波姆940中,充分搅拌,加入含黄芩素脂质体的PBS溶液,至药物终浓度为6%,用15%的NaOH溶液调pH值为中性,继续用玻璃棒搅拌,至成均匀的凝胶,在4℃下避光保存。
实施例4
一种黄芩素脂质体凝胶制备方法,步骤如下:
(1)乙醚注入法制备黄芩素脂质体
精密称取卵磷脂0.600g,胆固醇0.100g,精密称取黄芩素0.050g。将黄芩素溶解于30mLpH=6.7的PBS缓冲溶液中,卵磷脂和胆固醇溶解于10mL的乙醚中,然后将乙醚液缓缓加入到含药的PBS中,并在40℃水浴加热蒸去乙醚,制得黄芩素脂质体;
(2)取1g水,按配方加入3gPEG-600,1g氮酮,15g丙二醇,搅拌均匀,再将其加入到溶胀过夜的0.5g卡波姆934中,充分搅拌,加入含黄芩素脂质体的PBS溶液,至药物终浓度为4%,用15%的NaOH溶液调pH值为中性,继续用玻璃棒搅拌,至成均匀的凝胶。在4℃下避光保存。
实施例5
一种黄芩素脂质体凝胶制备方法,步骤如下:
(1)薄膜分散法制备黄芩素脂质体
精密称取卵磷脂0.600g,胆固醇0.100g,用20mL氯仿将其溶解于500mL的梨形瓶中,然后用旋转蒸发仪蒸干成膜。精密称取黄芩素0.050g,将其溶解于pH 6.7的PBS缓冲溶液中,之后加入到成膜的梨形瓶。在真空条件下把膜充分溶解下来,制得黄芩素脂质体;
(2)取2g水,按配方加入4gPEG-1000,2g聚乙烯基吡咯烷酮,20g丙二醇,搅拌均匀,再将其加入到溶胀过夜的1.5g卡波姆ultrez-10中,充分搅拌,加入含黄芩素脂质体的PBS溶液,至药物终浓度为5%,用15%的NaOH溶液调pH值为中性,继续用玻璃棒搅拌,至成均匀的凝胶。在4℃下避光保存。
实施例6
一种黄芩素脂质体凝胶制备方法,步骤如下:
(1)逆相蒸发法制备黄芩素脂质体
精密称取卵磷脂0.600g,胆固醇0.100g,黄芩素0.050g。将卵磷脂和胆固醇溶解于10mL乙醚中,黄芩素溶解于30mL的PBS中,并将它们一起加入500mL的梨形瓶中用。然后用旋转蒸发仪在真空条件下蒸去乙醚,水浴温度控制在40℃,直到形成均匀的混悬液,,制得黄芩素脂质体;
(2)取2g水,按配方加入5gPEG-1000,2g月桂氮卓酮,25g丙二醇,搅拌均匀,再将其加入到溶胀过夜的1.5g卡波姆940中,充分搅拌,加入含黄芩素脂质体的PBS溶液,至药物终浓度为5%,用15%的NaOH溶液调pH值为中性,继续用玻璃棒搅拌,至成均匀的凝胶,在4℃下避光保存。
Claims (10)
1.一种黄芩素脂质体凝胶,其特征在于,它主要由以下重量份数的原料制成:黄芩素1~4、卵磷脂20~100、胆固醇2~10、pH为6~7的磷酸盐缓冲溶液。
2.一种黄芩素脂质体凝胶,其特征在于,它主要由以下重量份数的原料制成:黄芩素1~2、卵磷脂12~40、胆固醇2~4、pH为6.7的磷酸盐缓冲溶液。
3.根据权利要求1或2所述的黄芩素脂质体凝胶制备方法,其特征在于,它的步骤如下:
(1)制备黄芩素脂质体;
(2)在1~2重量份的水中加入3~5重量份的聚乙二醇,1~3重量份的促渗剂,15~30重量份的丙二醇,搅拌均匀,再加入0.5~1.5重量份的卡波姆,充分搅拌,然后加入含黄芩素脂质体的磷酸盐缓冲溶液,至药物终浓度为4~6%,调pH值为7,搅拌成均匀的凝胶。
4.根据权利要求3所述的黄芩素脂质体凝胶制备方法,其特征在于:所述步骤(1)中黄芩素脂质体的制备步骤如下:
①将1~4重量份的黄芩素溶于pH为6.7的磷酸盐缓冲溶液中;
②将20~100重量份的卵磷脂和2~10量份的胆固醇溶于乙醚中;
③将步骤②中的乙醚液缓缓加入到步骤①中的磷酸盐缓冲溶液中,并在40℃水浴加热蒸去乙醚。
5.根据权利要求3所述的黄芩素脂质体凝胶制备方法,其特征在于:所述步骤(1)中黄芩素脂质体的制备步骤如下:
①将1~4重量份的黄芩素溶于pH为6.7的磷酸盐缓冲溶液中;
②将20~100重量份的卵磷脂和2~10重量份的胆固醇溶于氯仿中,用旋转蒸发仪蒸干成膜;
③在真空条件下,将步骤②中的膜溶于步骤①中的磷酸盐缓冲溶液中。
6.根据权利要求3所述的黄芩素脂质体凝胶制备方法,其特征在于:所述步骤(1)中黄芩素脂质体的制备步骤如下:
①将1~4重量份的黄芩素溶于pH为6.7的磷酸盐缓冲溶液中;
②将20~100重量份的卵磷脂和2~10重量份的胆固醇溶于乙醚中;
③将步骤①中的磷酸盐缓冲溶液和步骤②中的乙醚液一起加入梨形瓶中,然后用旋转蒸发仪在真空条件下蒸去乙醚,水浴温度控制在40℃,直到形成均匀的混悬液。
7.根据权利要求3所述的黄芩素脂质体凝胶制备方法,其特征在于:所述步骤(2)中聚乙二醇为PEG-400、PEG-600或PEG-1000。
8.根据权利要求3所述的黄芩素脂质体凝胶制备方法,其特征在于:所述步骤(2)中促渗剂为氮酮、薄荷醇、月桂氮卓酮或聚乙烯基吡咯烷酮。
9.根据权利要求3所述的黄芩素脂质体凝胶制备方法,其特征在于:所述步骤(2)中的卡波姆为卡波姆940、卡波姆934或卡波姆ultrez-10。
10.根据权利要求3所述的黄芩素脂质体凝胶制备方法,其特征在于:所述步骤(2)中用10~15%的NaOH溶液调pH值为7,搅拌成均匀的凝胶。
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