CN102274194A - 一种含托烷司琼化合物的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种含托烷司琼化合物的药物组合物及其制备方法，该药物组合物含有以下重量份的成分：1份托烷司琼或其药用盐，30-55份甘露醇，8.2-13.1份柠檬酸，6.9-11.8份柠檬酸钠。本发明提供的含托烷司琼化合物的药物组合物，制备成冻干粉针易成型，复溶后的稳定性好、安全性高。

Description

一种含托烷司琼化合物的药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种托烷司琼化合物的药物组合物及其制备方法。

背景技术

呕吐是细胞毒素治疗、放射治疗及术后环境的预期后果，严重影响了治疗后患者的生活质量，近年来业已开发了一类成为5-HT₃(5-羟色胺)受体拮抗剂的药物，其通过拮抗与5-HT₃受体相关的大脑功能以治疗呕吐。这类药物包括昂丹司琼(ondansetron)、格拉司琼(granisetron)、阿洛司琼(alosetron)、托烷司琼(tropisetron)、多拉司琼(dolasetron)。这些5-HT₃拮抗剂通常在化学治疗或放射治疗开始前不久通过静脉内给予，并且在化学治疗或放射治疗的一个周期内可给予多次，此外，它们通常以片剂或者其他口服剂提供，既是对静脉给药的补充，也便于那些自己进行化学治疗的患者在家使用。

托烷司琼(Tropisetron)，别名托普西龙，呕必停。化学名称为：1H-吲哚-3-羧酸-8-甲基-8-氮杂双环桥[3，2，1]辛-3-基酯，分子式为C₁₇H₂₀N₂O₂，CAS登记号为89565-68-4，分子量为284.35

托烷司琼是由瑞士Sandoz公司研制开发，是继昂丹西酮和格拉司琼之后上市的第三个5-HT3受体拮抗剂，1992年盐酸托烷司琼首次在荷兰上市。

托烷司琼是一种外周神经原及中枢神经系统5-羟色胺3(5-HT3)受体的强效、高选择性竞争拮抗剂。某些物质包括一些化疗药可激发内脏粘膜的类嗜铬细胞释放出5-羟色胺，从而诱发伴恶心的呕吐反射。该药物主要通过选择性地阻断外周神经原突触前5-HT3受体而抑制呕吐反射，另外，其止吐作用也可能与其通过对中枢5-HT3受体的直接阻断而抑制最后区的迷走神经的刺激作用有关。

盐酸托烷司琼(Tropisetron hydrochloride)，化学名称为：3-吲哚甲酸(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]-3α-辛基)酯盐酸盐，分子式为C₁₇H₂₀N₂O₂.HCl，CAS登记号为105826-92-4，分子量为320.82。

盐酸托烷司琼在水溶液中不稳定，长时间放置，部分盐酸盐水解分离，产生不溶性可见异物，影响药品质量，降低疗效，所以适宜制成冻干粉。目前国内已经有盐酸托烷司琼粉针剂和注射液上市，粉针剂均为冷冻干燥，但复溶性不好，复溶后盐酸托烷司琼在水溶液中的含量下降较快，酸度变化明显，注射液长期放置澄明度不合格，pH值降低，稳定性较差。

因此，需要提供一种在复溶时，仍能保持足够稳定性的托烷司琼冻干制剂，以满足临床上的需要。

专利CN200910114940.2公开了枸橼酸托烷司琼及其注射液，枸橼酸托烷司琼的化学名为：[(1αH，5αH)-8-甲基-氮杂二环-(3，2，1)辛基-3α-]-1H-吲哚-3-甲酸酯枸橼酸盐。在托烷司琼成盐过程中将托烷司琼溶于乙醇，加入枸橼酸的乙醇溶液，搅匀后，静置至析出所需的固体，过滤出粗品枸橼酸托烷司琼；将其加热溶于蒸馏水，加活性炭回流脱色，过滤后冷却静置，析出白色结晶；过滤，滤饼抽干后再次用蒸馏水重结晶二次，得精制枸橼酸托烷司琼，然后将枸橼酸托烷司琼制备成注射液，与进口盐酸托烷司琼注射液相比，枸橼酸托烷司琼注射液具有相似的疗效和安全性。但是经过检验，发现枸橼酸托烷司琼化合物稳定性差，容易分解，同时该发明提供的注射液由枸橼酸托烷司琼和氯化钠组成，稳定性比较差，不能完全满足注射液的需要。

发明人在该专利的基础上增加了成分，进而增加托烷司琼的注射液的稳定性。

发明内容

本发明的目的在于提供一种稳定的注射用托烷司琼冻干粉制剂及其制备方法，用以解决现有注射用托烷司琼在水溶液中不稳定的问题。

本发明提供的一种含托烷司琼化合物的药物组合物，含有以下重量份的成分：1份托烷司琼或其药用盐，30-55份甘露醇，8.2-13.1份柠檬酸、6.9-11.8份柠檬酸盐缓冲液。

上述组合物中：

所述重量份可以是μg、mg、g、kg等医药领域公知的重量单位，或其倍数，如100mg、10g等。

托烷司琼药用盐为盐酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、富马酸盐或硝酸盐，优选为盐酸盐。

甘露醇的用量优选为40-50份。

柠檬酸盐缓冲液由柠檬酸和柠檬酸钠组成。

本发明所述的药物组合物为注射剂，优选为冻干粉制剂。

本发明还提供了一种制备含托烷司琼化合物的药物组合物的方法，包括如下步骤：

1)将甘露醇加入到注射用水中，搅拌溶解，再加入盐酸托烷司琼，70-85℃水浴加热，搅拌溶解；

2)加入柠檬酸和柠檬酸钠调节pH值为4.5-5.5，注射用水补足量，用0.22μm的滤膜过滤，分装，冷冻干燥，即得冻干粉针。

本发明提供的含托烷司琼化合物的药物组合物具有以下优点：

1、与托烷司琼同属于5-羟色胺的止吐药物--帕洛诺司琼(palonosetron)，该上市剂型是由盐酸帕洛诺司琼、甘露醇、乙二酸乙二胺钠和柠檬酸缓冲液组成的注射液，相对于该注射液，本发明的托烷司琼制备成注射液后，长时间放置，会产生不溶性可见异物，影响药品质量，降低疗效，所以虽然与帕洛诺司琼机制及用途一致，但是同样制备成注射液不稳定；

2、本发明提供的含托烷司琼化合物的药物组合物，由盐酸托烷司琼与甘露醇、柠檬酸盐缓冲液(即柠檬酸、柠檬酸钠)组成，然后将该组合物制备冻干粉针，该粉针易成型，复溶后的稳定性好、安全性高；

3、本发明在制备含托烷司琼化合物的药物组合物时，调整pH值为4.5-5.5的范围，采用了柠檬酸盐缓冲液作为缓冲成分，包括柠檬酸及柠檬酸钠，该缓冲成分使得该药物组合物在制备成冻干粉针期间保持pH在4.5-5.5范围，维持托烷司琼的稳定性，也间接的增加了含托烷司琼化合物的药物组合物冻干粉针的稳定性。

具体实施方式

以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。

实施例1：盐酸托烷司琼冻干粉针

1、组成：

组成	配比(g)
		盐酸托烷司琼	1g(以托烷司琼计)
甘露醇	30g
		柠檬酸	13.1
柠檬酸钠	6.9

2、制备方法：

1)将甘露醇加入到200ml的注射用水中，搅拌溶解，再加入盐酸托烷司琼，80℃水浴加热，搅拌溶解；

2)加入柠檬酸和柠檬酸钠调节pH值为4.5，注射用水补足1000ml，用0.22μm的滤膜过滤，分装，冷冻干燥，即得冻干粉针。

实施例2：盐酸托烷司琼冻干粉针

1、组成：

组成	配比(g)
		盐酸托烷司琼	1g(以托烷司琼计)
甘露醇	40g
		柠檬酸	13.1
柠檬酸钠	6.9

2、制备方法：

1)将甘露醇加入到250ml的注射用水中，搅拌溶解，再加入盐酸托烷司琼，70℃水浴加热，搅拌溶解；

2)加入柠檬酸和柠檬酸钠调节pH值为5.0，注射用水补足1000ml，用0.22μm的滤膜过滤，分装，冷冻干燥，即得冻干粉针。

实施例3：盐酸托烷司琼冻干粉针

1、组成：

组成	配比(g)
		盐酸托烷司琼	1g(以托烷司琼计)
甘露醇	50
		柠檬酸	8.2
柠檬酸钠	11.8

2、制备方法：

1)将甘露醇加入到300ml的注射用水中，搅拌溶解，再加入盐酸托烷司琼，85℃水浴加热，搅拌溶解；

2)加入柠檬酸和柠檬酸钠调节pH值为4.5，注射用水补足1000ml，用0.22μm的滤膜过滤，分装，冷冻干燥，即得冻干粉针。

实施例4：盐酸托烷司琼冻干粉针

1、组成：

组成	配比(g)
		盐酸托烷司琼	1g(以托烷司琼计)
甘露醇	55
		柠檬酸	8.2
柠檬酸钠	11.8

2、制备方法：

1)将甘露醇加入到350ml的注射用水中，搅拌溶解，再加入盐酸托烷司琼，80℃水浴加热，搅拌溶解；

2)加入柠檬酸和柠檬酸钠调节pH值为5.5，注射用水补足1000ml，用0.22μm的滤膜过滤，分装，冷冻干燥，即得冻干粉针。

实施例5：盐酸托烷司琼冻干粉针

1、组成：

组成	配比(g)
		盐酸托烷司琼	1g(以托烷司琼计)
甘露醇	55
		柠檬酸	13.1
柠檬酸钠	6.9

2、制备方法：

1)将甘露醇加入到200ml的注射用水中，搅拌溶解，再加入盐酸托烷司琼，85℃水浴加热，搅拌溶解；

2)加入柠檬酸和柠檬酸钠调节pH值为5.5，注射用水补足1000ml，用0.22μm的滤膜过滤，分装，在7小时内冷冻干燥，即得冻干粉针。

对比例1：托烷司琼冻干粉针

该粉针的组成和制备方法均参考专利CN200810163512.4的实施例4的方法。

对比例2：托烷司琼冻干粉针

其组成参考专利CN200480006322.1的实施例4，其中将帕洛诺司琼替换为盐酸托烷司琼；其制备方法采用该专利的方法，然后分装，采用与实施例1相同的常规的冷冻干燥技术冷冻成冻干粉针。

对比例3：托烷司琼注射液

其组成及制备方法参考专利CN200480006322.1实施例4，其中用盐酸托烷司琼替换帕洛诺司琼。

试验例1：稳定性试验

将本发明实施例1-5和对比例1-2制备的盐酸托烷司琼冻干粉针与对比例3制备的注射液进行稳定性比较，以性状色泽、含量为考察指标，进行为期12个月的观察和测定，结果见下表：

表1：实施例1-3制备的托烷司琼冻干粉针的稳定性考察

表2：实施例4-5和对比例1制备的托烷司琼冻干粉针的稳定性考察

表3：对比例2、3制备的托烷司琼冻干粉的稳定性考察

表1-3结果表明：

对比例3是注射液，同样稳定的帕洛诺司琼注射液，替换了活性成分后，效果明显较差，可见托烷司琼在注射液中稳定性差，与文献报道一致；

对比例2制备的冻干粉针在6个月左右复溶效果较差；

对比例1制备的冻干粉针在12个月时复溶效果差。虽然羟丙基-β-环糊精具有良好的水溶性和增溶效果，但美国食品药品管理局(FDA)到目前为止仅批准了伊曲康唑注射液以及左炔诺孕酮长效皮下植入剂使用该辅料。国内有两家该辅料的生产商连同相对应的制剂正在进行临床研究，目前尚未批准生产。有资料显示，该辅料有一定的肾毒性和溶血性，也有致癌性，而且可能存在未知的更严重的毒副作用；

本发明实施例1-5制备的冻干粉针制备成冻干粉针，复溶效好，含量稳定，更易于临床使用。

实验小结：本发明实施例1-5的冻干粉针易成型、复溶性和稳定性好。

实验例2：安全性试验

对实施例1-5和对比例1-3制备的托烷司琼注射用粉针或注射液进行安全性试验考察，试验方法及结果如下：

一、血管刺激性实验

取体重为2.0-2.5kg的健康兔子72只，随机分为空白对照组、实验1-8组，每组8只，采用兔耳缘静脉缓慢注射，注射量为10ml/kg。其中空白对照组采用氯化钠注射液，实验1-5组分别采用实施例1-5制备托烷司琼冻干粉针制剂，实验6-8组分别采用对比例1-3制备的托烷司琼冻干粉针或注射液，其中冻干粉针加注射用水溶解后注射。

每天一次，连续给药7天，于最后一次给药24小时后剪短兔耳，置于10％甲醛溶液中固定标本，然后送病理进行组织学检查(在兔耳缘静脉的不同部位的5处取材，即从注射初始部位开始向心端每隔1cm作一切片)。

经兔耳缘静脉病理学检查，空白对照组和试验1-5组、试验7组的耳缘静脉管壁完整，内皮细胞结构清楚，无明显病变，血管轻度扩张充血，无炎细胞浸润。实验6、8组出现部分血管轻度扩张充血，本发明的各个实验组血管正常，未见有血管轻度扩张、血管变性、坏死等明显刺激反应。

二、溶血实验

实验观察了氯化钠空白对照组、实验1-8组对家兔血的体外溶血作用，其中空白对照组采用氯化钠注射液，试验1-5组分别采用实施例1-5制备托烷司琼冻干粉针制剂，实验6-8组分别采用对比例1-3制备的托烷司琼冻干粉针或注射液，其中冻干粉针加注射用水溶解后注射。

结果表明37℃、3小时，实验6、8组出现了红细胞聚集现象，而其余空白对照组及试验1-5、7组均无溶血现象，未见红细胞聚集现象出现。

三、过敏实验

观察豚鼠静脉注射氯化钠空白对照组、实验1-8组的过敏反应，其中空白对照组采用氯化钠注射液，实验1-5组分别采用实施例1-5制备托烷司琼冻干粉针制剂，实验6-8组分别采用对比例1-3制备的托烷司琼冻干粉针或注射液，其中冻干粉针加注射用水溶解后注射。

具体方法是：实验动物间日给予腹腔注射对比例3的托烷司琼注射液致敏，连续三次，然后将实验动物分为空白对照组、实验1-8组，共9组，并于致敏开始的第14天及21天分别攻击给药，立即观察1小时。

结果显示，实验6、8组出现了竖毛、呼吸困难、喷嚏、干呕、咳嗽或罗音、抽搐、虚脱、死亡等现象，其余各组未出现上述现象。

实验小结：本发明的实施例1-5和对比例2制备的托烷司琼冻干粉针剂安全性高。

结论：本发明的实施例1-5制备的托烷司琼冻干粉针安全性高、复溶性好、稳定性好。

虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施例对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (6)

1.一种含托烷司琼化合物的药物组合物，其特征在于，该药物组合物含有以下重量份的成分：1份托烷司琼或其药用盐，30-55份甘露醇，8.2-13.1份柠檬酸，6.9-11.8份柠檬酸钠。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述托烷司琼的药用盐为盐酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、富马酸盐或硝酸盐。

3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述托烷司琼的药用盐为盐酸盐。

4.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述甘露醇的用量为40-50份。

5.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为冻干粉制剂。

6.一种制备权利要求1-5任一项所述药物组合物的方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：

1)将甘露醇加入到注射用水中，搅拌溶解，再加入盐酸托烷司琼，70-85℃水浴加热，搅拌溶解；

2)加入柠檬酸和柠檬酸钠调节pH值为4.5-5.5，注射用水补足量，用0.22μm的滤膜过滤，分装，冷冻干燥，即得冻干粉针。