CN102302495A - 一种供注射用盐酸托烷司琼药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种供注射用的盐酸托烷司琼药物组合物，由盐酸托烷司琼、氯化钠和枸橼酸组成，其特征在于，其中盐酸托烷司琼与枸橼酸的重量比为1：0.001-5；该药物组合物的制备方法：取处方量注射用水95%，温度在30-40℃,通入二氧化碳气体至pH值在3.0-4.0范围，加入处方量的氯化钠、枸橼酸，搅拌溶解后；加入处方量的盐酸托烷司琼，搅拌至溶解完全；向上述溶液中加入药用炭，搅拌均匀后，放置；抽滤，补充注射用水至全量，混合均匀；测得初始pH值，根据初始pH值，用4%氢氧化钠溶液及10%枸橼酸溶液调节pH值范围在3.0-4.0；精滤；灌装；灭菌；灯检；入库；即得成品；该盐酸托烷司琼药物组合物对光稳定性好，稳定性好，该发明对提高产品收率，降低成本，实现产业化，更好的应用于临床，具有更明显的优势。

Description

一种供注射用盐酸托烷司琼药物组合物

技术领域

本发明涉及医药领域中的药品，尤其是涉及一种稳定性好的供注射用的盐酸托烷司琼药物组合物及其制备方法。

背景技术

化疗是癌症治疗的重要手段，而恶心、呕吐是化疗过程中最常见也是对患者影响最大的不良反应之一。急性剧烈的恶心、呕吐可能导致患者脱水、营养缺乏和电解质失衡。长期而言，恶心、呕吐会严重干扰患者的正常生活，加重其对化疗的心理恐惧感，降低其对必要治疗措施的依从性，从而影响到化疗的治疗效果，提高治疗成本，贻误控制肿瘤的时机，直接威胁患者的生命。因此，如何尽可能地预防和减轻化疗诱发的恶心、呕吐，改善患者生活质量，提高治疗依从性，是肿瘤化疗过程中亟待解决的问题。

众所周知，恶性肿瘤是严重危害人类健康的疾病，目前化疗仍是治疗恶性肿瘤的主要治疗手段，而伴随的最严重的不良反应之一就是恶心呕吐，同样恶心和呕吐也是术后主要的不良反应之一。随着对呕吐作用机制的研究，不同药理作用的多种止吐药物逐渐上市。早期用于临床的止吐药物主要是多巴胺D2阻断剂和呕吐中枢抑制剂，代表药物是甲氧氯普胺和氯丙嗪等。但由于这些药物严重的神经中枢抑制或锥体外系不良反应，限制了其在临床的广泛应用。随着对5-羟色胺及其受体在呕吐发生中的作用深入研究，相继开发了多种高选择性的5-HT3受体拮抗剂，并逐渐发展成为CINV和PONV治疗的主流用药。

托烷司琼是瑞士诺华研制的一种5-HT3受体拮抗剂，能通过抑制5-HT3受体阻断呕吐的神经反射。其胶囊剂和注射液同时上市，临床上用于预防肿瘤化疗引起的恶心和呕吐，治疗手术后的恶心和呕吐。5-HT3类止吐药的作用决定于其与5-HT3受体的亲和力强弱，与昂丹司琼和格拉司琼相比，托烷司琼的主环结构是吲哚环，更近似与5-HT结构，所以托烷司琼的拮抗作用更强[6]。不仅如此，托烷司琼具有独特的抗焦虑作用，单剂量给药，药效持久，无耐药性，可重复使用，没有锥体外系作用，在剂量范围内可安全用于老年人、肝、肾病功能不全患者及2岁以上儿童。

自托烷司琼在我国上市以来，由于其疗效显著，副作用小，无耐药性，在我国应用广泛。对国内10家医院的临床疗效总结表明，无论是实体瘤还是血液恶性肿瘤患者，托烷司琼有效率均在90%以上[6]。

我国人口基数大，而癌症一直是威胁生命的疾病，化疗过程中的呕吐症状成为干扰治疗的重要因素，所以有效的治疗必不可少。而托烷司琼以其良好的疗效已经成为并且将继续成为预防化疗引起、术后恶心呕吐患者的首选治疗药。

通用名：盐酸托烷司琼；

英文名：Tropisetron Hydrochloride； 

化学名称：内-1H-吲哚-3-羧酸-8-甲基-8-氮杂双环[3,2,1]-3-辛酯盐酸盐；

化学结构式：

分子式：C₁₇H₂₀N₂O₂·HCl；

分子量：320.82；

理化性质：本品为白色或类白色结晶性粉末；无臭，味苦。本品在水中溶解，在甲醇中略溶，在乙醇中微溶，在醋酸乙酯中几乎不溶。

药理类型：盐酸托烷司琼为一种高选择性、竞争性的5-羟色胺3(5-HT3)受体拮抗剂。

作用机制：托烷司琼通过选择性的阻断周围神经元的5-HT3受体而抑制这种反射，它还可直接阻断中枢的5-HT3受体而抑制极后区的迷走神经刺激，从而取得部分抗呕吐作用。

适应证：预防肿瘤化疗引起的恶心和呕吐。治疗手术后的恶心和呕吐。

盐酸托烷司琼由瑞士诺华研制，1992年其针剂和胶囊剂同时在荷兰首次上市，1995年于法国上市，1998年在日本上市。1993年盐酸托烷司琼注射液及胶囊在中国上市，商品名：欧必亭

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申请号为CN200610161190.0 的发明公开了一种稳定的药物组合物，该组合物是由托烷司琼或者其药学上可接受酸的盐，和药学上可接受的载体组成。特别地优选，盐酸托烷司琼注射液，其含有渗透压调节剂和醋酸钠用量为0.36%至0.18%的缓冲系统。本发明的药物组合物稳定性主要表现在对产品的加速、长期试验考察和灭菌过程中，采用了该缓冲系统制备的注射液更加稳定，产品的有效期也相应增加了，延长了产品在市场上的流通时间。

申请号为CN200810163512.4的发明提供一种注射用托烷司琼制剂，主要活性成分为托烷司琼、β-环糊精或羟丙基-β-环糊精、甘露醇。通过将盐酸托烷司琼和β-环糊精或羟丙基-β-环糊精溶解，再加入甘露醇溶解，用枸橼酸-磷酸氢二钠缓冲液调pH值，分装后药液快速预冻，再进行冻干制备获得。本发明提供的注射用托烷司琼制剂，表面平整，细腻均一，不干裂，不破损，不粘瓶，为白色的疏松块状物，成形良好，并且复溶性好，极易溶解，溶液澄清透明，产品质量稳定，适于实用。

申请号为CN200810110423.3的发明提供一种用于治疗呕吐的盐酸托烷司琼冻干制剂，含有盐酸托烷司琼、明胶、葡聚糖、亲油乳化剂、亲水乳化剂和冻干支持剂。本发明还涉及一种制备所述盐酸托烷司琼冻干制剂的方法，包括如下步骤：(1)将盐酸托烷司琼加入注射水中，完全溶解；(2)向步骤(1)所得溶液中加入明胶和亲油乳化剂，制备成油包水乳液；(3)向步骤(2)所得溶液中加入葡聚糖溶液和亲水乳化剂，制备成水包油包水复乳液；(4)将所得复乳液由锐孔推注滴入高压静电场内的强碱固化液，固化后过滤出微囊，用水或pH调节剂洗涤微囊至pH5~7；(5)将冻干支持剂溶于注射水，和微囊混合均匀，分装，冷冻干燥，得盐酸托烷司琼冻干制剂。

申请号为CN201010011327.0的发明公开了一种盐酸托烷司琼混悬注射剂，其特征在于由以下重量份的组分制成：盐酸托烷司琼1份，表面活性剂2.5-15份，抗氧剂0.1-5份，附加剂5-40份，其中所述表面活性剂由脱氧胆酸钠和聚维酮组成。本发明提供的盐酸托烷司琼混悬注射剂，与现有技术相比，具有意想不到的效果，主要优点为复溶性好、澄明度好、稳定性好、生物利用度高、毒副作用少等，可用于皮下注射、肌肉注射和静脉注射。

现有技术生产的盐酸托烷司琼注射液对存储、避光的要求都有非常严格的要求，在使用、保存及运输上都存在不便。同时也添加了大量的非注射级别的药用辅料，为临床应用的安全性带来极大风险。

本发明人经过长期研究，意外发现，应用特殊的辅料，特定工艺制备的盐酸托烷司琼药物组合物，耐光性好，稳定性好，不仅成功解决了盐酸托烷司琼的稳定性差的问题，降低生产成本，易于实施，可实现产业化，经济效益显著。

发明内容

本发明的第一目的在于提供一种供注射用的盐酸托烷司琼药物组合物，该盐酸托烷司琼注射液对光稳定，稳定性好，对提高产品收率，降低成本，实现产业化，更好的应用于临床，具有更明显的优势。

     本发明的第二目的在于提供本发明所述的供注射用的盐酸托烷司琼药物组合物的制备方法，该方法简单易行，所制备的盐酸托烷司琼药物组合物，对光稳定，稳定性好。

为实现本发明的第一目的，本发明采用如下技术方案：

   一种供注射用的盐酸托烷司琼药物组合物，每1000支所述的盐酸托烷司琼药物组合物，其配方组成为：

盐酸托烷司琼              2g

氯化钠                     18g

枸橼酸                   1-25g

注射用水               加至2L

     每1000支所述的盐酸托烷司琼药物组合物，其配方组成为：

盐酸托烷司琼                  5g（以托烷司琼计）

氯化钠                       45g

枸橼酸                  2.5-62.5g

注射用水                  加至5L

优选为，每1000支所述的盐酸托烷司琼药物组合物，其配方组成为：

盐酸托烷司琼              2g（以托烷司琼计）

氯化钠                   18g

枸橼酸                   5g

注射用水             加至2L

优选为，每1000支所述的盐酸托烷司琼药物组合物，其配方组成为：

盐酸托烷司琼                  5g（以托烷司琼计）

氯化钠                       45g

枸橼酸                      12.5g

注射用水                  加至5L

本发明所述的盐酸托烷司琼药物组合物是采用如下方法制备的：

取处方量注射用水95%，温度在30-40℃,通入二氧化碳气体至pH值在3.0-4.0范围，加入处方量的氯化钠、枸橼酸，搅拌溶解后；加入处方量的盐酸托烷司琼，搅拌至溶解完全；向上述溶液中加入药用炭，搅拌均匀后，放置；抽滤，补充注射用水至全量，混合均匀；测得初始pH值，根据初始pH值，用4%氢氧化钠溶液及10%枸橼酸溶液调节pH值范围在3.0-4.0；精滤；灌装；灭菌；灯检；入库；即得成品。

本发明中，所述的药用炭的用量为0.05-0.1%。

本发明中，所述的搅拌是在30-40℃下搅拌30分钟。

本发明中，所述的灭菌是在121℃热压灭菌15-20分钟。

本发明中，所述的灭菌是在121℃热压灭菌15分钟。

为实现本发明的第二目的，本发明采用如下技术方案：

本发明所述的盐酸托烷司琼药物组合物的制备方法，其中，该方法包括如下步骤：

取处方量注射用水95%，温度在30-40℃,通入二氧化碳气体至pH值在3.0-4.0范围，加入处方量的氯化钠、枸橼酸，搅拌溶解后；加入处方量的盐酸托烷司琼，搅拌至溶解完全；向上述溶液中加入药用炭，搅拌均匀后，放置；抽滤，补充注射用水至全量，混合均匀；测得初始pH值，根据初始pH值，用4%氢氧化钠溶液及10%枸橼酸溶液调节pH值范围在3.0-4.0；精滤；灌装；灭菌；灯检；入库；即得成品。

以下对本发明更加详细的阐述：

本发明一方面提供一种供注射用的盐酸托烷司琼药物组合物，每1000支所述的盐酸托烷司琼药物组合物，其配方组成为：

盐酸托烷司琼              2g（以托烷司琼计）

氯化钠                   18g

枸橼酸                   5g

注射用水             加至2L

本发明一方面提供一种供注射用的盐酸托烷司琼药物组合物，每1000支所述的盐酸托烷司琼药物组合物，其配方组成为：

盐酸托烷司琼                  5g（以托烷司琼计）

氯化钠                       45g

枸橼酸                      12.5g

注射用水                  加至5L

传统的盐酸托烷司琼注射液，对光稳定性差，易降解，质量无法保证。

本发明中，在对盐酸托烷司琼注射液光的稳定性研究过程中，发现选用二氧化碳气体通入注射用水至基本饱和，pH值在3.0-4.0范围后，加入处方量的氯化钠、枸橼酸，再溶解盐酸托烷司琼，可以有效提高该制剂对光的稳定性，有关物质无变化。经过数十次的试验处方的筛选及试验数据的总结，优化了其处方量，不仅解决了对光稳定性差的问题，而且产品质量稳定。

     本发明人经过大量的试验研究发现，盐酸托烷司琼药物组合物为上述配方时，所述的注射液的质量最佳，稳定性最好。

本发明的另一方面提供本发明所述的盐酸托烷司琼注射液的制备方法，该方法简单易行，所制备的盐酸托烷司琼注射液对光稳定，稳定性好。

本发明所提供的制备方法包括：取处方量注射用水95%，温度在30-40℃,通入二氧化碳气体至pH值在3.0-4.0范围，加入处方量的氯化钠、枸橼酸，搅拌溶解后；加入处方量的盐酸托烷司琼，搅拌至溶解完全；向上述溶液中加入药用炭，搅拌均匀后，放置；抽滤，补充注射用水至全量，混合均匀；测得初始pH值，根据初始pH值，用4%氢氧化钠溶液及10%枸橼酸溶液调节pH值范围在3.0-4.0；精滤；灌装；灭菌；灯检；入库；即得成品。

按照本发明方法制得的盐酸托烷司琼注射液经工业化放大生产机稳定性考察，证明产品稳定，经药理、毒理试验，溶液对血管无刺激，无过敏反应，也无溶血现象，对人体无伤害。

本发明所述的制备方法中，所述的药用炭的用量为0.05-0.1%。

本发明所述的制备方法中，所述的搅拌是在30-40℃下搅拌30分钟。

加入适量药用炭能提高溶液的澄明度，又能吸附热源、色素，药用炭对盐酸托烷司琼并无吸附，本发明人采用紫外可见分光光度法测定盐酸托烷司琼的含量，考察了药用炭、温度、吸附时间对注射液中盐酸托烷司琼含量的影响。结果表明，药用炭用量在0.05-0.1%，吸附时间在30分钟，吸附温度在30-40℃，效果最佳。

本发明所述的制备方法中，所述的灭菌是在121℃热压灭菌15-20分钟，优选为121℃热压灭菌15分钟。

    本发明产品为盐酸托烷司琼的灭菌水溶液，灭菌条件很关键，既要达到灭菌效果，又不能破坏溶液，本发明人对灭菌条件进行了考察，详见试验例。结果表明，在121℃热压灭菌15-20分钟，其中在121℃热压灭菌15分钟，效果最佳。

与现有技术相比，本发明具有如下优点：

1)        本发明所提供的新的盐酸托烷司琼组合物彻底解决了盐酸托烷司琼的稳定性问题。

2)        本发明所提供的盐酸托烷司琼注射液对于提高该产品的收率、降低产品的市场风险，更好的应用于临床治疗有着很大的帮助。

3)        本发明所提供的新的盐酸托烷司琼组合物经工业化大生产及稳定性考察，证明产品质量稳定，经药理、毒理试验，溶液对血管无刺激，无过敏反应，也无溶血现象，对人体无伤害。

4)        本发明所提供的新的盐酸托烷司琼组合物的制备方法，该方法简单易行，所制备的盐酸托烷司琼注射液对光稳定，稳定性好。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步详细说明

实施例1

每1000支所述的盐酸托烷司琼药物组合物，其配方组成为：

盐酸托烷司琼              2g（以托烷司琼计）

氯化钠                   18g

枸橼酸                   5g

注射用水             加至2L

制备工艺：取处方量注射用水95%，温度在30-40℃,通入二氧化碳气体至pH值在3.0-4.0范围，加入处方量的氯化钠、枸橼酸，搅拌溶解后；加入处方量的盐酸托烷司琼，搅拌至溶解完全；向上述溶液中加入药用炭，搅拌均匀后，放置；抽滤，补充注射用水至全量，混合均匀；测得初始pH值，根据初始pH值，用4%氢氧化钠溶液及10%枸橼酸溶液调节pH值范围在3.0-4.0；精滤；灌装；灭菌；灯检；入库；即得成品。

实施例2

每1000支所述的盐酸托烷司琼药物组合物，其配方组成为：

盐酸托烷司琼                  5g（以托烷司琼计）

氯化钠                       45g

枸橼酸                      12.5g

注射用水                  加至5L

制备工艺：同实施例1。

实施例3

每1000支所述的盐酸托烷司琼药物组合物，其配方组成为：

盐酸托烷司琼              2g（以托烷司琼计）

氯化钠                   18g

枸橼酸                   2.5g

注射用水             加至2L

制备工艺：同实施例1。

实施例4

每1000支所述的盐酸托烷司琼药物组合物，其配方组成为：

盐酸托烷司琼                  5g（以托烷司琼计）

氯化钠                       45g

枸橼酸                       25g

注射用水                  加至5L

制备工艺：同实施例1。

比较实施例1

盐酸托烷司琼                 2g

氯化钠                       45g

注射用水                  加至2L

制备工艺：取处方量注射用水95%，温度在30-40℃,加入处方量的盐酸托烷司琼，搅拌至溶解完全；向上述溶液中加入药用炭，搅拌；抽滤，补充注射用水至全量，混合均匀；测得初始pH值，根据初始pH值，用4%氢氧化钠溶液及10%盐酸溶液调节pH值范围在3.0-4.0；精滤；灌装；灭菌；灯检；入库；即得成品。

比较实施例2

盐酸托烷司琼                  5g

氯化钠                       45g

注射用水                  加至5L

制备工艺：同比较实施例2。

 

试验例1

该试验例用于考察处方的溶液稳定性及影响因素情况。

处方组成

将处方1-处方5置于4500LX±500LX的光照中放置24小时小时，分别于0小时、24小时对其性状、pH值和有关物质进行检查。结果见下表：

以上试验结果表明，在光照24小时后处方4最优选。

试验例2

该试验例在于考察本发明所提供的盐酸托烷司琼组合物的稳定性。

盐酸托烷司琼注射液的加速试验

按照本发明实施例1的方法制备三批盐酸托烷司琼注射液（批号分别为HK1003001、HK1003002、HK1003003）按照市售包装，在40℃±2℃，RH75%±5%的条件放置6个月，期间分别于第1、2、3、6个月取样，按照稳定性检查项目检测，并与0天数据比较。

1、考察项目

重点考察：性状、pH值、可见异物、渗透压摩尔浓度、有关物质和含量。

2、试验数据见下表

加速试验结果

以上试验结论可以看出：本品在长期试验和加速试验条件下放置6个月各项检测指标与0月相比无明显差异，稳定性好。

试验例3

本试验例在于考察药用炭用量、温度、吸附时间对注射液中盐酸托烷司琼含量的影响。

1盐酸托烷司琼样品溶液的制备：精密称取盐酸托烷司琼100g置于2000ml容量瓶中，用水稀释刻度，摇匀，测定含量，加入一定量热原，作为备用液。

2不同时间不同用量药用炭对盐酸托烷司琼吸附的影响：分别加入药用炭0、0.05、0.1、0.2g，每组中分别在40℃恒温水浴锅中加热15、30分钟，冷却至室温，取续滤液照含量项下测定吸收度，计算含量，检测热原，结果见表：

药用炭不同用量和不同搅拌时间对盐酸托烷司琼含量及热原的影响

从表上可以看出，药用炭的用量为0.2%，盐酸托烷司琼的含量明显下降，吸附时间越长，含量下降越明显，因此在制备过程中在保证制剂质量的情况下，选择药用炭用量在0.1%，吸附时间在30分钟。

试验例4

本试验例在于考察灭菌条件下温度对盐酸托烷司琼注射液含量的影响：

本品为盐酸托烷司琼的灭菌水溶液，灭菌条件很关键，既要达到灭菌效果，又不能破坏溶液，本发明人对灭菌条件进行了考察，按处方配制一定体积的盐酸托烷司琼溶液后，封装于安瓿瓶中分别于115℃30分钟，121℃20分钟，121℃15分钟，121℃20分钟灭菌，观察灭菌后溶液中主药含量结果下表：

灭菌条件对盐酸托烷司琼注射液含量的影响

从以上试验可以看出：灭菌温度条件对本品影响不大，选择121℃15分钟，F0>12，达到灭菌效果，对溶液含量几乎无影响。

将比较试验例1与实施例1分别置于4500LX±500LX的光照、60℃±2℃高温的恒温箱中10天，分别于0天、10天对其性状、pH值和有关物质进行检查。结果见下表：

比较试验例1

根据试验结果可知，实施例1与对比实施例1在4500LX±500LX的光照、60℃±2℃高温的恒温箱中放置10天，实施例1在不同条件下，各检查项均无明显变化，对比实施例对光、热均较为敏感，有关物质，pH明显增加趋势，本发明具有明显的质量稳定性。

Claims (10)

1.一种供注射用的盐酸托烷司琼药物组合物，由盐酸托烷司琼、氯化钠和枸橼酸组成，其特征在于，其中盐酸托烷司琼与枸橼酸的重量比为1：:0.001-5。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的盐酸托烷司琼与枸橼酸的重量比为1：0.01-20。

3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述的盐酸托烷司琼与枸橼酸的重量比为1：0.1-5。

4.根据权利要求1-3任一项所述的药物组合物，其特征在于，其所述的盐酸托烷司琼药物组合物，每1000支其配方组成为：

盐酸托烷司琼              2g（以托烷司琼计）

氯化钠                   18g

枸橼酸                   5g

注射用水             加至2L。

5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，其所述的盐酸托烷司琼药物组合物，每1000支其配方组成为：

盐酸托烷司琼                  5g（以托烷司琼计）

氯化钠                       45g

枸橼酸                      12.5g

注射用水                  加至5L。

6.根据权利要求1所述的盐酸托烷司琼药物组合物的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：

取处方量注射用水95%，温度在30-40℃,通入二氧化碳气体至pH值在3.0-4.0范围，加入处方量的氯化钠、枸橼酸，搅拌溶解后；加入处方量的盐酸托烷司琼，搅拌至溶解完全；向上述溶液中加入药用炭，搅拌均匀后，放置；抽滤，补充注射用水至全量，混合均匀；测得初始pH值，根据初始pH值，用4%氢氧化钠溶液及10%枸橼酸溶液调节pH值范围在3.0-4.0；精滤；灌装；灭菌；灯检；入库；即得成品。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述的药用炭的用量为0.05-0.1%。

8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述的搅拌是在40-50℃下搅拌30分钟。

9.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述的灭菌是在121℃热压灭菌15-20分钟。

10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述的灭菌是在121℃热压灭菌15分钟。