CN102068408A - 一种盐酸法舒地尔注射液及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种改善及预防脑血管痉挛及脑缺血症状的药物及其制备方法，尤其是盐酸法舒地尔注射液及其制备方法。盐酸法舒地尔注射液及其制备方法，其特征是含有盐酸法舒地尔的浓度为2-10mg/ml，以及药学上可接受的稀释剂；其制备方法的特征是用0.1-1.0mol/l的氢氧化钠和盐酸溶液调节PH维持在5.5至7.0之间，并灌封于棕色容器中。通过本发明制备的盐酸法舒地尔注射液质量稳定，安全有效，且增加了新的临床使用规格，有效解决了肾功能障碍患者的合理用药问题。

Description

一种盐酸法舒地尔注射液及其制备方法

技术领域：

本发明涉及一种改善及预防脑血管痉挛及脑缺血症状的药物及其制备方法，尤其是盐酸法舒地尔注射液及其制备方法。

背景技术：

盐酸法舒地尔(Fasudil Hydrochloride)，是1-(5-异喹啉磺酰基)高哌嗪的盐酸盐，通用名Fasudil，其制剂盐酸法舒地尔注射液，商品名依立卢(Eril)，由日本旭化成公司与名古屋大学联合开发，1995年首先在日本上市，临床用于治疗改善和预防蛛网膜下腔出血术后的脑血管痉挛及引起的脑缺血症状。2004年批准进口，同年，国内天津红日药业仿制上市。

盐酸法舒地尔是一种新型钙离子拮抗剂，与其他钙离子拮抗剂不同，不仅能抑制细胞内游离钙离子的活动，而且还能抑制蛋白激酶A、G、C和肌球蛋白轻链磷酸化，使血管平滑肌舒张，扩张血管。盐酸法舒地尔能完全恢复网膜下腔出血后痉挛的脑血管，相对大剂量静脉滴注也能显著扩张痉挛的脑血管。除了其强大的抗血管痉挛作用，盐酸法舒地尔还表现一定程度对缺血脑组织的保护作用。缺血会导致皮层软膜动脉和穿动脉收缩，盐酸法舒地尔减轻缺血血管的收缩，改善为循环；盐酸法舒地尔还扩张对测颈内动脉和基底动脉增加缺血区侧支循环。盐酸法舒地尔已成为改善及预防蛛网膜下腔出血术后的脑血管痉挛及随之引起的脑缺血症状的首选药物。

盐酸法舒地尔目前已上市的制剂只有注射剂，依立卢和国内仿制品都是规格为2ml:30mg的小水针。日本旭化成株式会社在国内申请专利CN200580008301.8提出无色透明容器中的法舒地尔或其盐类的光稳定性可以在溶液的pH维持在5.5以下得到改善。由于棕色安瓿瓶有较好的遮光效果，且上市销售的依立卢就是采用的棕色安瓿瓶包装，于是我们为了提高药品的质量，研究发明了一种新的盐酸法舒地尔注射液及其制备方法。其特征在于盐酸法舒地尔的浓度在2-10mg/ml，制备时采用一定浓度的氢氧化钠和盐酸溶液调节pH维持在近中性的5.5至7.0之间，并灌封于棕色容器中。稳定性实验发现此种方式制备出的盐酸法舒地尔注射液有关物质低，质量稳定。

本发明制备得到的盐酸法舒地尔注射液的加速稳定性留样六个月的分析数据表明，盐酸法舒地尔的含量、有关物质和pH几无变化，与市售国产制剂进行刺激性对比试验，发现本发明制剂对静脉的刺激性显著低于上市国产制剂，基本没有刺激性。有关加速稳定性的试验数据如下：

盐酸法舒地尔注射液的说明书中明确指出对肾功能障碍的患者建议一次10mg，而目前临床使用的规格只有2ml:30mg，因此我们研究发明的盐酸法舒地尔注射液不仅质量稳定，而且有非常适用的临床价值。

发明内容：

本发明提供了一种盐酸法舒地尔注射液，其特征在于含有盐酸法舒地尔的浓度为2-10mg/ml，以及药学上可接受的稀释剂。盐酸法舒地尔的浓度优选3-7mg/ml，最优选5mg/ml，制剂规格包括2ml:10mg和1ml:5mg。药学上可接受的稀释剂可以是注射用水、氯化钠溶液、葡萄糖溶液、乙醇水溶液、甘油水溶液及丙二醇溶液等稀释剂中的一种或一种以上的物质，优选注射用水。

本发明提供了一种盐酸法舒地尔注射液的制备方法，其特征在于用一定浓度的氢氧化钠和盐酸溶液调节pH维持在5.5至7.0之间，并灌封于棕色容器中。

所述的用一定浓度的氢氧化钠溶液和盐酸溶液调节pH，氢氧化钠和盐酸溶液的浓度可以为0.1-1mol/l，优选0.3-0.7mol/l，最优选0.5mol/l。

所述的调节pH维持在5.5至7.0之间，是指调节含有盐酸法舒地尔的溶液的pH值在5.5到7.0之间，优选6.0到6.8之间，最优选6.3-6.5之间。所得到的盐酸法舒地尔注射液较稳定，刺激性小。

所述的灌封于棕色容器中是指将制备好的盐酸法舒地尔注射液灌封于不透光或少透光的符合药用标准的容器中，优选棕色安瓿瓶。

本发明提供的制备盐酸法舒地尔注射液的方法，还包括如下的步骤：

(1)配制含药学上可接受的稀释剂的盐酸法舒地尔溶液，用合适浓度的氢氧化钠溶液和盐酸溶液调节PH值至本发明所述的范围内；

(2)将第(1)步所得溶液脱碳除去杂质、热源后精滤过滤除菌，测定中间体含量及pH，合格后灌封于棕色容器中，优选棕色安瓿瓶，在100-126℃下，高温灭菌15-30min。

本发明方法制备的盐酸法舒地尔注射液，与市售的生理氯化钠溶液和5％葡萄糖溶液均有较好的配伍，且低温和冻融后产品稳定，光照等影响因素条件下产品也稳定。

具体实施方式：

实验条例1-3

分别取2g、5g、10g盐酸法舒地尔，加入800ml的注射用水，搅拌使完全溶解，用0.1mol/l的氢氧化钠和盐酸溶液调节pH至6.0，再加入注射用水至1000ml。加入0.5g活性炭，搅拌15min脱碳过滤，所得滤液用0.22μm微孔滤膜精滤除菌。中间体检验合格后灌封于2ml普通安瓿瓶中，121℃灭菌15min，分别得到三个实施例的样品。

实验条例4-5

取5g盐酸法舒地尔，加入800ml的注射用水，搅拌使完全溶解，分别用0.5mol/l和1.0mol/l的氢氧化钠和盐酸溶液调节pH至6.8，再加入注射用水至1000ml。加入1.0g活性炭，搅拌30min脱碳过滤，所得滤液用0.22μm微孔滤膜精滤除菌。中间体检验合格后灌封于2ml棕色安瓿瓶中，121℃灭菌15min，分别得到两个实施例的样品。

实验条例6

取5g盐酸法舒地尔，加入900ml的注射用水，搅拌使完全溶解，用0.5mol/l的氢氧化钠和盐酸溶液调节pH至6.5，再加入注射用水至1000ml。加入1g活性炭，搅拌15min脱碳过滤，所得滤液用0.22μm微孔滤膜精滤除菌。中间体检验合格后灌封于2ml棕色安瓿瓶中，115℃灭菌30min。

实验条例7

取5g盐酸法舒地尔，加入900ml的注射用水，搅拌使完全溶解，用0.5mol/l的氢氧化钠和盐酸溶液调节pH至6.4，再加入注射用水至1000ml。加入1g活性炭，搅拌15min脱碳过滤，所得滤液用0.22μm微孔滤膜精滤除菌。中间体检验合格后灌封于1ml棕色安瓿瓶中，121℃灭菌15min。

实验条例8

对实施例6和7制得的本发明制剂的稳定性进行考察。

(1)影响因素实验

将本发明制剂置于4500勒克斯照度、40℃条件下，分别于5、10天取样，考察外观、pH值、溶液澄清度与颜色、有关物质和含量，结果稳定，几乎没有变化。

(2)室温留样稳定性

将本发明制剂置于室温条件下一段时间之后，取样与实验前的同批样品的分析数据对比，结果外观、pH值、溶液澄清度与颜色、有关物质和含量几乎没有变化。

(3)低温、冻融试验

低温试验应包括三次循环，每次循环应在2～8℃条件下2天，然后在40℃加速条件下考察2天，取样检测与未低温样品相比没有明显变化，本发明制剂低温稳定。

冻融试验应包括三次循环，每次循环应在-10～-20℃条件下2天，然后在40℃加速条件下考察2天，取样检测与未冻融样品相比没有明显变化，本发明制剂冻融稳定。

	外观	含量(％)	有关物质(％)	pH值
					未经低温、冻融样品	无色澄明液体	100.2	0.03	5.8
反复低温样品	无色澄明液体	100.2	0.03	5.8
					反复冻融样品	无色澄明液体	100.2	0.03	5.8

(4)配伍试验

取本发明制剂各1支分别用100ml的生理氯化钠溶液和葡萄糖溶液稀释后，在0h、0.5h、1h、2h、4h、8h取样测定含量，结果显示本发明制剂与生理氯化钠溶液和葡萄糖溶液在8小时内均配伍稳定。

Claims (6)

1.一种盐酸法舒地尔注射液，其特征是含有盐酸法舒地尔的浓度为2-10mg/ml，以及药学上可接受的稀释剂；其制备方法的特征是用0.1-1.0mol/l的氢氧化钠和盐酸溶液调节PH维持在5.5至7.0之间，并灌封于棕色容器中。

2.根据权利要求1所述的盐酸法舒地尔的浓度优选3-7mg/ml，最优选5mg/ml。

3.根据权利要求1所述的药学上可接受的稀释剂包括注射用水、注射用油、乙醇水溶液、甘油水溶液及丙二醇等，优选注射用水。

4.根据权利要求1所述的氢氧化钠和盐酸溶液的浓度，优选0.3-0.7mol/l，最优选0.5mol/l。

5.根据权利要求1所述的制备方法中的调节PH是指调节含有盐酸法舒地尔的溶液的PH，其值优选6.0到6.8之间，最优选6.3到6.5之间。

6.根据权利要求1所述的制备方法中的棕色容器优选棕色安瓿瓶。