CN1257709C - 二氯醋酸二异丙胺冻干制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种二氯醋酸二异丙胺冻干制剂及其制备方法，其由含有二氯醋酸二异丙胺和选自甘露醇、氯化钠、乳糖、或其他药学上可接受的赋形剂的、其pH值为4.0～8.5的溶液，经冷冻干燥后制得。该溶液可含有葡萄糖酸钠或药学上可接受的pH调节剂或其他辅剂。本发明冻干制剂性能稳定，在使用时溶解迅速充分，储存、运输和使用都很方便。
Description
技术领域
本发明是属于药物制剂领域，具体地说，涉及一种二氯醋酸二异丙胺冻干制剂及其制备方法。
技术背景
二氯醋酸二异丙胺是维生素B15，即潘各米酸的活性成分，具有强大的趋脂性作用，能抑制及降低脂肪在肝内沉淀，防止肝细胞损伤，对于受损的肝细胞，有促进其再生的功能。还可改善脑组织对氧的利用率，增加脑的血流量，从而加强脑组织代谢，增加脑组织呼吸及促进糖需氧酵解过程。可用于急慢性肝炎、脂肪肝、肝硬变、黄疸以及其他肝脏疾病的治疗，还可用于中风后遗症、脑溢血、脑软化、动脉硬化症、高血压、狭心症、心肌梗塞、心肌炎及心脏机能不全所引起的各种障碍。目前的复方剂型是由二氯醋酸二异丙胺与葡萄酸钠或葡萄糖酸钙制成的注射液或片剂。注射液起效快，作用强，易于被临床接受，但注射液不利于保存和运输；此外注射液储藏中还需要避光，否则易变质。
发明内容
为了克服已有技术的不足，本发明的目的在于提供一种二氯醋酸二异丙胺的药物制剂，其性能稳定，易于运输和贮存。
本发明的另一个目的在于提供一种制备上述二氯醋酸二异丙胺药物制剂的方法，该方法简便易行，有利于大规模生产。
本发明人为了寻找性能稳定、方便运输储存的合适的制剂，并解决制备过程中药物的稳定性问题，做了大量深入的研究探索，发现通过使用赋形剂，调节溶液的pH值，采用冷冻干燥工艺等措施来制备冻干制剂，可有效地解决制剂的稳定性及运输储存等问题。
本发明提供一种二氯醋酸二异丙胺冻干制剂，其由含有二氯醋酸二异丙胺、和药学上可接受的赋形剂的溶液，经冷冻干燥后制得。所述的溶液优选控制pH值在4.0～8.5，更优选5～7之间。
所述的药学上可接受的赋形剂是通常用于制备冻干制剂，取填充支架作用，使干燥的药物能保持一定的体积的物质，例如：甘露醇、氯化钠、乳糖、或其他药学上可接受的赋形剂或它们的混合物，优选甘露醇。所述赋形剂的用量是通常制备冻干制剂所用的常规用量，也可以是每毫升溶液用20～100毫克，优选30～80毫克。
所述的溶液，可以是以水为溶剂的溶液，可以是以有机溶剂为溶剂的溶液，也可以以水和有机溶剂为溶剂的溶液。所述的有机溶剂可以是药学上可接受的有机溶剂。
所述的溶液可以包括药学上可接受的pH调节剂，以调节所述溶液的pH值。所述pH调节剂可以是至少一种药学上可接受的用于调节pH值的物质，可以是碱性化合物、缓冲系统和酸中的一种或一种以上的物质，例如：葡萄糖酸钠、磷酸缓冲液、氢氧化钠、磷酸、醋酸等，优选葡萄糖酸钠。
本发明的二氯醋酸二异丙胺药物制剂中还可进一步的包括稳定剂、镇痛剂、和缓冲剂等常规药学上可接受的辅剂、以及有具有其他辅助功能的药物中的一种或一种以上的物质。
本发明提供的一种二氯醋酸二异丙胺冻干制剂，可由含有(1)二氯醋酸二异丙胺，(2)甘露醇，及(3)葡萄糖酸钠的溶液，经冷冻干燥后制得；所述溶液的pH值为4.0～8.5，优选5～7；所述赋形剂的用量是通常制备冻干制剂所用赋形剂的常规用量；所述溶液以水和/或药学上可接受的有机溶剂为溶剂。
本发明提供一种制备二氯醋酸二异丙胺药物冻干制剂的方法，包括：(1)配制含有二氯醋酸二异丙胺和药学上可接受的赋形剂的溶液，所述的溶液优选控制pH值在4.0～8.5，更优选5～7之间；及(2)冷冻干燥第(1)步所得溶液。
本发明提供一种制备二氯醋酸二异丙胺药物冻干制剂的方法，也可包括：(1)配制含有二氯醋酸二异丙胺、葡萄糖酸钠和药学上可接受的赋形剂的溶液，所述的溶液优选控制pH值在4.0～8.5，更优选5～7之间；及(2)冷冻干燥第(1)步所得溶液。
所述的第(1)步骤可以是将所述二氯醋酸二异丙胺与赋形剂可分别或一起溶于注射用水或其他溶剂中，或是所述二氯醋酸二异丙胺加入含所述赋形剂的溶液中，或是所述赋形剂加入含所述二氯醋酸二异丙胺的溶液中。所述的溶液，可以是以水和/或有机溶剂为溶剂的溶液。所述的有机溶剂可以是药学上可接受的有机溶剂。本发明制剂含有葡萄糖酸钠时，葡萄糖酸钠或其在水或其他溶剂中的溶液可在前述任何步骤之前、之中、或之后加入。
所述的第(1)步骤中，可以在加入二氯醋酸二异丙胺之前或之后、或者加入赋形剂之前、之中或之后，加入前述药学上可接受的pH调节剂或常规药学上可接受的辅剂，例如：稳定剂、镇痛剂、和/或缓冲剂等。
在所述第(2)步的冷冻干燥步骤前，所述含有二氯醋酸二异丙胺和赋形剂的溶液可按照常规方法除去杂质、除去热原、脱色、过滤除菌。
所述第(2)步的冷冻干燥步骤可以是常规的或已知的冷冻干燥工艺步骤。所述的冷冻干燥工艺在无菌条件下进行的，可根据临床制剂的需求和具体的生产设备，按照常规或已知的方法调整冻干周期。
本发明提供一种制备二氯醋酸二异丙胺药物冻干制剂的方法，还可包括以下步骤：
(1)配制含有二氯醋酸二异丙胺和药学上可接受的赋形剂的溶液，所述溶液pH值优选为4.0～8.5，更优选5～7之间；
(2)在第(1)步骤所得物中加入0.05％～5％的活性炭，优选0.5％～2％，在18℃～50℃下，优选20℃～30℃，搅拌15～60分钟，优选20～40分钟，过滤脱炭，过滤除菌；及
(3)冷冻干燥第(2)步所得溶液。
所述第(3)步骤的冷冻干燥可按照以下方法进行：
(1)预冻：预先分别将冻干箱内的温度降至0℃～-60℃左右，把分装好的待冻干溶液放入冻干箱内隔板上进行预冻；
(2)升华干燥：将冻干箱内真空度升至13.33Pa(0.1mmHg柱)以下，关闭冷冻机，缓缓加热，冷凝器温度下降至-30℃，进行升华干燥12～15小时；及
(3)再干燥：将干燥温度控制在10℃～30℃，直至待冻干制品温度接近板温。冷凝器温度下降至-30℃以下，再干燥10～15小时。
在制备本发明制剂的过程中应避免诸如铁等金属离子的接触，其有可能影响制剂的颜色，并使药物含量下降。
本发明的二氯醋酸二异丙胺冻干粉制剂在使用之前，可以把冻干制剂溶解于注射用水或其他注射液。所述的注射液可以是常规的注射液，如用于静脉输注的等渗水性介质，例如5％葡萄糖注射液或0.9％氯化钠注射液。根据治疗过程和病人的状况，使用本发明的二氯醋酸二异丙胺冻干粉制剂的用量一般每日以使二氯醋酸二异丙胺的量在大约20～60mg为宜。
本发明冻干制剂性能稳定，在使用时溶解迅速充分，使用很方便。目前的注射液需要遮光密闭保存，本发明制剂只需要密闭保存即可，这为制剂的运输和储存提供了便利。并且本发明制备方法简便易行，有利于大规模生产。
具体实施方式
下面将通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。
实施例1-4
取适量的二氯醋酸二异丙胺(天津市资福医药科技开发有限公司制)及适量甘露醇(山东洁晶集团)、葡萄糖酸钠(浙江金田化工有限公司)加入适量注射水，搅拌使完全溶解，分别用磷酸-磷酸二氢钠缓冲溶液、葡萄糖酸钠、磷酸-磷酸二氢钠缓冲溶液、NaOH溶液控制PH值为4、5.7、5.7、7.5，得到每毫升含二氯醋酸二异丙胺20mg，葡萄糖酸钠19mg，甘露醇50mg的溶液。分别按照0.05、0.5、1、2％(g/ml)的用量加入活性炭，分别在20、25、30、40℃下搅拌50、30、20、15分钟，脱炭过滤，所得滤液用0.22μm微孔滤膜精滤除菌。在无菌条件下将所得溶液置无菌西林瓶中，置冷冻干燥机内按照实施例8的方法冷冻干燥分别约22、25、28、30小时后，无菌密封，即得本发明的二氯醋酸二异丙胺冻干粉制剂A、B、C、D。
实施例5
取适量二氯醋酸二异丙胺、葡萄糖酸钠及乳糖(进口)，加入适量注射用水，搅拌使其完全溶解，加入氢氧化钠溶液调溶液pH值至7.4左右，得到每毫升含二氯醋酸二异丙胺20mg、葡萄糖酸钠19mg及乳糖60mg的溶液。按照1％(g/ml)的用量加入活性炭，30℃下搅拌30分钟，脱炭过滤，所得滤液用0.22μm微孔滤膜精滤除菌。在无菌条件下将所得溶液置无菌西林瓶中，置冷冻干燥机内冷冻干燥分别约25小时后，无菌密封，即得本发明的二氯醋酸二异丙胺冻干粉制剂E。
实施例6
取适量二氯醋酸二异丙胺及氯化钠，加入适量注射用水，搅拌使其完全溶解。加入NaH2PO4溶液调溶液pH值至6.5左右，得到每毫升含二氯醋酸二异丙胺20mg和氯化钠70mg的溶液。按照2％(g/ml)的用量加入活性炭，25℃下搅拌30分钟，脱炭过滤，所得滤液用0.22μm微孔滤膜精滤除菌。在无菌条件下将所得溶液置无菌西林瓶中，置冷冻干燥机内冷冻干燥28小时后，无菌密封，即得本发明的二氯醋酸二异丙胺冻干粉制剂F。
实施例7
取适量二氯醋酸二异丙胺、葡萄糖酸钠及甘露醇，加入适量注射用水，搅拌使其完全溶解。加入Na2HPO4溶液调溶液pH值至5.8左右，得到每毫升含二氯醋酸二异丙胺20mg、葡萄糖酸钠19mg及甘露醇50mg的溶液。按照5％(g/ml)的用量加入活性炭，20℃下搅拌50分钟，脱炭过滤，所得滤液用0.22μm微孔滤膜精滤除菌。在无菌条件下将所得溶液置无菌西林瓶中，置冷冻干燥机内冷冻干燥约26小时后，无菌密封，即得本发明的二氯醋酸二异丙胺冻干粉制剂G。
实施例8
将实施例1至4所得溶液按照以下方法冷冻干燥，制备本发明的二氯醋酸二异丙胺冻干粉制剂：
预冻：预先分别将冻干箱内的温度降至-20℃、-25℃、-30℃、-40℃左右，把分装好的待冻干溶液放入冻干箱内隔板上进行预冻。
升华干燥：将冻干箱内真空度升至13.33Pa(0.1mmHg柱)以下，关闭冷冻机。通过隔板下的加热系统缓缓加热，将隔板适当加热至10℃左右，以供给冰的升华所需的热量，冷凝器温度下降至-30℃以下，进行升华干燥15、11、13、12小时。
再干燥：将干燥温度分别控制在15℃、20℃、30℃、10℃，板温控制在30℃以下，直至制品温度与板温重合，即达干燥的终点。冷凝器温度下降至-33℃，再干燥11、10、13、15小时。
实施例9
对实施例1-7制得的本发明制剂的溶解性能进行考察。本发明制剂A、B、C、D、E、F、G在加入注射用水后，均能很好地溶解，所得溶液的澄清度均合格。
实施例10
对实施例制得的本发明制剂的稳定性能进行考察。
(1)稳定性实验
将本发明制剂B置于4000勒克司照度、92.5％RH，60℃的条件下，分别于5、10天取样，考察外观、pH值、干燥失重、溶液澄清度与颜色和含量的变化，试验结果见下表。
表1：本发明制剂稳定性的试验
| 项目 | 条件 | 时间(天) | ||
| 0 | 5 | 10 | ||
| 外观 | 4000Lx92.5％RH60℃ | 白色冻干块状物 | 白色冻干块状物白色冻干块状物白色冻干块状物 | 白色冻干块状物白色冻干块状物白色冻干块状物 |
| pH值 | 4000Lx92.5％RH60℃ | 5.72 | 5.745.735.76 | 5.755.735.78 |
| 干燥失重(％) | 4000Lx92.5％RH60℃ | 0.68 | 0.670.690.66 | 0.680.700.67 |
| 溶液澄清度与颜色 | 4000Lx92.5％RH60℃ | 澄清无色 | 澄清无色澄清无色澄清无色 | 澄清无色澄清无色澄清无色 |
| 二氯醋酸二异丙胺含量(％) | 4000Lx92.5％RH60℃ | 101.05 | 101.02101.03100.91 | 101.03101.04100.65 |
| 葡萄糖酸钠含量(％) | 4000Lx92.5％RH60℃ | 100.54 | 100.51100.53100.41 | 100.48100.58100.35 |
由表可见，本发明制剂在上述条件下稳定。
(2)湿热加速实验
将本发明制剂B、C、G置于含饱和氯化钠水溶液的干燥器内，干燥器置于40±1℃的恒温箱中，分别于0、1、2、3、6个月取样，观察外观、pH值、干燥失重、溶液澄清度与颜色、测定有关物质及含量，结果见表2。
表2：湿热加速试验
| 项目 | 制剂 | 时间(月) | ||||
| 0 | 1 | 2 | 3 | 6 | ||
| 外观 | BCG | 白色冻干块状物白色冻干块状物白色冻干块状物 | 白色冻干块状物白色冻干块状物白色冻干块状物 | 白色冻干块状物白色冻干块状物白色冻干块状物 | 白色冻干块状物白色冻干块状物白色冻干块状物 | 白色冻干块状物白色冻干块状物白色冻干块状物 |
| pH值 | BCG | 5.725.745.75 | 5.735.745.76 | 5.755.765.77 | 5.765.765.78 | 5.775.785.79 |
| 溶液澄清度与颜色 | BCG | 澄清无色澄清无色澄清无色 | 澄清无色澄清无色澄清无色 | 澄清无色澄清无色澄清无色 | 澄清无色澄清无色澄清无色 | 澄清无色澄清无色澄清无色 |
| 干燥失重(％) | BCG | 0.680.690.70 | 0.690.710.69 | 0.700.710.72 | 0.710.700.71 | 0.720.710.72 |
| 二氯醋酸二异丙胺含量(％) | BCG | 101.05101.15101.24 | 101.06101.14101.23 | 101.04101.13101.22 | 101.05101.14101.23 | 101.03101.12101.21 |
| 葡萄糖酸钠含量(％) | BCG | 100.54100.61100.57 | 100.56100.62100.58 | 100.53100.62100.56 | 100.54100.58100.59 | 100.55100.61100.61 |
结果表明，本发明制剂在40℃、相对湿度75％的条件下，经六个月，制剂的外观、pH值、干燥失重和含量测定结果与实验前同批样品的分析结果基本一致。说明本发明制剂稳定。
(3)室温留样
将本发明制剂B、C、G保存于室温放置一段时间后，取样与实验前的同批样品的分析数据对比，结果见下表3。
表3：室温留样观察结果
| 项目 | 制剂 | 时间 | ||
| 0月 | 3月 | 6月 | ||
| 外观 | BCG | 白色冻干块状物白色冻干块状物白色冻干块状物 | 白色冻干块状物白色冻干块状物白色冻干块状物 | 白色冻干块状物白色冻干块状物白色冻干块状物 |
| pH值 | BCG | 5.725.745.75 | 5.735.745.76 | 5.715.735.76 |
| 溶液澄清度与颜色 | BCG | 澄清无色澄清无色澄清无色 | 澄清无色澄清无色澄清无色 | 澄清无色澄清无色澄清无色 |
| 干燥失重(％) | BCG | 0.680.690.70 | 0.670.680.68 | 0.660.670.69 |
| 二氯醋酸二异丙胺含量(％) | BCG | 101.05101.15101.24 | 101.04101.14101.25 | 101.06101.13101.23 |
| 葡萄糖酸钠含量(％) | BCG | 100.54100.61100.57 | 100.53100.58100.56 | 100.52100.59100.56 |
本发明制剂在室温留样6个月，其外观、pH值、干燥失重、溶液澄清度与颜色、含量的测定结果均未发生变化。
上述实验结果表明本发明制剂很稳定。
Claims (4)
1.一种二氯醋酸二异丙胺冻干粉针，其中包含以重量份数记如下：二氯醋酸二异丙胺20份、葡萄糖酸钠19份、乳糖60份。
2.一种二氯醋酸二异丙胺冻干粉针，其中包含以重量份数记如下：二氯醋酸二异丙胺20份、氯化钠70份。
3.一种二氯醋酸二异丙胺冻干粉针，其中包含以重量份数记如下：二氯醋酸二异丙胺20份、葡萄糖酸钠19份、甘露醇50份。
4.权利要求1-3任意一项所述的二氯醋酸二异丙胺冻干粉针的制备方法，包括：(1)配制含有二氯醋酸二异丙胺和药学上可接受的赋形剂的溶液，所述溶液优选控制PH值在4.0-8.5；
(2)将第(1)步所得溶液按照常规方法除去热源、过滤除菌；
(3)冷冻干燥第(2)步所得溶液。
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