CN102895232B - 一种含头孢尼西化合物药物组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种含头孢尼西化合物药物组合物及其制备方法。本发明提供的头孢尼西注射液，每10ml该注射液包括：头孢尼西2～10g、苯甲醇0.1～0.5m1。本发明将头孢尼西制备成注射液剂，仅含有少量的苯甲醇，不但减少了辅料的用量，且制备方法简便，成本较低。本发明的头孢尼西注射液增加了其稳定性和用药安全。本发明发明人在大量的辅料中筛选出了苯甲醇，并通过大量实验确定了最佳的含量。在该含量下，可减轻患者在注射过程中的疼痛感，而且该含量的苯甲醇能被人体较快吸收，不会导致苯甲醇在肌肉中的积留，不会引起肌肉痉挛。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域，具体涉及一种含头孢尼西化合物药物组合物及其制备方法。
背景技术
头孢尼西(Cefonicid)是供静脉注射或肌肉注射用的第二代头孢菌素。头孢尼西钠的抗菌作用与第一代头孢菌素相比，有广谱抗革兰氏阴性杆菌作用，与头孢孟多相比，在抗大肠杆菌、克雷白肺炎杆菌、奇异变形杆菌、柠檬酸杆菌、肠杆菌属作用则更好些，但是在抗吲哚阳性变形杆菌等则稍逊。头孢尼西钠对嗜血流感杆菌和奈氏淋球菌，均有良好作用。但头孢尼西钠对粪链球菌、青霉素耐药的金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌菌株、假单抱菌属、沙雷氏菌属和醋酸杆菌等耐药。
专利文献CN201010151403.8公开了一种含有头孢尼西钠的冻干粉针制剂的制备方法为：取头孢尼西钠水合物，可以加药学上可接受冻干支持剂或辅形剂、稳定剂、注射用水，搅拌使溶解，若需要，可用药学上可接受的酸碱调节pH为6.0～7.5，加活性碳0.005～0.5％(W/V)搅拌15～45min，过滤，补水，无菌过滤，按0.5～2g/瓶分装，冷冻干燥，压塞，得成品。该冻干粉针制剂中辅料成分种类较多，一方面使得成本增高，另一方面会使得副作用增多，影响用药安全性。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术中辅料组分多的问题，提供一种稳定性好、辅料种类少的头孢尼西药物组合物。因此，本发明提供了一种辅料种类和含量较少的头孢尼西注射液。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种含头孢尼西化合物药物组合物，每10ml含有：头孢尼西2～10g、苯甲醇0.1～0.5ml，余量为注射用水。
优选地，每10ml含有：头孢尼西3～6g、苯甲醇0.2～0.4ml，余量为注射用水。
更优选，每10ml含有：头孢尼西4.5g、苯甲醇0.3ml，余量为注射用水。
本发明还提供一种制备上述注射液的方法，其包括如下步骤：
按比例称取头孢尼西和苯甲醇，用适量注射用水和苯甲醇溶解头孢尼西，用注射用水定容后，调节pH为6.5～7.5，加活性碳0.01～0.5％(W/V)脱色，0.22μm滤膜过滤除菌，分装。
然而，对于制剂而言，添加辅料以便实现其更好的溶解度及稳定性，是必要的。而现有的头孢尼西粉针剂含辅料种类和含量较高，存在一定的用药安全隐患，也增加了成本，但稳定性和用药安全并没有得到很好的提升。本发明在此方面作了较多的实验，结果意外发现，将头孢尼西制备成注射液剂，仅含有少量的苯甲醇，不但减少了辅料的用量，且制备方法简便，成本较低。本发明的头孢尼西注射液增加了其稳定性和用药安全。本发明发明人在大量的辅料中筛选出了苯甲醇，并通过大量实验确定了最佳的含量。在该含量下，可减轻患者在注射过程中的疼痛感，而且该含量的苯甲醇能被人体较快吸收，不会导致苯甲醇在肌肉中的积留，不会引起肌肉痉挛。
具体实施方式
以下实施例用于进一步说明本发明，但不应理解为对本发明的限制。在不背离本发明精神和实质的前提下，对本发明所作的修饰或者替换，均属于本发明的范畴。
实施例1
配方：本发明药物组合物包括以下比例的成分：头孢尼西20g，苯甲醇1ml，用水定容成100ml。
称取头孢尼西20g，量取1ml苯甲醇，用适量注射用水和苯甲醇溶解头孢尼西，用注射用水定容后，用柠檬酸和磷酸氢二钠缓冲溶液调节pH为7.0，加活性碳0.01％(W/V)脱色，0.22μm滤膜过滤除菌，分装。
实施例2
配方：本发明药物组合物包括以下比例的成分：头孢尼西100g，苯甲醇5ml，用水定容成100ml。
称取头孢尼西100g，量取5ml苯甲醇，用适量注射用水和苯甲醇溶解头孢尼西，用注射用水定容后，用柠檬酸和磷酸氢二钠缓冲溶液调节pH为7.5，加活性碳0.5％(W/V)脱色，0.22μm滤膜过滤除菌，分装。
实施例3
配方：本发明药物组合物包括以下比例的成分：头孢尼西30g，苯甲醇2ml，用水定容成100ml。
称取头孢尼西30g，量取2ml苯甲醇，用适量注射用水和苯甲醇溶解头孢尼西，用注射用水定容后，用柠檬酸和磷酸氢二钠缓冲溶液调节pH为6.5，加活性碳0.01％(W/V)脱色，0.22μm滤膜过滤除菌，分装。
实施例4
配方：本发明药物组合物包括以下比例的成分：头孢尼西60g，苯甲醇4ml，用水定容成100ml。
称取头孢尼西60g，量取4ml苯甲醇，用适量注射用水和苯甲醇溶解头孢尼西，用注射用水定容后，用柠檬酸和磷酸氢二钠缓冲溶液调节pH为7.0，加活性碳0.01％(W/V)脱色，0.22μm滤膜过滤除菌，分装。
实施例5
配方：本发明药物组合物包括以下比例的成分：头孢尼西45g，苯甲醇3ml，用水定容成100ml。
称取头孢尼西45g，量取3ml苯甲醇，用适量注射用水和苯甲醇溶解头孢尼西，用注射用水定容后，用柠檬酸和磷酸氢二钠缓冲溶液调节pH为7.0，加活性碳0.01％(W/V)脱色，0.22μm滤膜过滤除菌，分装。
对比例1
按照专利文献CN102397536A实施例6公开的配方及配制方式配置，简述如下：
取头孢尼西钠水合物100g，搅拌使溶，加甘露醇20g，EDTA二钠0.05g，加注射用水400～500ml左右，搅拌使溶，用1-5M左右的柠檬酸和磷酸氢二钠溶液调节pH为6.5～7.5，加活性碳0.01～0.5％(W/V)搅拌15-30min，过滤，用0.22微米微孔滤膜过滤，按0.5g/瓶或1g/瓶分装，真空冷冻干燥，压塞，得成品。
实验例1：安全性试验
对实施例和对比例制备的头孢尼西制剂进行安全性试验考察，试验方法及结果如下：
一、血管刺激性实验
取体重为2.0-2.5kg的新西兰大白兔30只，随机分为6组，每组5只，包括空白对照组、实验组1～4，药物对照组。采用兔耳缘静脉缓慢注射，注射量为10ml/kg。其中空白对照组采用氯化钠注射液，实验组1-4组分别注射实施例1-4制备头孢尼西注射液，药物对照组注射加水溶解后的对比例1制备的头孢尼西钠冻干粉针剂。
每天一次，连续给药7天，于最后一次给药24小时后剪短兔耳，置于10％甲醛溶液中固定标本，然后送病理进行组织学检查(在兔耳缘静脉的不同部位的5处取材，即从注射初始部位开始向心端每隔1cm作一切片)。
经兔耳缘静脉病理学检查，空白对照组和实验组1～4的耳缘静脉管壁完整，内皮细胞结构清楚，无明显病变，无炎细胞浸润。药物对照组部分出现血管轻度扩张充血，其他正常。
二、过敏实验
Dunkin-Hartley种白化豚鼠，体重250g～350g，临床健康，符合实验动物质量要求。豚鼠随机分为7组，每组10只，雌雄各半。观察豚鼠静脉注射氯化钠空白对照组、实验组1-5组与药物对照组的过敏反应，其中空白对照组采用氯化钠注射液，实验组1-5组分别注射实施例1-5制备头孢尼西注射液，药物对照组注射加水溶解后的对比例1制备的头孢尼西钠冻干粉针剂。
具体方法是：实验动物间日给予腹腔注射对比例1的头孢尼西注射液致敏，连续三次，然后按照空白对照组、实验组1～5组以及药物对照组分别于致敏开始的第14天及21天分别攻击给药，立即观察1小时。
结果显示，空白对照组和实验组1-5组未出现明显异常现象，药物对照组部分实验对象不同程度上出现了竖毛、呼吸困难、喷嚏、干呕、抽搐、虚脱等现象。
实验例2：稳定性试验
实施例1～5所得的样品以及对比例1的样品，按照《中国药典》(2005版)的要求进行外观、澄明度、有关物质及含量等指标的检测及长期(6、12、24个月)稳定性试验，结果如下：
表1样品各项指标检测结果
| 编号 | 样品 | 溶液外观 | 澄明度 | 有关物质(％) | 含量(％) |
| 1 | 实施例1 | 无色澄明液体 | 符合规定 | 0.85 | 100.0 |
| 2 | 实施例2 | 无色澄明液体 | 符合规定 | 0.78 | 99.9 |
| 3 | 实施例3 | 无色澄明液体 | 符合规定 | 0.86 | 99.9 |
| 4 | 实施例4 | 无色澄明液体 | 符合规定 | 0.80 | 100.0 |
| 5 | 实施例5 | 无色澄明液体 | 符合规定 | 0.84 | 99.9 |
| 6 | 对比例1 | 无色澄明液体 | 符合规定 | 0.88 | 99.8 |
所述样品放置6个月后各项指标检测结果：
表2样品各项指标检测结果(放置6个月后)
| 编号 | 样品 | 溶液外观 | 澄明度 | 有关物质(％) | 含量(％) |
| 1 | 实施例1 | 无色澄明液体 | 符合规定 | 0.95 | 99.8 |
| 2 | 实施例2 | 无色澄明液体 | 符合规定 | 0.92 | 99.7 |
| 3 | 实施例3 | 无色澄明液体 | 符合规定 | 0.84 | 99.8 |
| 4 | 实施例4 | 无色澄明液体 | 符合规定 | 0.91 | 99.9 |
| 5 | 实施例5 | 无色澄明液体 | 符合规定 | 0.93 | 99.8 |
| 6 | 对比例1 | 无色澄明液体 | 符合规定 | 1.01 | 98.5 |
所述样品放置12个月后各项指标检测结果：
表3样品各项指标检测结果(放置12个月后)
| 编号 | 样品 | 溶液外观 | 澄明度 | 有关物质(％) | 含量(％) |
| 1 | 实施例1 | 无色澄明液体 | 符合规定 | 1.06 | 99.1 |
| 2 | 实施例2 | 无色澄明液体 | 符合规定 | 1.08 | 99.0 |
| 3 | 实施例3 | 无色澄明液体 | 符合规定 | 0.90 | 99.6 |
| 4 | 实施例4 | 无色澄明液体 | 符合规定 | 0.98 | 99.5 |
| 5 | 实施例5 | 无色澄明液体 | 符合规定 | 0.99 | 99.4 |
| 6 | 对比例1 | 略有浑浊 | 不符合规定 | 1.35 | 97.2 |
所述样品放置24个月后各项指标的检测结果：
表4样品各项指标检测结果(放置24个月后)
| 编号 | 样品 | 溶液外观 | 澄明度 | 有关物质(％) | 含量(％) |
| 1 | 实施例1 | 无色澄明液体 | 符合规定 | 1.13 | 98.9 |
| 2 | 实施例2 | 无色澄明液体 | 符合规定 | 1.15 | 98.5 |
| 3 | 实施例3 | 无色澄明液体 | 符合规定 | 0.98 | 99.1 |
| 4 | 实施例4 | 无色澄明液体 | 符合规定 | 1.05 | 99.2 |
| 5 | 实施例5 | 无色澄明液体 | 符合规定 | 1.03 | 98.7 |
| 6 | 对比例1 | 浑浊 | 不符合规定 | 1.75 | 95.1 |
长期稳定性实验结果见表1～5，可以看出：本发明提供的注射剂符合各项国家标准的规定，长时间放置后稳定性高，含量、有关物质、澄明度等各项指标变化均不明显，贮藏时间可比现有粉针剂显著延长。
虽然上文中已经用一般性说明、具体实施方式及实验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
Claims (3)
1.一种含头孢尼西化合物药物组合物，其为注射液，其特征在于，每10ml含有：头孢尼西3～6g、苯甲醇0.2～0.4ml，余量为注射用水。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，每10ml含有：头孢尼西4.5g、苯甲醇0.3ml，余量为注射用水。
3.制备权利要求1或2所述药物组合物的方法，其包括如下步骤：
按比例称取头孢尼西和苯甲醇，用适量注射用水和苯甲醇溶解头孢尼西，用注射用水定容后，调节pH为6.5～7.5，加活性碳0.01～0.5％(W/V)脱色，0.22μm滤膜过滤除菌，分装。
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