CN103961310B - 一种卡络磺钠氯化钠注射液及其制备方法 - Google Patents
一种卡络磺钠氯化钠注射液及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103961310B CN103961310B CN201410221501.2A CN201410221501A CN103961310B CN 103961310 B CN103961310 B CN 103961310B CN 201410221501 A CN201410221501 A CN 201410221501A CN 103961310 B CN103961310 B CN 103961310B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- injection
- stabilizer
- sodium sulfonate
- sodium
- value
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000002347 injection Methods 0.000 title claims abstract description 85
- 239000007924 injection Substances 0.000 title claims abstract description 85
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 40
- 239000011734 sodium Substances 0.000 title claims abstract description 40
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 40
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 38
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L Sulphite Chemical compound [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 title claims abstract description 35
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims abstract description 59
- 230000001954 sterilising Effects 0.000 claims abstract description 38
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 80
- 229960004353 carbazochrome sodium sulfonate Drugs 0.000 claims description 56
- HLFCZZKCHVSOAP-WXIWBVQFSA-M sodium;(5E)-5-(carbamoylhydrazinylidene)-1-methyl-6-oxo-2,3-dihydroindole-2-sulfonate Chemical compound [Na+].NC(=O)N\N=C/1C(=O)C=C2N(C)C(S([O-])(=O)=O)CC2=C\1 HLFCZZKCHVSOAP-WXIWBVQFSA-M 0.000 claims description 56
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 52
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L Sodium sulfite Chemical group [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 48
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 39
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 36
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L disodium;2-[2-[carboxylatomethyl(carboxymethyl)amino]ethyl-(carboxymethyl)amino]acetate Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 29
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 claims description 24
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 17
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 15
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 claims description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000000498 cooling water Substances 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 238000001514 detection method Methods 0.000 claims description 9
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 9
- 238000007689 inspection Methods 0.000 claims description 9
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 claims description 9
- 238000005070 sampling Methods 0.000 claims description 9
- 238000007789 sealing Methods 0.000 claims description 9
- 239000004695 Polyether sulfone Substances 0.000 claims description 7
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 7
- 229920002496 poly(ether sulfone) Polymers 0.000 claims description 7
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 claims description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000010936 titanium Substances 0.000 claims description 6
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- -1 Sulphur sodium Chemical compound 0.000 claims description 4
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 210000000481 Breast Anatomy 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 5
- 238000003860 storage Methods 0.000 abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 10
- 206010018987 Haemorrhage Diseases 0.000 description 8
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K Trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 6
- 239000011778 trisodium citrate Substances 0.000 description 6
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 5
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L Sodium thiosulphate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 5
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 5
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 5
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 5
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 5
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 4
- 210000001331 Nose Anatomy 0.000 description 4
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 230000002949 hemolytic Effects 0.000 description 4
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 4
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 4
- 210000004369 Blood Anatomy 0.000 description 3
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 3
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 3
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 3
- 206010018913 Haemolysis Diseases 0.000 description 3
- 230000003078 antioxidant Effects 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 3
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003743 Erythrocytes Anatomy 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N Salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 description 2
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M buffer Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000000025 haemostatic Effects 0.000 description 2
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 2
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L na2so4 Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N oxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 238000009781 safety test method Methods 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 239000008354 sodium chloride injection Substances 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- 235000019263 trisodium citrate Nutrition 0.000 description 2
- HBGOLJKPSFNJSD-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzenesulfonic acid;N-ethylethanamine Chemical compound CC[NH2+]CC.OC1=CC=C(O)C(S([O-])(=O)=O)=C1 HBGOLJKPSFNJSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCTBMLYLENLHLA-UHFFFAOYSA-N Aminomethylbenzoic acid Chemical compound NCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 QCTBMLYLENLHLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 210000004204 Blood Vessels Anatomy 0.000 description 1
- XSXCZNVKFKNLPR-SDQBBNPISA-N Carbazochrome Chemical compound NC(=O)N/N=C/1C(=O)C=C2N(C)CC(O)C2=C\1 XSXCZNVKFKNLPR-SDQBBNPISA-N 0.000 description 1
- 229950006142 Carbazochrome salicylate Drugs 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 229960001305 Cysteine Hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 208000001780 Epistaxis Diseases 0.000 description 1
- 210000001035 Gastrointestinal Tract Anatomy 0.000 description 1
- 210000004195 Gingiva Anatomy 0.000 description 1
- 206010018276 Gingival bleeding Diseases 0.000 description 1
- 206010018830 Haematemesis Diseases 0.000 description 1
- 208000006750 Hematuria Diseases 0.000 description 1
- 210000001809 Melena Anatomy 0.000 description 1
- 208000007106 Menorrhagia Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- FJEVKYZLIRAAKE-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylpyridine-3-carboxamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CN=C1 FJEVKYZLIRAAKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092253 Ovalbumin Drugs 0.000 description 1
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 1
- 206010051077 Post procedural haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010071229 Procedural haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 1
- 229960004063 Propylene glycol Drugs 0.000 description 1
- HELHAJAZNSDZJO-UHFFFAOYSA-L Sodium tartrate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O HELHAJAZNSDZJO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960002167 Sodium tartrate Drugs 0.000 description 1
- 210000003802 Sputum Anatomy 0.000 description 1
- 210000002784 Stomach Anatomy 0.000 description 1
- 241001627955 Tetraodon lineatus Species 0.000 description 1
- 210000001635 Urinary Tract Anatomy 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Vitamin C Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 229940046010 Vitamin K Drugs 0.000 description 1
- 229930003448 Vitamin K Natural products 0.000 description 1
- 229940019697 Vitamin K containing hemostatics Drugs 0.000 description 1
- 206010051373 Wound haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- QIJRTFXNRTXDIP-JIZZDEOASA-N [(1R)-1-carboxy-2-sulfanylethyl]azanium;chloride;hydrate Chemical compound O.Cl.SC[C@H](N)C(O)=O QIJRTFXNRTXDIP-JIZZDEOASA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004520 agglutination Effects 0.000 description 1
- 230000024126 agglutination involved in conjugation with cellular fusion Effects 0.000 description 1
- 230000002009 allergen Effects 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229960003375 aminomethylbenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial Effects 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 230000004856 capillary permeability Effects 0.000 description 1
- 229960002631 carbazochrome Drugs 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 230000035606 childbirth Effects 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019504 cigarettes Nutrition 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 230000004059 degradation Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 229960004817 etamsylate Drugs 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atoms Chemical class [H]* 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organs Anatomy 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N p-acetaminophenol Chemical group CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutic aid Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive Effects 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 239000002510 pyrogen Substances 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 230000000268 renotropic Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940001482 sodium sulfite Drugs 0.000 description 1
- 239000001433 sodium tartrate Substances 0.000 description 1
- 235000011004 sodium tartrates Nutrition 0.000 description 1
- 238000010025 steaming Methods 0.000 description 1
- 239000001117 sulphuric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissues Anatomy 0.000 description 1
- 235000019168 vitamin K Nutrition 0.000 description 1
- 239000011712 vitamin K Substances 0.000 description 1
- 150000003721 vitamin K derivatives Chemical class 0.000 description 1
Abstract
本发明公开了一种卡络磺钠氯化钠注射液及其制备方法,通过添加稳定剂A和稳定剂B,并在生产过程中对pH值、灭菌条件的控制,产品质量和稳定性得到显著提升,采用所述配方来制备卡络磺钠氯化钠注射液,解决了现有技术中所述卡络磺钠氯化钠注射液不能耐受F0≥8的灭菌、产品在生产及贮存过程中稳定性差的问题。
Description
技术领域
本发明属于医药领域,具体涉及一种卡络磺钠氯化钠注射液及其制备方法。
背景技术
卡络磺钠是临床上常用的止血药,用于毛细血管通透性增加而产生的多种出血(咯血、血痰)、消化道出血(呕血、黑便)、肾出血、血尿、分娩及产后出血、月经过多、鼻出血、齿龈出血等有明显疗效;对各种创伤出血及胸、胃、泌尿道和妇产科、五官科诸病的术后出血与渗血等均有防治作用,特别在配合脏器移植(例如肾移植)术后的广泛性渗血,具有显著的止血效果,同时还用于手术出血的预防,临床试验证明该药起效快、治疗时间短,没有明显的不良反应,在临床上得到推广应用。
现在临床应用的止血药品种不多,且多数止血效果不理想,据有关报道:部分患者使用安络血、对羟基苄胺、止血敏、维生素K或6-氨基己酸等止血药无效时,改用卡络磺钠后有明显疗效。目前国内外临床上普遍使用的卡络磺钠产品有冻干粉、水针及大输液,因冻干粉临用前需要注射用水等溶解后,才能肌注或加入输液中静脉滴注,不仅不易溶解,还存在可见异物不合格的现象,给临床使用带来不便,且操作不当易引起二次污染,引发热原反应;而水针存在注射部位极度疼痛,且发挥药效缓慢,仅适用小范围极少量出血,另外临床上往往将3-4支水针在临用前加入氯化钠注射液中静脉滴注,不仅操作麻烦,还易引起二次污染。为了解决卡络磺钠在临床使用中的不便,国内有极少数公司开发出卡络磺钠大容量注射剂产品,由于卡络磺钠对温度敏感,因此不管是水针产品或是大容量注射剂产品普遍存在低温灭菌(F0<8)处理或加入稳定剂,如中国专利CN200510037254.1采用100℃-110℃灭菌10分钟-20分钟,产品质量存在安全隐患,不符合当前药品监管要求,并且其优选处方所用的抗氧剂用量过大,高于国家药用辅料的常用量,存在安全风险;中国专利CN200610012582.0处方中加入助溶剂柠檬酸钠、酒石酸钠、乙酰胺、烟胺、对氨基苯甲酸、二甲基烟酰胺、水杨酸中的一种,但未提及采用何种温度灭菌。中国专利CN200410023441.X处方中加入抗氧剂,如亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、抗坏血酸、盐酸半胱氨酸、丙二醇等中的一种或几种,但是卡络磺钠的稳定性受pH影响较大,仅靠这些抗氧剂不能保证pH值的稳定,并且可能导致卡络磺钠输液产品在长期贮藏中不稳定,最常见的是可见异物不合格。
发明内容
针对现有技术的诸多不足,本发明提供了一种卡络磺钠氯化钠注射液及其制备方法,解决了现有技术中低温灭菌不彻底、产品质量安全存在隐患、产品长期贮存不稳定的问题。
一种卡络磺钠氯化钠注射液,每升注射液中包括:卡络磺钠0.5g-1g,氯化钠5g-15g,依地酸二钠0.02g-0.1g,稳定剂A0.1g-1g,稳定剂B0.1g-0.5g,活性炭0.1g-1g;
所述稳定剂A为磷酸氢二钠或磷酸二氢钠或柠檬酸钠或醋酸钠中的一种;
所述稳定剂B为亚硫酸氢钠或亚硫酸钠或焦亚硫酸钠或硫代硫酸钠中的一种。
所述依地酸二钠,即:乙二胺四乙酸二钠二水化合物,CAS号:6381-92-6,其作为络合剂,主要用于去除注射液中的重金属离子。
由于所述产品注射液的pH值影响卡络磺钠的稳定性,而稳定剂A与pH值调节剂形成缓冲溶液,不仅起到稳定稳定剂B的作用,而且还起到稳定产品注射液pH值的作用;而所述稳定剂B能够起到稳定卡络磺钠的作用,若稳定剂B的加入量过少,则起不到稳定卡络磺钠的作用,若稳定剂B的加入量过多,则容易造成pH值严重下降,对控制产品的pH值带来较大困难,从而影响卡络磺钠的稳定性。
发明人给出了最佳技术方案:
所述每升注射液中包括:卡络磺钠0.8g,氯化钠9g,依地酸二钠0.05g,稳定剂A0.5g,稳定剂B0.1g,活性炭0.1g;
所述稳定剂A为磷酸氢二钠或磷酸二氢钠或柠檬酸钠或醋酸钠中的一种;
所述稳定剂B为亚硫酸氢钠或亚硫酸钠或焦亚硫酸钠或硫代硫酸钠中的一种。
所述稳定剂A为磷酸氢二钠,既能起到稳定产品注射液pH值的作用,又对实验结果无干扰,使得病人的耐受性好。
所述稳定剂B为亚硫酸氢钠,能够起到稳定卡络磺钠的作用。这是因为卡络磺钠含有磺酸基,高温灭菌时会失去磺酸基,造成卡络磺钠的溶解度降低,可见异物不合格,而稳定剂B在弱酸性环境下能够直接提供磺酸基。在所述的稳定剂B中亚硫酸氢钠提供磺酸基的能力较强,所以在所述的稳定剂B中优选亚硫酸氢钠。
所述注射液的pH值直接影响卡络磺钠的稳定性,发明人发现所述注射液的pH值为5.5-6.5时,产品注射液的稳定性好,病人使用时耐受性好。
所述注射液的pH值优选为5.7-6.0。
制备所述卡络磺钠氯化钠注射液的方法,具体步骤如下:
(1)按配方比例分别称取卡络磺钠、氯化钠、依地酸二钠、稳定剂A、稳定剂B、活性炭,备用;
(2)向浓配罐中加入配制量体积20%-50%的注射用水,搅拌,投入氯化钠、依地酸二钠、稳定剂A,搅拌溶解后,过滤至稀配罐;
(3)在稀配罐中加注射用水至配制量体积的95%,同时通入冷却水,使温度降至60℃以下,通入氮气,采用pH值调节剂调节pH值至5.5-6.5,再加入稳定剂B、卡络磺钠,搅拌溶解后,采用pH值调节剂调节pH值至5.5-6.5,加入活性炭,然后加注射用水至配制量,搅拌混匀,取样检测样品pH值,测定卡络磺钠、氯化钠的含量;
(4)将步骤(3)所得注射液先粗滤,再精滤,灌装,充氮气,封口,湿热灭菌F0≥8,灯检,包装。
制备所述卡络磺钠氯化钠注射液的方法,具体步骤如下:
(1)按配方比例分别称取卡络磺钠、氯化钠、依地酸二钠、稳定剂A、稳定剂B、活性炭,备用;
(2)向浓配罐中加入配制量体积20%的注射用水,搅拌,投入氯化钠、依地酸二钠、稳定剂A,搅拌溶解后,过滤至稀配罐;
(3)在稀配罐中加注射用水至配制量体积的95%,同时通入冷却水,使温度降至45℃-50℃,通入过滤的氮气,采用pH值调节剂调节pH值至5.7-6.0,再加入稳定剂B、卡络磺钠,搅拌溶解后,采用pH值调节剂调节pH值至5.7-6.0,加入活性炭,然后加注射用水至配制量,搅拌混匀,取样检测样品pH值,测定卡络磺钠为标示量的97.0-105.0%,氯化钠为标示含量的98.0-103.0%;
(4)将步骤(3)所得注射液先采用5um钛棒粗滤,再采用0.2um聚醚砜微孔滤芯精滤,灌装,充氮气,封口,115℃湿热灭菌30分钟,灯检,包装。
采用上述方法制备的卡络磺钠氯化钠注射液,能够控制残氧体积含量≤2%,这样是为了防止注射液中的稳定剂B和卡络磺钠氧化,能够有效提高注射液的稳定性。
本发明所述注射用水是药品生产质量管理规范及中国药典(2010版)中规定的注射用水,是纯化水经蒸馏后得到的,温度在90℃以上,无菌无热原。
步骤(2)所述从浓配罐过滤至稀配罐,是为了除去氯化钠、依地酸二钠、稳定剂A中含有的细菌和杂质,以保证产品的质量。
步骤(3)所述稀配罐外设备有冷却装置,向冷却装置内通入冷却水可以使得稀配罐内注射用水的温度降至60℃以下,温度优选为45℃-50℃,之所以对注射用水降温是因为过高的温度会使得配制的卡络磺钠氯化钠注射液的颜色加深,稳定性降低,影响产品的最终质量。
步骤(3)所述氮气为采用0.2um的聚醚砜微孔滤芯过滤的氮气,氮气纯度的高低直接关系着产品的质量,氮气能够置换注射液中和与注射液接触的容器空间的氧气,从而使得稳定剂B稳定。
按照新的药品注册管理办法,国家食品药品监督管理局对于大容量注射液灭菌F0至少应满足≥8的注册要求,为适合生产并达到有效的灭菌效果,保证药品安全,本发明所述灭菌条件为湿热灭菌F0≥8,具体灭菌条件为115℃湿热灭菌30分钟,在这样的灭菌条件下,其产品注射液的质量和稳定性好。
所述制备方法中,原料的加入顺序、稳定剂A和稳定剂B的用量、灭菌条件及其生产过程控制的pH值对最终产品注射液的性能指标都存在至关重要的影响。先加入氯化钠、依地酸二钠、稳定剂A,再加入稳定剂B、卡络磺钠,这样的加入顺序一方面能够起到稳定稳定剂B的作用,进一步起到稳定卡络磺钠的作用,最终起到稳定产品注射液的作用,另一方面,氯化钠、依地酸二钠、稳定剂A这三种原料稳定性较好,并且依地酸二钠能够除去注射液中的重金属离子。
步骤(3)所述pH值调节剂均为摩尔浓度为0.1mol/L的盐酸溶液或硫酸溶液或亚硫酸溶液或柠檬酸溶液或乳酸溶液或醋酸溶液中一种。所述pH值调节剂与稳定剂A形成缓冲液,这样缓冲液和充入的氮气共同起到稳定稳定剂B的作用,进一步起到稳定卡络磺钠的作用,最终起到稳定产品注射液的作用。
步骤(3)所述pH值调节剂均优选为摩尔浓度为0.1mol/L的盐酸溶液。
本发明采用所述配方来制备卡络磺钠氯化钠注射液,解决了现有技术中所述卡络磺钠氯化钠注射液不能耐受F0≥8的灭菌、产品在生产及贮存过程中稳定性差的问题,通过添加稳定剂A和稳定剂B,并在生产过程中对pH值、灭菌条件的控制,产品质量和稳定性得到显著提升。
具体实施方式
实施例1
一种卡络磺钠氯化钠注射液,每升注射液中包括:卡络磺钠0.8g,氯化钠9g,依地酸二钠0.05g,磷酸氢二钠0.5g,亚硫酸氢钠0.1g,活性炭0.1g;
制备方法具体步骤包括:
(1)按配方比例分别称取卡络磺钠、氯化钠、依地酸二钠、磷酸氢二钠、亚硫酸氢钠、活性炭,备用;
(2)向浓配罐中加入配制量体积20%的注射用水,搅拌,投入氯化钠、依地酸二钠、磷酸氢二钠,搅拌溶解后,过滤至稀配罐;
(3)在稀配罐中加注射用水至配制量体积的95%,同时通入冷却水,使温度降至45℃-50℃,通入过滤的氮气,用0.1mol/L盐酸溶液调pH值至5.7-6.0,再加入亚硫酸氢钠、卡络磺钠,搅拌溶解后,用0.1mol/L盐酸溶液调节pH值至5.7-6.0,加入活性炭,然后加注射用水至配制量,搅拌混匀,取样检测样品pH值,测定卡络磺钠为标示量的97.0-105.0%,氯化钠为标示含量的98.0-103.0%;
(4)将步骤(3)所得注射液先采用5um钛棒粗滤,再采用0.2um聚醚砜微孔滤芯精滤,灌装,充氮气,封口,115℃湿热灭菌30分钟,灯检,包装。
实施例2
一种卡络磺钠氯化钠注射液,每升注射液中包括:卡络磺钠0.5g,氯化钠8g,依地酸二钠0.02g,柠檬酸钠0.8g,亚硫酸钠0.3g,活性炭0.5g;
制备方法具体步骤包括:
(1)按配方比例分别称取卡络磺钠、氯化钠、依地酸二钠、柠檬酸钠、亚硫酸钠、活性炭,备用;
(2)向浓配罐中加入配制量体积30%的注射用水,搅拌,投入氯化钠、依地酸二钠、柠檬酸钠,搅拌溶解后,过滤至稀配罐;
(3)在稀配罐中加注射用水至配制量体积的95%,同时通入冷却水,使温度降至50℃-55℃,通入过滤的氮气,用0.1mol/L柠檬酸溶液调pH值至5.5-5.7,再加入亚硫酸钠、卡络磺钠,搅拌溶解后,用0.1mol/L柠檬酸溶液调节pH值至5.5-5.7,加入活性炭,然后加注射用水至配制量,搅拌混匀,取样检测样品pH值,测定卡络磺钠为标示量的97.0-105.0%,氯化钠为标示含量的98.0-103.0%;
(4)将步骤(3)所得注射液先采用5um钛棒粗滤,再采用0.2um聚醚砜微孔滤芯精滤,灌装,充氮气,封口,115℃湿热灭菌30分钟,灯检,包装。
实施例3
一种卡络磺钠氯化钠注射液,每升注射液中包括:卡络磺钠0.9g,氯化钠5g,依地酸二钠0.1g,醋酸钠0.1g,焦亚硫酸钠0.5g,活性炭1g;
制备方法具体步骤包括:
(1)按配方比例分别称取卡络磺钠、氯化钠、依地酸二钠、醋酸钠、焦亚硫酸钠、活性炭,备用;
(2)向浓配罐中加入配制量体积40%的注射用水,搅拌,投入氯化钠、依地酸二钠、醋酸钠,搅拌溶解后,过滤至稀配罐;
(3)在稀配罐中加注射用水至配制量体积的95%,同时通入冷却水,使温度降至55℃-60℃,通入过滤的氮气,用0.1mol/L醋酸溶液调pH值至6.0-6.2,再加入焦亚硫酸钠、卡络磺钠,搅拌溶解后,用0.1mol/L醋酸溶液调节pH值至6.0-6.2,加入活性炭,然后加注射用水至配制量,搅拌混匀,取样检测样品pH值,测定卡络磺钠为标示量的97.0-105.0%,氯化钠为标示含量的98.0-103.0%;
(4)将步骤(3)所得注射液先采用5um钛棒粗滤,再采用0.2um聚醚砜微孔滤芯精滤,灌装,充氮气,封口,115℃湿热灭菌30分钟,灯检,包装。
实施例4
一种卡络磺钠氯化钠注射液,每升注射液中包括:卡络磺钠1.0g,氯化钠15g,依地酸二钠0.08g,磷酸二氢钠1.0g,硫代硫酸钠0.2g,活性炭0.6g;
(1)按配方比例分别称取卡络磺钠、氯化钠、依地酸二钠、磷酸二氢钠、硫代硫酸钠、活性炭,备用;
(2)向浓配罐中加入配制量体积50%的注射用水,搅拌,投入氯化钠、依地酸二钠、磷酸二氢钠,搅拌溶解后,过滤至稀配罐;
(3)在稀配罐中加注射用水至配制量体积的95%,同时通入冷却水,使温度降至45℃-50℃,通入过滤的氮气,用0.1mol/L硫酸溶液调pH值至6.2-6.5,再加入硫代硫酸钠、卡络磺钠,搅拌溶解后,用0.1mol/L硫酸溶液调节pH值至6.2-6.5,加入活性炭,然后加注射用水至配制量,搅拌混匀,取样检测样品pH值,测定卡络磺钠为标示量的97.0-105.0%,氯化钠为标示含量的98.0-103.0%;
(4)将步骤(3)所得注射液先采用5um钛棒粗滤,再采用0.2um聚醚砜微孔滤芯精滤,灌装,充氮气,封口,115℃湿热灭菌30分钟,灯检,包装。
试验例
1、稳定剂B亚硫酸氢钠用量的选择性试验
表1亚硫酸氢钠用量的选择性试验
以实施例1为例,其他条件不变,改变亚硫酸氢钠的用量,试验结果表明:亚硫酸氢钠用量在0.01%(g/mL)以上时,即:1000mL注射液中含有0.1g亚硫酸氢钠,卡络磺钠稳定性最好,但随着亚硫酸氢钠用量的增加,产品注射液的pH值下降较大,将导致产品注射液不稳定,故选择亚硫酸氢钠用量为0.01%(g/mL)。
2、灭菌条件筛选试验
表2灭菌条件试验表
以实施例1为例,由上表可见,实施例1所制备的注射液在121℃,12分钟灭菌条件下颜色加深;115℃,30分钟灭菌条件下,卡络磺钠、pH值含量稍有下降,有关物质稍有增加;105℃,30分钟灭菌条件下,卡络磺钠含量略有下降,有关物质略有增加。按照新的药品注册管理办法,国家食品药品监督管理局对于大容量注射液灭菌F0至少应满足≥8的注册要求,为适合生产并达到有效的灭菌效果,保证药品安全,确定本品灭菌条件为115℃湿热灭菌30分钟,在这样的灭菌条件下,其产品注射液的质量和稳定性好。
3、pH值选择试验
采用实施例1所述亚硫酸氢钠用量为0.01%(g/mL),115℃湿热灭菌30分钟的条件下,对pH值进行考察并测定灭菌后pH值、卡络磺钠含量,试验结果如表3。
表3pH选择试验
由表3结果表明:生产过程pH值在5.5-6.5时,灭菌后pH值和卡络磺钠含量变化较小,优选pH值5.7-6.0。
4、长期试验
表4卡络磺钠氯化钠注射液长期试验结果
其他指标无明显变化。
5、安全性试验
由山东省新药药理研究中心所做的安全性试验结果:
5.1过敏性试验
采用豚鼠进行了过敏性试验,观察了卡络磺钠氯化钠注射液注射给药对豚鼠的致过敏作用,并以0.4%卵白蛋白生理盐水为阳性对照品,以0.9%氯化钠注射液为阴性对照品。
观察指标:
于攻击给药15min内,观察动物有无咳嗽、抓鼻、竖毛、呼吸困难、痉挛、休克及死亡等情况,并按表5所列标准进行评分。
表5全身过敏性反应评分标准
反应级数 | 反应症状 |
0 | 无明显反应 |
1 | 只有轻微抓鼻、颤抖或竖毛 |
2 | 有几次咳嗽,有抓鼻、颤抖或竖毛 |
3 | 多次或连续咳嗽,伴有呼吸困难或痉挛、抽搐等 |
4 | 痉挛、抽搐、大小便失禁、休克死亡 |
注:反应级数达2级以上(包括2级),为过敏试验阳性。
试验结果:
卡络磺钠氯化钠注射液及0.9%氯化钠注射液阴性对照组动物两次给药后,未见明显异常症状,试验结果为阴性;而阳性对照组可使动物出现抓鼻、竖毛、呼吸困难、痉挛、休克及死亡等表现。试验结果见表6。
表6卡络磺钠氯化钠注射液过敏试验结果
结论:卡络磺钠氯化钠注射液过敏试验结果为阴性。
5.2溶血性试验
采用家兔进行了溶血性试验,观察了卡络磺钠氯化钠注射液对家兔红细胞的溶血作用。试验结果表明:采用本处方工艺生产的卡络磺钠氯化钠注射液对家兔红细胞无明显体外溶血及致凝集作用。结果见表7。
表7卡络磺钠氯化钠注射液溶血试验结果
注:溶血用“+”表示,不溶血用“-”表示,阴性管为生理盐水,阳性管为蒸馏水
5.3血管刺激性试验
采用家兔进行了血管刺激试验,观察了卡络磺钠氯化钠注射液对家兔血管的刺激作用,试验结果表明:采用本处方工艺卡络磺钠氯化钠注射液对家兔血管无明显刺激作用,未引起血管周围组织明显病变。
Claims (6)
1.一种卡络磺钠氯化钠注射液,其特征在于:每升注射液中包括:卡络磺钠0.5 g -1g,氯化钠5g-15g,依地酸二钠0.02g-0.1g,稳定剂A 0.1g-1g,稳定剂B 0.1g-0.5g,活性炭0.1g-1g;
所述稳定剂A为磷酸氢二钠;
所述稳定剂B为亚硫酸氢钠;
所述注射液的pH值为5.5-6.5;
所述卡络磺钠氯化钠注射液的制备方法,具体步骤如下:
(1)按配方比例分别称取卡络磺钠、氯化钠、依地酸二钠、稳定剂A、稳定剂B、活性炭,备用;
(2)向浓配罐中加入配制量体积20%-50%的注射用水,搅拌,投入氯化钠、依地酸二钠、稳定剂A,搅拌溶解后,过滤至稀配罐;
(3)在稀配罐中加注射用水至配制量体积的95%,同时通入冷却水,使温度降至60℃以下,通入氮气,采用pH值调节剂调节pH值至5.5-6.5,再加入稳定剂B、卡络磺钠,搅拌溶解后,采用pH值调节剂调节pH值至5.5-6.5,加入活性炭,然后加注射用水至配制量,搅拌混匀,取样检测样品pH值,测定卡络磺钠、氯化钠的含量;
(4)将步骤(3)所得注射液先粗滤,再精滤,灌装,充氮气,封口,湿热灭菌F0≥8,灯检,包装。
2.根据权利要求1所述卡络磺钠氯化钠注射液,其特征在于:每升注射液中包括:卡络磺钠0.8g,氯化钠9g,依地酸二钠0.05g,稳定剂A 0.5g,稳定剂B 0.1g,活性炭0.1 g;
所述稳定剂A为磷酸氢二钠;
所述稳定剂B为亚硫酸氢钠;
所述注射液的pH值为5.7-6.0。
3.制备如权利要求1所述卡络磺钠氯化钠注射液的方法,其特征在于:具体步骤如下:
(1)按配方比例分别称取卡络磺钠、氯化钠、依地酸二钠、稳定剂A、稳定剂B、活性炭,备用;
(2)向浓配罐中加入配制量体积20%-50%的注射用水,搅拌,投入氯化钠、依地酸二钠、稳定剂A,搅拌溶解后,过滤至稀配罐;
(3)在稀配罐中加注射用水至配制量体积的95%,同时通入冷却水,使温度降至60℃以下,通入氮气,采用pH值调节剂调节pH值至5.5-6.5,再加入稳定剂B、卡络磺钠,搅拌溶解后,采用pH值调节剂调节pH值至5.5-6.5,加入活性炭,然后加注射用水至配制量,搅拌混匀,取样检测样品pH值,测定卡络磺钠、氯化钠的含量;
(4)将步骤(3)所得注射液先粗滤,再精滤,灌装,充氮气,封口,湿热灭菌F0≥8,灯检,包装;
其中每升注射液中包括:卡络磺钠0.5g -1g,氯化钠5g-15g,依地酸二钠0.02g-0.1g,稳定剂A 磷酸氢二钠0.1g-1g,稳定剂B亚硫酸氢钠 0.1g-0.5g,活性炭0.1g-1g。
4.制备如权利要求2所述卡络磺钠氯化钠注射液的方法,其特征在于:具体步骤如下:
(1)按配方比例分别称取卡络磺钠、氯化钠、依地酸二钠、稳定剂A、稳定剂B、活性炭,备用;
(2)向浓配罐中加入配制量体积20%的注射用水,搅拌,投入氯化钠、依地酸二钠、稳定剂A,搅拌溶解后,过滤至稀配罐;
(3)在稀配罐中加注射用水至配制量体积的95%,同时通入冷却水,使温度降至45℃-50℃,通入过滤的氮气,采用pH值调节剂调节pH值至5.7-6.0,再加入稳定剂B、卡络磺钠,搅拌溶解后,采用pH值调节剂调节pH值至5.7-6.0,加入活性炭,然后加注射用水至配制量,搅拌混匀,取样检测样品pH值,测定卡络磺钠为标示量的97.0-105.0%,氯化钠为标示含量在98.0-103.0%;
(4)将步骤(3)所得注射液先采用5um钛棒粗滤,再采用0.2um聚醚砜微孔滤芯精滤,灌装,充氮气,封口,115℃湿热灭菌30分钟,灯检,包装。
5.如权利要求3或4所述卡络磺钠氯化钠注射液的方法,其特征在于:步骤(3)所述pH值调节剂均为摩尔浓度为0.1mol/L的盐酸溶液或硫酸溶液或亚硫酸溶液或柠檬酸溶液或乳酸溶液或醋酸溶液中一种。
6.如权利要求3或4所述卡络磺钠氯化钠注射液的方法,其特征在于:步骤(3)所述pH值调节剂均为摩尔浓度为0.1mol/L的盐酸溶液。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201410221501.2A CN103961310B (zh) | 2014-05-23 | 一种卡络磺钠氯化钠注射液及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201410221501.2A CN103961310B (zh) | 2014-05-23 | 一种卡络磺钠氯化钠注射液及其制备方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN103961310A CN103961310A (zh) | 2014-08-06 |
CN103961310B true CN103961310B (zh) | 2016-11-30 |
Family
ID=
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN102008727A (zh) | 一种提高川芎嗪药物注射制剂稳定性的注射用药物组合物及其制备方法 | |
CN101836953B (zh) | 盐酸氨溴索组合物注射液 | |
CN102552119B (zh) | 一种盐酸氨溴索葡萄糖注射液及其制备方法 | |
CN102160852A (zh) | 一种布洛芬注射液及制备方法 | |
CN104323986A (zh) | 一种间苯三酚注射液及其制备方法 | |
CN102836171B (zh) | 一种用于手术及腔镜冲洗的溶液及其制备方法 | |
CN102716076B (zh) | 一种供注射用的盐酸氨溴索药物组合物 | |
CN111494311B (zh) | 一种盐酸多巴胺注射液及其制备方法 | |
CN106031710B (zh) | 一种富马酸氟呐普拉赞的注射剂及其制备方法 | |
CN106963729B (zh) | 一种用于预防手术出血的药物制剂及其制备方法 | |
CN102266343A (zh) | 供注射用盐酸法舒地尔药物组合物 | |
CN102512379B (zh) | 一种新型棘白菌素类抗真菌药物组合物及其制备方法 | |
CN101708157B (zh) | 一种单硝酸异山梨酯氯化钠注射液 | |
CN103961310B (zh) | 一种卡络磺钠氯化钠注射液及其制备方法 | |
CN106109401A (zh) | 一种高纯度氨甲环酸注射剂及其制备方法以及在心脏外科手术体外循环围术期适应症的应用 | |
CN104069063B (zh) | 盐酸法舒地尔药物组合物及其制备方法 | |
CN100560068C (zh) | 左旋舒必利注射剂的制备方法 | |
CN110151687A (zh) | 一种稳定的水合氯醛溶液及其制备方法和用途 | |
CN111265477B (zh) | 一种卡络磺钠氯化钠注射液及其制备方法 | |
CN105769756B (zh) | 一种富马酸西他沙星注射剂及其制备方法 | |
CN102068408A (zh) | 一种盐酸法舒地尔注射液及其制备方法 | |
CN105106976B (zh) | 一种碘克沙醇注射液及其制备方法 | |
CN104997728B (zh) | 一种盐酸纳美芬注射液药物组合物及其制备方法 | |
CN103202805B (zh) | 一种含有长春西汀的注射用药物组合物及其制备方法 | |
CN103191050B (zh) | 一种扎那米韦注射液及其制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
CB03 | Change of inventor or designer information |
Inventor after: Shu Wen Inventor after: Jiang Youwei Inventor after: Su Ying Inventor after: Li Fukui Inventor before: Jiang Youwei Inventor before: Li Haixia Inventor before: Su Ying Inventor before: Li Fukui Inventor before: Shu Wen Inventor before: Liu Xiangfu |
|
GR01 | Patent grant |