CN1729984A - 盐酸法舒地尔冻干制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种盐酸法舒地尔冻干制剂及其制备方法。盐酸法舒地尔冻干制剂由含有盐酸法舒地尔和药学上可接受的赋形剂的溶液经过冷冻干燥制成。所述溶液中盐酸法舒地尔含量可以为1％～5％(重量百分比)，所述赋形剂的含量可以为4％～40％(重量百分比)。所述的赋形剂为甘露醇、乳糖、氯化钠、葡萄糖、甘氨酸和/或其他药学上可接受的赋形剂。盐酸法舒地尔冻干制剂的制备方法包括配制盐酸法舒地尔和药学上可接受的赋形剂的溶液，除去杂质、除去热原、脱色，过滤除菌，及冷冻干燥。本发明的制剂具有易于储存和运输，长时间放置更稳定，使用更方便等优点，并且本发明制备方法简便易行，有利于大规模生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种使用、运输方便且性能稳定的血管扩张药制剂及其制造方法，特别是盐酸法舒地尔冻干制剂及其制备方法。
背景技术
目前世界上蛛网膜下腔出血(SAH)的年发病率为6/100,000，占脑卒中发病率的5～10％，其中65～80％来自颅内动脉瘤破裂出血。迟发脑血管痉挛是SAH后最严重的并发症，常导致病人死亡或残疾。尼莫地平是目前广泛应用于临床的治疗脑血管痉挛的钙离子拮抗剂，其有效性已经得到认可。但是，尼莫地平在药理上存在一些不足之处。首先，它溶于含酒精的溶剂中，反复注射是否对人体有害尚需研究。其次，尼莫地平对光照敏感，滴流时需要避光。而且，其对抗血管痉挛的作用在静脉给药的方式下较动脉给药相差悬殊。
盐酸法舒地尔的化学名称为：六氢-1-(5-磺酰基异喹啉)-1(H)-1，4-二氮杂卓盐酸盐，它是一种新型异喹啉磺胺衍生物。盐酸法舒地尔是一种新型钙离子拮抗剂，与其它钙离子拮抗剂不同，不仅能抑制细胞内游离钙离子的活动，而且还能抑制蛋白激酶A、G、C和肌球蛋白轻链磷酸化，使血管平滑肌舒张，扩张血管。盐酸法舒地尔能完全恢复网膜下腔出血后痉挛的脑血管，相对大剂量静脉滴注也能显著扩张痉挛的脑血管。除了其强大的抗血管痉挛作用，盐酸法舒地尔还表现一定程度对缺血脑组织的保护作用。缺血会导致皮层软膜动脉和穿动脉收缩，盐酸法舒地尔减轻缺血血管的收缩，改善微循环；盐酸法舒地尔还扩张对侧颈内动脉和基底动脉增加缺血区侧支循环。其次，盐酸法舒地尔是一种细胞内钙离子拮抗剂，直接减少细胞内钙离子聚集，从而保护神经细胞。另外，盐酸法舒地尔还是一种蛋白激酶抑制剂，抑制蛋白激酶C等蛋白激酶，直接阻断蛋白激酶的神经元损害作用，同时，降低蛋白激酶导致的白细胞趋化因子并减少其产生的自由基。另外，动物实验还发现盐酸法舒地尔对血管具有高度的选择性，故对血压的影响比较轻微。因此，盐酸法舒地尔成为改善及预防蛛网膜下腔出血术后的脑血管痉挛及随之引起的脑缺血症状的首选药物。另一方面，相对于尼莫地平的醇溶性及光敏感性(需要避光)，盐酸法舒地尔具有较好的水溶性，但是目前该药物在只有水针剂上市。水针剂对存储、避光的要求都要较为严格。因此存在使用、保存及运输不方便，为了保证安全和稳定性需要在使用、运输、保存中的加以特别关注等等多种问题。
发明内容
为解决现有技术存在的问题，本发明目的在于提供一种使用、运输方便且性能稳定的血管扩张药制剂及其制造方法，它解决了已有的血管扩张药存在使用、保存及运输的不方便等问题，并且性能稳定。
本发明的另一个目的在于提供一种制备上述药物制剂的方法，该方法简便易行，周期短，有利于大规模生产。
本发明人为了寻找性能稳定、方便使用运输储存的合适的血管扩张药制剂，做了大量深入的研究探索，发现通过使用赋形剂，调节溶液的pH值，采用冷冻干燥工艺等措施来制备冻干制剂，可有效地解决制剂的稳定性及运输储存等问题，且制剂稳定、药效好。
本发明的血管扩张药制剂是一种盐酸法舒地尔冻干制剂，其由含有盐酸法舒地尔、和药学上可接受的赋形剂的溶液，经冷冻干燥后制得。所述的溶液优选控制pH值在4.0～7.5，优选4.0～5.5。
所述的药学上可接受的赋形剂是通常用于制备冻干制剂，取填充支架作用，使干燥的药物能保持一定的体积的物质，例如：甘露醇、乳糖、氯化钠、葡萄糖、甘氨酸或其他药学上可接受的赋形剂或它们的混合物，优选甘露醇。
所述的溶液中盐酸法舒地尔的含量可以为1％～5％(重量百分比)，所述赋形剂的用量可以为4％～40％(重量百分比)。
所述的溶液，可以是以水为溶剂的溶液，可以是以有机溶剂为溶剂的溶液，也可以以水和有机溶剂为溶剂的溶液。所述的有机溶剂可以是药学上可接受的有机溶剂。
所述的溶液可以包括药学上可接受的pH调节剂，以调节所述溶液的pH值。所述pH调节剂可以是至少一种药学上可接受的用于调节pH值的物质，可以是碱性化合物、缓冲系统和酸中的一种或一种以上的物质，例如：葡萄糖酸钠、磷酸缓冲液、氢氧化钠、盐酸、磷酸、醋酸等，优选盐酸。
本发明的药物制剂中还可以进一步的包括稳定剂、镇痛剂、和缓冲剂等常规药学上可接受的辅剂、以及有具有其他辅助功能的药物中的一种或一种以上的物质。
本发明提供的盐酸法舒地尔冻干制剂，可由含有1％～5％(重量百分比)盐酸法舒地尔和4％～40％(重量百分比)甘露醇的溶液，经冷冻干燥后制得；所述溶液的pH值为4.0～7.5，优选4.0～5.5；所述溶液以水和/或药学上可接受的有机溶剂为溶剂。
本发明提供一种盐酸法舒地尔冻干制剂的制备方法，包括：(1)配制含有盐酸法舒地尔和药学上可接受的赋形剂的溶液，所述的溶液优选控制pH值4.0～7.5，优选4.0～5.5；及(2)冷冻干燥第(1)步所得溶液。所述溶液中盐酸法舒地尔含量为1％～5％(重量百分比)和赋形剂含量为4％～40％(重量百分比)。
本发明提供一种盐酸法舒地尔冻干制剂的制备方法，也可包括：(1)配制含有盐酸法舒地尔和甘露醇的溶液，所述的溶液优选控制pH值4.0～7.5，优选4.0～5.5；及(2)冷冻干燥第(1)步所得溶液。所述溶液中盐酸法舒地尔含量可以是1％～5％(重量百分比)和甘露醇含量可以是4％～40％(重量百分比)。
所述的第(1)步骤中，可以将所述盐酸法舒地尔与赋形剂分别或一起溶于注射用水或其他溶剂中，或是所述盐酸法舒地尔加入含所述赋形剂的溶液中，或是所述赋形剂加入含所述盐酸法舒地尔的溶液中。所述的溶液，可以是以水和/或有机溶剂为溶剂的溶液。所述的有机溶剂可以是药学上可接受的有机溶剂。
所述的第(1)步骤中，可以在加入盐酸法舒地尔之前或之后、或者加入赋形剂之前、之中或之后，加入前述药学上可接受的pH调节剂或常规药学上可接受的辅剂，例如：稳定剂、镇痛剂、和/或缓冲剂等。
在所述第(2)步的冷冻干燥步骤前，所述含有盐酸法舒地尔和赋形剂的溶液可按照常规方法除去杂质、除去热原、脱色、过滤除菌。
所述第(2)步的冷冻干燥步骤可以是常规的或已知的冷冻干燥工艺步骤。所述的冷冻干燥工艺在无菌条件下进行的，可根据临床制剂的需求和具体的生产设备，按照常规或已知的方法调整冻干周期。
本发明提供一种制备盐酸法舒地尔药物冻干制剂的方法，还可包括以下步骤：
(1)配制含有盐酸法舒地尔和药学上可接受的赋形剂的溶液，所述溶液pH值4.0～7.5，优选4.0～5.5；
(2)在第(1)步骤所得物中加入0.05％～5％的活性炭，优选0.1％～2％，在25℃～60℃下，优选20℃～30℃，搅拌10～30分钟，过滤脱炭，过滤除菌；及
(3)冷冻干燥第(2)步所得溶液。
所述第(3)步骤的冷冻干燥可按照以下方法进行：
(1)预冻：预先分别将冻干箱内的温度降至0℃～-60℃左右，把分装好的待冻干溶液放入冻干箱内隔板上进行预冻，预冻时间可以是2-6小时；
(2)升华干燥：将冻干箱内真空度升至13.33Pa(0.1mmHg柱)以下，关闭冷冻机，缓缓加热，冷凝器温度下降至-30℃，进行升华干燥12～15小时；及
(3)再干燥：将干燥温度控制在10℃～30℃，直至待冻干制品温度接近板温。冷凝器温度下降至-30℃以下，再干燥10～15小时。
在制备本发明制剂的过程中应避免诸如铁等金属离子的接触，其有可能影响制剂的颜色，并使药物含量下降。
本发明的盐酸法舒地尔冻干制剂在使用之前，可以把冻干制剂溶解于注射用水或其他注射液。所述的注射液可以是常规的注射液，如用于静脉输注的等渗水性介质，例如5％葡萄糖注射液或0.9％氯化钠注射液。根据治疗过程和病人的状况，使用本发明的盐酸法舒地尔冻干粉制剂的用量一般每日以使盐酸法舒地尔的量在大约60～90mg为宜。
本发明冻干制剂性易溶于水，有很好的光照稳定性，因此，在使用时溶解迅速充分，使用很方便。本发明制剂只需要密闭保存即可，不需要遮光密闭保存，这为制剂的运输和储存提供了便利。与已有同类产品盐酸法舒地尔水针剂相比，易于储存和运输，长时间放置更稳定，使用更方便等优点。并且本发明制备方法简便易行，有利于大规模生产，并且在升华干燥中干燥速度快，生产周期短，生产成本低。本发明的盐酸法舒地尔冻干制剂还弥补了目前同类药物剂型单一的不足，具有广阔的市场景。
具体实施方式
下面将通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。
实施例1-4
取适量盐酸法舒地尔(天津生产)、甘露醇(山东洁晶集团)、注射用水，将其完全溶解。分别用磷酸-磷酸二氢钠缓冲溶液、盐酸、葡萄糖酸钠、适量NaOH溶液调溶液pH值至4、5.0、6、6.5左右，得到每毫升含盐酸法舒地尔15mg和甘露醇50mg的溶液。分别按照0.02、0.5、1、3％(g/ml)的用量加入活性炭，分别在25、30、35、55℃下搅拌30、25、20、10分钟，脱炭过滤，所得滤液用0.22μm微孔滤膜精滤除菌。在无菌条件下将所得溶液置无菌西林瓶中，置冷冻干燥机内按照实施例10的方法冷冻干燥分别约22、25、28、30小时后，无菌密封，即得本发明的盐酸法舒地尔冻干粉制剂A、B、C、D。
实施例5
取适量盐酸法舒地尔、葡萄糖酸钠及乳糖(进口)，加入适量注射用水，搅拌使其完全溶解，加入氢氧化钠溶液调溶液pH值至7.5，得到每毫升含盐酸法舒地尔20mg、葡萄糖酸钠19mg及乳糖60mg的溶液。按照1％(g/ml)的用量加入活性炭，30℃下搅拌30分钟，脱炭过滤，所得滤液用0.22μm微孔滤膜精滤除菌。在无菌条件下将所得溶液置无菌西林瓶中，置冷冻干燥机内冷冻干燥分别约25小时后，无菌密封，即得本发明的盐酸法舒地尔冻干粉制剂E。
实施例6
取适量盐酸法舒地尔及甘露醇，加入适量注射用水，搅拌使其完全溶解。加入适量HCl溶液调溶液pH值至4.5左右，得到每毫升含盐酸法舒地尔35mg和甘露醇200mg的溶液。按照2.0％溶液的用量加入活性炭，25℃下搅拌25分钟，脱炭过滤，所得滤液用0.22μm微孔滤膜精滤除菌。在无菌条件下将所得溶液置无菌西林瓶中，置冷冻干燥机内冷冻干燥28小时后，无菌密封，即得本发明的盐酸法舒地尔冻干粉制剂F。
实施例7
取适量盐酸法舒地尔、乳糖、注射用水，将其完全溶解。加入适量NaOH溶液调溶液PH值至7.0左右，得到每毫升含盐酸法舒地尔20mg和乳糖80mg的溶液。按照溶液的1.0％的用量加入活性炭，25℃下搅拌30分钟，脱炭过滤，所得滤液用0.22μm微孔滤膜精滤除菌。在无菌条件下将所得溶液置无菌西林瓶中，置冷冻干燥机内冷冻干燥30小时后，无菌密封，即得本发明的盐酸法舒地尔冻干粉制剂G。
实施例8
取适量盐酸法舒地尔及甘氨酸，加入适量注射用水，搅拌使其完全溶解。加入适量HCl溶液调溶液pH值至5.5左右，得到每毫升含盐酸法舒地尔15mg和甘氨酸100mg的溶液。按照1.2％溶液的用量加入活性炭，25℃下搅拌20分钟，脱炭过滤，所得滤液用0.22μm微孔滤膜精滤除菌。在无菌条件下将所得溶液置无菌西林瓶中，置冷冻干燥机内冷冻干燥30小时后，无菌密封，即得本发明的盐酸法舒地尔冻干粉制剂H。
实施例9
取适量盐酸法舒地尔及氯化钠，加入适量注射用水，搅拌使其完全溶解。加入NaH2PO4溶液调溶液pH值至6.5左右，得到每毫升含盐酸法舒地尔20mg和氯化钠70mg的溶液。按照3％(g/ml)的用量加入活性炭，25℃下搅拌30分钟，脱炭过滤，所得滤液用0.22μm微孔滤膜精滤除菌。在无菌条件下将所得溶液置无菌西林瓶中，置冷冻干燥机内冷冻干燥28小时后，无菌密封，即得本发明的盐酸冻干粉制剂I。
实施例10
将实施例1至4所得溶液按照以下方法冷冻干燥，制备本发明的盐酸法舒地尔冻干粉制剂：
预冻：预先分别将冻干箱内的温度降至-20℃、-25℃、-30℃、-40℃左右，把分装好的待冻干溶液放入冻干箱内隔板上进行预冻。
升华干燥：将冻干箱内真空度升至13.33Pa(0.1mmHg柱)以下，关闭冷冻机。通过隔板下的加热系统缓缓加热，将隔板适当加热至10℃左右，以供给冰的升华所需的热量，冷凝器温度下降至-30℃以下，进行升华干燥15、11、13、12小时。
再干燥：将干燥温度分别控制在15℃、20℃、30℃、10℃，板温控制在30℃以下，直至制品温度与板温重合，即达干燥的终点。冷凝器温度下降至-33℃，再干燥11、10、13、15小时。
实施例11
对实施例1-9制得的本发明制剂的溶解性能进行考察。本发明制剂A、B、C、D、E、F、G、H、I在加入注射用水后，均能很好地溶解，所得溶液的澄清度均合格。
实施例12
对实施例2制得的本发明制剂的稳定性能进行考察。
(1)稳定性实验
将本发明制剂B置于4000勒克司照度、92.5％RH，60℃的条件下，分别于5、10天取样，考察外观、pH值、干燥失重、溶液澄清度与颜色、有关物质和含量的变化，试验结果见下表。
表1：本发明制剂稳定性的试验
| 项目 | 条件 | 时间(天) | ||
| 0 | 5 | 10 | ||
| 外观 | 4000Lx92.5％RH60℃ | 白色冻干块状物 | 白色冻干块状物白色冻干块状物白色冻干块状物 | 白色冻干块状物白色冻干块状物白色冻干块状物 |
| pH值 | 4000Lx92.5％RH60℃ | 4.80 | 4.604.754.85 | 4.754.904.80 |
| 干燥失重(％) | 4000Lx92.5％RH60℃ | 1.73 | 1.751.741.72 | 1.721.741.75 |
| 溶液澄清度与颜色 | 4000Lx92.5％RH60℃ | 澄清无色 | 澄清无色澄清无色澄清无色 | 澄清无色澄清无色澄清无色 |
| 有关物质含量(％) | 4000Lx92.5％RH60℃ | 0.4 | 0.420.450.47 | 0.440.440.46 |
| 盐酸法舒地尔含量(％) | 4000Lx92.5％RH60℃ | 98.2 | 97.898.198.0 | 97.598.098.1 |
由表可见，本发明制剂在上述条件下稳定。
(2)湿热加速实验
将本发明制剂B置于含饱和氯化钠水溶液的干燥器内，干燥器置于40±1℃的恒温箱中，分别于0、1、2、3、6个月取样，观察外观、pH值、干燥失重、溶液澄清度与颜色、测定有关物质及含量，结果见表2。
表2：湿热加速试验
| 项目 | 时间(月) | ||||
| 0 | 1 | 2 | 3 | 6 | |
| 外观 | 白色冻干块状物白色冻干块状物白色冻干块状物 | 白色冻干块状物白色冻干块状物白色冻干块状物 | 白色冻干块状物白色冻干块状物白色冻干块状物 | 白色冻干块状物白色冻干块状物白色冻干块状物 | 白色冻干块状物白色冻干块状物白色冻干块状物 |
| pH值 | 4.80 | 4.77 | 4.85 | 4.86 | 4.88 |
| 溶液澄清度与颜色 | 澄清无色澄清无色澄清无色 | 澄清无色澄清无色澄清无色 | 澄清无色澄清无色澄清无色 | 澄清无色澄清无色澄清无色 | 澄清无色澄清无色澄清无色 |
| 干燥失重(％) | 1.73 | 1.77 | 1.82 | 1.75 | 1.79 |
| 有关物质含量(％) | 0.40 | 0.42 | 0.41 | 0.43 | 0.42 |
| 盐酸法舒地尔含量(％) | 98.2 | 98.8 | 99.0 | 98.5 | 99.2 |
结果表明，本发明制剂在40℃、相对湿度75％的条件下，经六个月，制剂的外观、pH值、干燥失重、有关物质和含量测定结果与实验前同批样品的分析结果基本一致。说明本发明制剂稳定。
(3)室温留样
将本发明制剂B保存于室温放置一段时间后，取样与实验前的同批样品的分析数据对比，结果见下表3。
表3：室温留样观察结果
| 项目 | 时间 | ||
| 0月 | 3月 | 6月 | |
| 外观 | 白色冻干块状物白色冻干块状物白色冻干块状物 | 白色冻干块状物白色冻干块状物白色冻干块状物 | 白色冻干块状物白色冻干块状物白色冻干块状物 |
| pH值 | 4.80 | 4.78 | 4.79 |
| 溶液澄清度与颜色 | 澄清无色澄清无色澄清无色 | 澄清无色澄清无色澄清无色 | 澄清无色澄清无色澄清无色 |
| 干燥失重(％) | 1.73 | 1.78 | 1.81 |
| 有关物质含量(％) | 0.40 | 0.43 | 0.41 |
| 盐酸法舒地尔含量(％) | 98.2 | 99.3 | 99.0 |
本发明制剂在室温留样6个月，其外观、pH值、干燥失重、溶液澄清度与颜色、有关物质和含量的测定结果均未发生变化。
上述实验结果表明本发明制剂很稳定。
Claims (10)
1、一种盐酸法舒地尔冻干制剂，由含有盐酸法舒地尔和药学上可接受的赋形剂的溶液经冷冻干燥后制得。
2、根据权利要求1所述的盐酸法舒地尔冻干制剂，其特征在于所述溶液的pH值为4.0～7.5。
3、根据权利要求1所述的盐酸法舒地尔冻干制剂，其特征在于所述的药学上可接受的赋形剂是选自甘露醇、乳糖、氯化钠、葡萄糖、甘氨酸或其他药学上可接受的赋形剂中的一种或一种以上的物质；所述溶液的pH值为4.0～5.5。
4、根据权利要求1所述的盐酸法舒地尔冻干制剂，其特征在于：所述的溶液含有盐酸法舒地尔1％～5％(重量百分比)，赋形剂4％～40％(重量百分比)。
5、根据权利要求1所述的盐酸法舒地尔冻干制剂，其特征在于所述的溶液还可含有药学上可接受的可调节所述溶液pH值的碱性化合物、缓冲系统和酸中的一种或一种以上物质。
6、根据权利要求1所述的盐酸法舒地尔冻干制剂，其特征在于所述的溶液，还含有包括稳定剂、镇痛剂、和缓冲剂在内的常规药学上可接受的辅剂、以及有具有其他辅助功能的药物中的一种或一种以上的物质。
7、一种盐酸法舒地尔冻干制剂，由含有盐酸法舒地尔和甘露醇的溶液经冷冻干燥后制得；所述溶液的pH值为4.0～7.5；所述的溶液含有盐酸法舒地尔1％～5％(重量百分比)，甘露醇4％～40％(重量百分比)，及余量的溶剂；所述溶液以水和/或药学上可接受的有机溶剂为溶剂。
8、一种制备盐酸法舒地尔冻干制剂的方法，包括：
(1)配制含有盐酸法舒地尔、药学上可接受的赋形剂的溶液，除去杂质、除去热原、脱色，过滤除菌；及
(2)冷冻干燥第(1)步所得溶液。
9、根据权利要求8所述的制备盐酸法舒地尔冻干制剂的方法，其特征在于：所述的溶液的pH值为4.0～7.5；所述溶液中盐酸法舒地尔含量为1％～5％(重量百分比)和赋形剂含量为4％～40％(重量百分比)；所述药学上可接受的赋形剂为甘露醇、乳糖、氯化钠、葡萄糖、甘氨酸或其他药学上可接受的赋形剂中的一种或一种以上的物质；所述除去热原是通过在第(1)步骤所得物中加入0.05％～5％的活性炭，优选0.1％～2％，在25℃～60℃下，优选20℃～30℃，搅拌10～30分钟，过滤脱炭来完成的。
10、根据权利要求8所述的制备盐酸法舒地尔冻干制剂的方法，其特征在于：所述第(2)步骤的冷冻干燥包括以下步骤：
(1)预冻：预先分别将冻干箱内的温度降至0℃～-60℃左右，把分装好的待冻干溶液放入冻干箱内进行预冻2-6小时；
(2)升华干燥：将冻干箱内真空度升至13.33Pa以下，关闭冷冻机，缓缓加热，冷凝器温度下降至-30℃，进行升华干燥12～15小时；及
(3)再干燥：将干燥温度控制在10℃～30℃，直至待冻干制品温度接近该温度，冷凝器温度下降至-30℃以下，再干燥10～15小时。
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