CN100560068C - 左旋舒必利注射剂的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种左旋舒必利注射剂的制备方法，该方法的特点在于用含等摩尔可药用酸的注射用水溶解左旋舒必利，注射液的pH调节为4-6，利用本发明方法可以制备得到副作用低，稳定性良好的水针剂和冻干粉针剂。

Description

左旋舒必利注射剂的制备方法

技术领域

本发明涉及一种左旋舒必利注射剂的制备方法，更具体涉及一种左旋舒必利水针剂和冻干粉针剂的制备方法。

背景技术

左旋舒必利的化学名称为：(S)-(-)-5-(氨基磺酰基)-N-[(1-乙基-2-吡咯烷基)甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺，其结构如下：

左旋舒必利临床用于治疗呕吐及胃动力不足，大剂量用作镇静剂。由于左旋舒必利极难溶于水，按重量体积比计，其在水中的溶解度小于0.01％，因此不能直接配置成水溶液供肌肉或静脉注射。目前市售的左旋舒必利制剂多为片剂、胶囊等口服制剂，而临床实践中常会出现患者难于口服给药的情况。因此通过肌肉注射或静脉注射给药具有重要意义。对于需要使用高剂量左旋舒必利作为镇静剂的精神病患者或其他严重疾病患者，注射给药也是非常重要的方式。

由于左旋舒必利具有极难溶于水，而且在强的酸碱介质中其酰胺键会被水解等特性，很难配制成注射剂，目前尚未见有关左旋舒必利注射剂制备方法的报道。

发明内容

本发明的目的在于提供一种左旋舒必利注射剂的制备方法。利用该方法可以制备得到溶解性良好且质量稳定的左旋舒必利水针剂或冻干粉针剂。

本发明方法包括溶解左旋舒必利、调节pH、加活性炭过滤、用微孔滤膜精滤，所得到的注射液经分装灭菌制成水针剂或经冷冻干燥制成粉针剂等步骤，其特点如下：

(1)左旋舒必利溶解于含可药用酸的注射用水中，所说的可药用酸指药学上可以接受的矿酸或酸性强的有机酸，其中优选盐酸或硫酸或苯磺酸或枸橼酸，最优选盐酸。以摩尔计，可药用酸和左旋舒必利的用量相等，即可药用酸和左旋舒必利的摩尔比为1∶1；在含等摩尔可药用酸的注射用水中，左旋舒必利的溶解度可以增加到0.025％～3％(重量体积比浓度)。

(2)调节pH至4.0-6.0，在该pH范围内，所制备的左旋舒必利注射液稳定性良好，储存2年也不发生降解或析出沉淀，且该注射液在包装完成后可以经受30分钟115℃流通蒸汽灭菌而不发生降解，制成品对血管也不会产生刺激性和过敏性，适合于肌肉或静脉注射；根据本发明，优选pH调节至4.0-5.0，在优选的pH范围下，活性炭对左旋舒必利的吸附率最低，即药物在加工过程中的损失最小。可以用0.1M的盐酸或氢氧化钠对左旋舒必利溶液进行调节。

根据本发明，加活性炭过滤、用微孔滤膜精滤，所得到的注射液经分装灭菌制成水针剂或经冷冻干燥制成粉针剂等步骤采用常规方法操作，其中用以吸附脱色和除去热原的活性炭的用量为0.01％～0.05％(重量体积比)，常温下吸附处理15分钟，可以采用0.22微米或0.45微米的微孔滤膜对吸附处理后的滤液进行精滤。

利用本发明方法可以制备水针剂或冻干粉针剂，其中水针剂为小容量注射液或小容量氯化钠注射液或大容量氯化钠注射液或大容量葡萄糖注射液。其中小容量注射液的例子为每毫升含25mg或12.5mg左旋舒必利的注射液，小容量氯化钠注射液的例子是每毫升含25mg或12.5mg左旋舒必利及7mg氯化钠的注射液；大容量注射液的例子为含25mg/100ml或50mg/100ml左旋舒必利及900mg/100ml氯化钠的静脉注射用输液；含25mg/100ml或50mg/100ml左旋舒必利及5g/100ml或10g/100ml葡萄糖的静脉注射用输液。制备氯化钠或葡萄糖注射液时，在溶解左旋舒必利的同时加入适量的氯化钠或葡萄糖制成药物溶液。使用甘露醇等常规支架剂对左旋舒必利注射液进行冻干，可以制成每支含有25mg或50mg左旋舒必利的粉针剂。

有益效果

1、本发明方法用将含等摩尔可药用酸的注射用水溶解左旋舒必利，明显增加了左旋舒必利在水中的溶解度，改善其水溶性。

2、利用本发明方法可以制备得到副作用低，稳定性良好的左旋舒必利注射剂，实现了肌肉或静脉注射给药，拓展了左旋舒必利的药用范围。

3、本发明方法工艺简单、操作温和，避免强酸、加热等剧烈条件。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述，但不限制本发明。

实施例1左旋舒必利小容量氯化钠注射液的制备

处方组成

制备方法：

(1)取处方量的左旋舒必利、1mol/L盐酸、氯化钠加至约1500ml注射用水中，待左舒必利全部溶解后，加注射用水至2000ml，用0.1M盐酸和0.1M氢氧化钠溶液调节pH值至设定值；

(2)加入处方量的活性炭搅拌吸附15分钟，经沙棒粗滤后，用0.45um的微孔滤膜精滤，检验药液的澄明度；

(3)将药液灌封于安瓿中，2ml/支；

(4)115℃流通蒸汽灭菌30分钟，捡漏、灯检、印字、包装。

各处方制得的注射液均为无色澄清溶液，其灭菌后pH值及药物活性炭吸附率的评价指标测定见表1：

表1

如表1所示，当溶液pH调节值为6.0时，活性炭对左旋舒必利的吸附率较高，若进一步提高pH设定值，会析出左旋舒必利结晶而使活性炭吸附药物损失过大；而当溶液pH调节值为3.5时，经注射液高温灭菌后pH下降至接近3，这时注射液对肌肉有刺激性。因此可选择的溶液pH调节范围应为4-6，其中当pH为4-5时，药物损失较小。

实施例2左旋舒必利氯化钠输液的制备

处方：左旋舒必利            25.0g

      1mol/L硫酸            73.2ml

      氯化钠                900.0g

      注射用水              100000ml

      共制成                1000瓶

制备方法：

(1)按照处方量称取左旋舒必利和1mol/L盐酸，加至约4500ml注射用水中，搅拌使之完全溶解，再将该溶液加到约250000ml注射用水中，搅拌混合均匀；

(2)加入处方量的氯化钠，搅拌使溶解；

(3)用0.1mol/L的盐酸或氢氧化钠调节pH至4.5；

(4)加入0.03％(w/v)的活性炭搅拌吸附15分钟，过滤去除活性炭，测定左旋舒必利含量；

(5)加注射用水至全量；

(6)用0.45微米微孔滤膜滤过，滤液测定含量合格后，灌装于输液瓶中，100ml/瓶，加塞，压盖，115℃流通蒸气灭菌30分钟。

经测定，活性炭对左舒必利的吸附率为2.8％，输液灭菌后的pH值为4.2。

实施例3左旋舒必利冻干粉针剂的制备

处方：左旋舒必利    25.0g

      1mol/L苯磺酸  73.2ml

      甘露醇        250.0g

      注射用水      1000ml

      活性炭        0.5g

      共制成        1000瓶

制备方法：

(1)取处方量的左旋舒必利加至约800ml注射用水中，加入处方量1mol/L甲磺酸，搅拌使之完全溶解，加入处方量的甘露醇，加注射用水至1000ml，搅拌混合均匀，加1M盐酸或氢氧化钠调节pH值至4.5±0.5；

(2)加入处方量的活性炭，经沙棒粗滤后，通过用0.45um的微孔滤膜精滤，检验药液的澄明度；

(3)药液分装于西林瓶中，1ml/瓶；

(4)分装后的溶液置于已降温至-50℃的冷冻干燥器中，使急速冻结。待冻结品温度降至-35℃，保持2小时，抽真空至13.33Pa，给冻结品加热缓慢升温至-15℃进行干燥，此过程约为12小时，缓慢升温至30℃左右，保持4小时，逐渐升温至室温，保持2小时，加塞压盖即得。

实施例4左旋舒必利小容量注射液的制备

处方：左旋舒必利    25.0g

      1mol/L枸橼酸  73.2ml

      注射用水      1000ml

      活性炭        0.5g

      共制成        1000支

制备方法：

(1)取处方量的左旋舒必利加至约800ml注射用水中，加入处方量1mol/L枸橼酸，搅拌使之完全溶解，加注射用水至1000ml，搅拌混合均匀，用1M盐酸或氢氧化钠调节pH值至4.5±0.5；

(2)加入处方量的活性炭，经沙棒粗滤后，通过用0.45um的微孔滤膜精滤，检验药液的澄明度；

(3)药液分装于安瓿中，1ml/瓶；

(4)115℃流通蒸气灭菌30分钟。

实施例5左旋舒必利注射液安全性试验

以实施例1中处方2制备的的左旋舒必利注射液(25mg/2ml)为供试品，进行家兔血管、肌肉刺激性试验、豚鼠过敏性试验和体外溶血试验，方法和结果如下：

(1)血管刺激性试验

方法：每日以无菌操作法家兔左耳缘外侧静脉注射供试品5.75mg/kg，注射量0.46ml/kg，1min推注完。右耳缘外侧静脉注射等体积生理盐水作为空白对照，连续给药三日，末次注射24h后处死家兔，观察血管有无病变，分别取右耳外侧及左耳外侧注射点下游1cm血管，作病理切片观察。

结果：静脉注射时及注射后家兔无不适反应，耐受性良好，耳静脉血管肉眼观察无异常。病理切片镜检结果表明各只动物静脉血管壁完整，未见内皮损伤、血栓及组织水肿，静脉血管结构正常，未见明显组织变性、坏死。

(2)肌肉刺激性试验

方法：两只健康家兔分别在左右两腿股四头肌以无菌操作法各注入受试物1ml，注射后48h处死动物，解剖取出股四头肌，纵向切开，观察注射局部刺激反应，按表2换算出相应的反应级。然后算出四块股四头肌反应级的总和，如各股四头肌反应级最高与最低组的差大于2时，应另取2只家兔重新试验。在初试或重试的2只家兔四块股四头肌反应级之和小于10时，则认为供试品的局部刺激试验符合规定。

表2

结果：如表3所示，四块股四头肌反应级最高与最低组之差为1，认定供试品的局部刺激试验符合规定。

表3

(3)注射给药过敏试验

方法：十二只豚鼠，分为二组，每组六只，受试物左旋舒必利组六只豚鼠分别于第1、3、5日腹腔注射左旋舒必利注射液，每次0.5ml/只，共注射三次。于第14日取雌2雄1三只豚鼠，颈静脉注射左旋舒必利注射液1ml/只，在注射后15分钟内，观察豚鼠是否出现过敏反应，如有竖毛、呼吸困难、喷嚏、干呕或咳嗽3声等现象中的两种或两种以上者，或有罗音、抽搐、虚脱或死亡现象之一者，判为阳性。于注射后第21天取剩余三只已腹腔注射左旋舒必利注射液的豚鼠(雄1雌2)，颈静脉注射左旋舒必利注射液1ml/只，在注射后15分钟内，观察豚鼠是否出现过敏反应，观察标准同上。其余六只豚鼠为阳性对照组，分别于第1、3、5日腹腔注射注射用糜蛋白酶(4000μ/支)，每次1000μ/0.5ml/只，共注射三次。于第14日取雌2雄1三只豚鼠，颈静脉注射糜蛋白酶2000μ/ml/只，在注射后15分钟内，观察豚鼠是否出现过敏反应，于注射后第21天取剩余三只注射过糜蛋白酶的豚鼠(雄1雌2)，颈静脉注射糜蛋白酶2000μ/ml/只，在注射后15分钟内，观察豚鼠是否出现过敏反应，观察标准同上。

结果：如表4所示，左旋舒必利组豚鼠于第1、3、5日腹腔注射左旋舒必利注射液0.5ml/只致敏后，分别于第14和21日颈静脉注射左旋舒必利注射液1ml/只，结果见表2，个别动物有竖毛现象。阳性对照组豚鼠于第1、3、5日腹腔注射糜蛋白酶0.5ml/只致敏后，分别于第14和21日颈静脉注射糜蛋白酶2000μ/ml/只，结果见下表，六只动物均出现严重过敏反应。判定受试物过敏反应为阴性。

表4

(4)溶血试验：

方法：家兔耳缘静脉取血2ml，用玻棒搅动除去纤维蛋白原，加10倍量的生理盐水，摇匀，离心，除去上清液。红血球用生理盐水洗涤2-3次，至上清液不显红色为止，弃上清液，按血球体积加生理盐水配成2％红细胞混悬液。按表5所示比例加入红细胞混悬液和生理盐水，摇匀后于37℃放置0.5h，然后加入不同体积的受试物药液，混匀后置37℃恒温箱中，每15min观察一次，1h后每小时观察一次，共观察4h。

表5

结果如表6所示，在连续4h观察中，1-6试管中红细胞均匀下沉，上层溶液无色，镜检红细胞无破裂，说明无溶血现象出现；下层红细胞均匀无絮状沉淀，轻摇后为均匀液体，说明无红细胞凝聚。7管中上层溶液呈红色，镜检红细胞破裂，说明蒸馏水引起红细胞溶血。

表6

注：“-”表示红细胞不溶血，不聚集；“+”表示红细胞溶血。

结论：家兔血管刺激性试验表明左旋舒必利注射液静脉注射和肌肉注射后对血管及肌肉无刺激性。左旋舒必利注射液经豚鼠腹腔给药致敏，静脉注射给药试验，判定过敏反应为阴性。体外溶血试验结果表明左旋舒必利注射液对血液不产生溶血或聚集作用。

实施例6左旋舒必利注射液加速稳定性试验

实施例1中处方2制备注射液和实施例2制备输液经加速稳定性6个月的试验，试验环境：湿度75％温度40℃，经有关物质、含量、pH等检验指标与0时间比较，均无显著性变化。结果表7和表8。

表7左旋舒必利注射液25mg/2ml的加速稳定性试验结果

表8左旋舒必利氯化钠注射液(25mg/100ml玻璃瓶包装)加速稳定性试验结果

Claims (4)

1、一种左旋舒必利注射剂的制备方法，所述的注射剂为水针剂或冻干粉针剂，包括如下步骤：溶解左旋舒必利，对该溶液调节pH，然后加活性炭过滤，再用微孔滤膜精滤，所得到的注射液经分装灭菌制成水针剂或经冷冻干燥制成粉针剂，其特征在于左旋舒必利溶解于含可药用酸的注射用水中，所述的可药用酸为盐酸或硫酸或苯磺酸或枸橼酸，以摩尔计，可药用酸和左旋舒必利的用量相等，所述调节pH的步骤为用盐酸和氢氧化钠溶液调节pH至4.0-6.0。

2、根据权利要求1所述的左旋舒必利注射剂的制备方法，其特征在于所述的水针剂为每毫升含25mg或12.5mg左旋舒必利的注射液、或每毫升含25mg或12.5mg左旋舒必利及7mg氯化钠注射液、或含25mg/100ml或50mg/100ml左旋舒必利及900mg/100ml氯化钠的注射液、或含25mg/100ml或50mg/100ml左旋舒必利及5g/100ml或10g/100ml葡萄糖的注射液。

3、根据权利要求1所述的左旋舒必利注射剂的制备方法，其特征在于用盐酸或氢氧化钠溶液调节左旋舒必利溶液的pH为4.0-5.0。

4、根据权利要求1所述的左旋舒必利注射剂的制备方法，其特征在于可药用酸为盐酸。