CN1698590A - 一种注射用细辛脑制剂及制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种注射用细辛脑制剂及制备方法，其制剂处方为：细辛脑4.0－16g，吐温－80 60.0g，亚硫酸氢钠1.5g，依地酸钙钠0.3g，甘露醇200.0g，注射用水至2500ml，冻干后共制成1000瓶。

Description

一种注射用细辛脑制剂及制备方法

技术领域：

本发明涉及一种药物注射剂，特别涉及一种注射用细辛脑制剂及其制备方法。

背景技术：

细辛脑(2，4，5-三甲氧基-1-丙烯基苯)，又名α-细辛脑或α-细辛醚(Alpha-Asaronum)，主要存在于天南星科植物石菖蒲(Acorus graninues Soland)等植物的挥发油中，1982年，柳州制药厂首次人工合成成功。自60年代起，已证实其有很强的药理活性，具有止咳、祛痰、平喘、镇静、解痉以及抗惊厥作用。对肺炎双球菌、金黄色葡萄球菌和大肠杆菌的生长也有不同程度抑制作用，临床应用于肺炎、哮喘、癫痫大发作等收到良好效果。

细辛脑口服吸收迅速，15分钟即可达到血浓度高峰，血浆蛋白结合率61％，并迅速分布于肝、肾、胆汁及心、脑、肺、脾等脏器，其中肝、肾浓度接近于血浆浓度，其余依次递减。部分由胆汁排泄后，仍经肠肝再吸收，最后主要随小便排出，小部分被肝脏代谢。主要代谢物为2，4，5-三甲氧丙烯酸(肉桂酸)。

在慢性阻塞性肺部疾病(COPD)的治疗中，大量的临床研究证明细辛脑辅佐治疗喘息性支气管炎，无论是咳嗽、喘息的减退还是肺部哮鸣音的吸收方面均明显的好于常规治疗方法。另外在降低血脂方面的临床应用上也取得了很好的疗效。细辛脑使用的安全性好，我国将合成的细辛脑应用于临床多年，未见有关人体方面有较大的毒副反应报道，特别适合那些有肝肾功能障碍、血细胞计数低的患者使用。

目前，上市的细辛脑制剂有片剂、胶囊剂和注射液，在临床上应用于在肺炎、支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾病伴肺部急性炎症等疾病的治疗。现有制剂，特别是注射液配方不合理，制剂工艺复杂，产品不稳定，为解决上述问题，同时便于携带和贮存，本发明提供了注射用细辛脑冷冻干燥粉针剂。

作为冻干粉针制剂，注射用细辛脑相比较注射液而言，稳定性好，储存运输方便，在肺炎、支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾病伴肺部急性炎症等疾病的治疗中，可以发挥更积极的作用。

发明内容：

本发明提供一种注射用细辛脑冷冻干燥粉针剂，本发明的制剂选择甘露醇、亚硫酸氢钠、依地酸钙钠、吐温-80作为冷冻干燥粉针剂的赋形剂，用它制得的粉针剂形态饱满，成形性好，复溶性好，制品稳定。

本发明的注射用细辛脑处方为

细辛脑                 4.0-16g

吐温-80                60.0g

亚硫酸氢钠             1.5g

依地酸钙钠             0.3g

甘露醇                 200.0g

注射用水               至2500ml

冻干后共制成           1000瓶

吐温-80为表面活性剂，用以在溶液中形成胶束，增加非极性药物在水中的润湿性和溶解度。甘露醇在本品中起到赋形剂的作用，用以改善成品外观。亚硫酸氢钠为抗氧剂，依地酸钙钠为重金属离子螯合剂，用以增加制剂的稳定性。

细辛脑在水中不溶。难溶性药物通常采用的增溶方法是加入适宜的增溶剂或助溶剂，以增加药物在水中的溶解度。能应用于注射剂的表面活性剂有吐温-80(吐温-80静脉注射用药用依据参见附表1及参考文献)，助溶剂有PEG-400、甘油及丙二醇等。我们分别对其增溶效果进行了考察。

实验设计如表1所示：

                            表1  增溶剂种类选择考察实验设计

处方组成	处方1	处方2	处方3	处方4
					细辛脑吐温-80PEG-400丙二醇水	0.8g---加至250ml	0.8g10.0g--加至250ml	0.8g-10.0g-加至250ml	0.8g--10.0g加至250ml

按处方量称取细辛脑，分别加入以上增溶剂，加水至250ml，充分搅拌，观察并记录细辛脑的溶解情况。将溶液在室温下静置8小时，观察并记录溶液的稳定性(晶体析出情况)，结果如表2所示。

                                表2  增溶剂使用种类选择考察结果

	处方1	处方2	处方3	处方4
					溶解现象溶液稳定性	不溶不溶	溶解溶液澄明	溶解乳浊液	不溶不溶

由表2的结果可知，吐温-80可以使细辛脑在水中的溶解度达到剂量要求。而PEG-400、丙二醇对该药的增溶结果都不理想。故选择吐温-80作为该药的增溶剂。

吐温-80的用量考察：

为使细辛脑的溶解度能够满足冷冻干燥的工艺需要和剂量要求，我们对吐温-80的用量进行了进一步的考察，处方设计如表3所示。

                                   表3  助溶剂用量范围考察处方设计

处方组成	处方5	处方6	处方7	处方8
					细辛脑吐温-80水	0.8g4.0g加至250ml	0.8g6.0g加至250ml	0.8g8.0g加至250ml	0.8g10.0g加至250ml

按处方量称取细辛脑于烧杯中，加入吐温-80水浴(50℃左右)加热并搅拌，加水至250ml，搅拌后观察并记录细辛脑的溶解情况。将溶液在室温下静置8小时，观察并记录溶液的稳定性(晶体析出情况)，结果如表4所示。

                             表4  增溶剂用量范围考察结果

	处方5	处方6	处方7	处方8
					溶解现象溶液稳定性	全溶乳浊液	全溶澄明液体	全溶澄明液体	全溶澄明液体

由以上试验结果可以看出，随着吐温-80在制剂中用量的增加，细辛脑在水中的溶解度显著增加；当其用量达到6.0g时，主药溶解度达到剂量要求，溶液在8小时内保持澄明，适用于冻干制剂的制备工艺要求。进一步增加吐温-80的用量，会带来不必要的不良反应。故确定细辛脑的增溶体系为处方6，并在此处方的基础上加入赋型剂，并进一步考察其适宜用量。

甘露醇用量范围考察：

为使冻干物结晶均匀，色泽一致，质地良好，具有一定的物理强度和较快的溶解度，常加入一些赋形剂。我们选择最为常用的赋形剂甘露醇。考察甘露醇在不同用量下，产品冻干后外观形态及其复溶性，处方设计如表5所示。

                                    表5  甘露醇用量范围考察试验设计

处方组成	处方9	处方10	处方11	处方12
					细辛脑吐温-80甘露醇水	0.8g6.0g10.0g加至250ml	0.8g6.0g15.0g加至250ml	0.8g6.0g20.0g加至250ml	0.8g6.0g25.0g加至250ml

分别按处方量称取细辛脑、吐温-80，甘露醇，按照配制工艺使成为细辛脑的澄明溶液并定溶至250ml。将药液分装入10mL规格的西林瓶中(灌装量为2.5mL/瓶)，冻干后观察并记录冻干物的外观形态及其复溶性。试验结果如表6所示：

                                   表6  甘露醇用量范围考察结果

	处方9	处方10	处方11	处方12
					外观形态制品溶解性	部分萎缩全溶	良好全溶	疏松饱满全溶	疏松饱满全溶

由以上试验结果可知，本品冻干后的复溶性良好；随着甘露醇用量的增加，外观形态不断得到改善；当甘露醇用量为200mg/支时，所得制品外观形态疏松饱满，能够满足实际需要，进一步提高其用量，效果未见进一步改善；因此我们确定本品处方中甘露醇的用量为200mg/支。

抗氧剂和金属离子螯合剂的选择：

通过对以上实验的总结，我们初步确定了以下处方组成，并做了影响因素试验。

细辛脑                  8.0g

吐温-80                 60.0g

甘露醇                  200.0g

注射用水                至2500ml

冻干后共制成            1000瓶

结果：样品在高温(60℃)、光照条件下放置10天，含量测定结果均不理想。为此考虑加入抗氧剂并使用棕色西林瓶，同时因为重金属离子可能催化细辛脑的降解反应，处方设计中考虑加入金属离子螯合剂。

抗氧剂首先选用最常用的亚硫酸氢钠，参考其常规使用浓度0.05％～1.0％，我们设计了其2个较小的使用量，即1.5mg/瓶和2.0mg/瓶进行处方筛选；金属离子螯合剂首先选用依地酸钙钠，参考FDA上市静脉给药产品中依地酸钠钙的用量，设计其用量为0.3mg/瓶。

在上述处方筛选的基础上，据抗氧剂和金属离子螯合剂的用量设计，我们又做了如下处方筛选试验：

                                  表7  抗氧剂和金属离子螯合剂考察

处方组成	处方13	处方14	处方15	处方16
					细辛脑吐温-80甘露醇亚硫酸氢钠依地酸钙钠水	0.8g6.0g20.0g0.15g/加至250ml	0.8g6.0g20.0g0.20g/加至250ml	0.8g6.0g20.0g0.15g0.03g加至250ml	0.8g6.0g20.0g0.20g0.03g加至250ml

按照上述处方制成的冻干制剂分别做影响因素考察，各处方分别于5天和10天取样，测定细辛脑的含量，同0天结果相比，结果见表8。

                              表8  影响因素考察结果

处方组成		处方13	处方14	处方15	处方16
						0天		103.2	98.2％	100％	101.6％
高温60℃	5天	93.6％	89.7％	92.2％	91.8％
						10天	83.4％	78.5％	88.8％	86.4％
	高温40℃	5天	97.5％	93.5％	99.1％						99.7％
10天						94.6％	90.2％	97.3％	98.3％
		光照试验	5天	99.1％	95.8％					98.9％	99.8％
10天	94.9％					92.6％	96.9％	97.6％

结果表明，上述处方在高温(60℃)条件下10天含量都有较大的下降，处方15、处方16在高温(40℃)和光照的条件下10天的含量下降幅度都在5％以内，符合处方设计要求，综合比较，选用亚硫酸氢钠用量较小的处方15为最终确定处方。

活性炭用量范围考察

活性炭对热原有较强的吸附作用，兼有脱色作用，在注射剂中使用广泛。常用量为0.1％～0.5％。我们在确定处方的基础之上，对活性炭的用量进行了考察，不同的活性炭用量如表9所示。

                                                     表9  活性炭用量范围

	实验1	实验2	实验3	实验4
					活性炭(w/v％)	-	0.1％	0.2％	0.3％

按处方配好细辛脑溶液，再按照实验设计分别加入活性炭，于室温下搅拌20分钟后，过滤脱炭，测定其含量并计算吸附量，同时按照试验设计做家兔的热原反应。其结果如表10所示：

                               表10  活性炭用量范围考察考察结果

	实验1	实验2	实验3	实验4
					活性炭(w/v％)含量吸附量热原	-100.1％-阳性	0.1％92.5％7.5％阴性	0.2％89.0％11.0％阴性	0.3％88.3％11.7％阴性

由以上结果可知，活性炭对细辛脑有一定的吸附作用，随着活性炭用量的增加，吸附量逐步增强，但作用不是十分显著。在0.1％(g/ml)～0.3％(g/ml)的活性炭用量范围内，均可有效的除去热原。为了确保有效的去除热原，同时也降低对α-细辛脑的吸附作用，确定活性炭的用量为0.2％(w/v)。

制品最低共熔点的测定：

用电导率法测得本品的最低共熔点约为-2℃。一般预冻温度应低于最低共熔点10～20℃，预冻时间常用3～5小时。为确保冻干效果，选择本品预冻温度为-35℃，预冻时间为5小时。

本发明的注射用细辛脑冷冻干燥粉针剂，其制备工艺如下

将胶塞洗涤后进行硅处理，干燥灭菌后冷却备用；将西林瓶和铝盖洗涤后进行干燥灭菌，冷却后备用。

称取处方量细辛脑、吐温-80于烧杯中，水浴加热(50℃左右)搅拌至细辛脑全部溶解后加入处方量甘露醇、亚硫酸氢钠和依地酸钙钠，再加注射用水搅拌至得澄明溶液。

加入0.2％(w/v)活性炭，室温下搅拌20分钟后脱炭过滤；所得粗滤液再用0.22μm微孔滤膜过滤，补加注射用水至全量。对所得澄明滤液进行含量测定，折算每支的灌装量后灌装于棕色西林瓶中。

真空冷冻干燥：(1)预冻：把分装好的药品放入冻干箱内隔板上进行预冻，5小时后，制品温度下降至-45℃后，即可以进行升华干燥。(2)升华：干燥箱内的真空度达到13.33Pa(0.1mmHg)以下时，通过隔板下的加热系统缓缓加热，温度控制在最低共熔点以下5℃，升华干燥时间约为12小时。(3)再干燥：再干燥阶段温度最后控制在30℃，再干燥时间为12小时，干燥失重应符合规定。密封、压盖。成品检验合格后进行保存。

本发明的制剂，优选规格为8mg、参照2000年版中国药典中对含量进行检查的相关品种的限度，为方便生产控制，将制剂中细辛脑含量限度定为90.0％～110.0％。样品外观为白色疏松块状物，本发明的制剂鉴别项采用高效液相色谱法，有关物质采用高效、高灵敏度的高效液相色谱法，有关物质限量为2.0％。含量测定方法采用HPLC外标法，本发明的制剂，稀释后供静脉给药，应进行无菌、热原检查。

经过制剂稳定性试验，结果表明：本发明的制剂在各条件下考察项目基本符合要求。加速实验结果表明：本品按上市包装，经温度40±2℃、相对湿度75±5％放置6个月试验，各项指标均未发生明显变化，表明本品在加速试验条件下表现稳定。

长期实验结果表明：本品按上市包装，在长期试验25±2℃、相对湿度60±10％的条件下放置12个月，各项指标均未发生明显变化，基本稳定。

稳定性实验数据如下：

加速试验：

方法：取本品三批(批号：20030716、20030718、20030720)，模拟市售包装，于恒温40±2℃，相对湿度75±5％干燥箱内放置六个月。在试验期间于第1、2、3和6个月各取样一次，按上述考察项目进行检测，并与0月结果比较。

试验结果表明，三批样品的性状、pH值、溶液澄清度与颜色、含量及有关物质基本无变化。测定结果见表14-1。

                          表14-1  注射用α-细辛脑加速试验结果

批号	时间(月)	外观性状	pH值	溶液澄清度与颜色	有关物质(％)	含量(％)
							20030716	0	白色疏松块状物	7.28	浅于1号浊度标准液浅于黄色1号比色液	1.11	99.8
1	白色疏松块状物	7.18	浅于1号浊度标准液浅于黄色1号比色液	1.14	99.9
						2		白色疏松块状物	7.15	浅于1号浊度标准液浅于黄色1号比色液	1.13	99.9
3	白色疏松块状物	7.07	浅于1号浊度标准液浅于黄色1号比色液	1.12	98.7
						6		白色疏松块状物	7.16	浅于1号浊度标准液浅于黄色1号比色液	1.22	97.7
20030718	0	白色疏松块状物	7.14	浅于1号浊度标准液浅于黄色1号比色液	1.15								99.7
						1	白色疏松块状物	7.27	浅于1号浊度标准液浅于黄色1号比色液	1.09	99.8
	2	白色疏松块状物	7.16	浅于1号浊度标准液浅于黄色1号比色液	1.13							99.8
						3	白色疏松块状物	7.04	浅于1号浊度标准液浅于黄色1号比色液	1.11	98.7
	6	白色疏松块状物	7.13	浅于1号浊度标准液浅于黄色1号比色液	1.30							97.5
						20030720	0	白色疏松块状物	7.30	浅于1号浊度标准液浅于黄色1号比色液	1.14		99.9
1	白色疏松块状物	7.24	浅于1号浊度标准液浅于黄色1号比色液	1.14	99.6
							2	白色疏松块状物	7.09	浅于1号浊度标准液浅于黄色1号比色液	1.13	99.8
3	白色疏松块状物	7.12	浅于1号浊度标准液浅于黄色1号比色液	1.12	98.6
							6	白色疏松块状物	7.26	浅于1号浊度标准液浅于黄色1号比色液	1.31	97.8

长期试验

方法：取本品三批，模拟市售包装，于25±2℃，相对湿度60±10％的条件下放置，在试验期间于第3、6、9、12、18、24和36个月各取样一次，按上述考察项目进行检测，并与0月比较。

长期试验至12个月的结果表明，三批样品的性状、pH值、溶液澄清度与颜色、含量及有关物质基本无变化。测定结果见表14-2-1和14-2-2

                        表14-2-1  注射用α-细辛脑长期试验考察结果

批号	时间(月)	性状	pH值	溶液澄清度与颜色	有关物质(％)	含量(％)
							20030716	0	白色疏松块状物	7.28	浅于1号浊度标准液浅于黄色1号比色液	1.11	99.8
3	白色疏松块状物	7.19	浅于1号浊度标准液浅于黄色1号比色液	1.12	99.8
						6		白色疏松块状物	7.12	浅于1号浊度标准液浅于黄色1号比色液	1.11	99.6
9	白色疏松块状物	7.08	浅于1号浊度标准液浅于黄色1号比色液	0.99	99.1
						12		白色疏松块状物	7.15	浅于1号浊度标准液浅于黄色1号比色液	1.23	98.4
20030718	0	白色疏松块状物	7.14	浅于1号浊度标准液浅于黄色1号比色液	1.15								99.7
						3	白色疏松块状物	7.20	浅于1号浊度标准液浅于黄色1号比色液	1.12	99.9
	6	白色疏松块状物	7.16	浅于1号浊度标准液浅于黄色1号比色液	1.08							99.3
						9	白色疏松块状物	7.24	浅于1号浊度标准液浅于黄色1号比色液	1.00	99.2
	12	白色疏松块状物	7.18	浅于1号浊度标准液浅于黄色1号比色液	1.17							98.4
						20030720	0	白色疏松块状物	7.30	浅于1号浊度标准液浅于黄色1号比色液	1.14		99.9
3	白色疏松块状物	7.19	浅于1号浊度标准液浅于黄色1号比色液	1.12	99.9
							6	白色疏松块状物	7.25	浅于1号浊度标准液浅于黄色1号比色液	1.11	99.5
9	白色疏松块状物	7.07	浅于1号浊度标准液浅于黄色1号比色液	0.98	99.0
							12	白色疏松块状物	7.16	浅于1号浊度标准液浅于黄色1号比色液	1.20	98.2

                表14-2-2  长期试验热原、无菌检查结果

样品批号	时间(月)	热原	无菌
				20030716	0	符合规定	符合规定
12	符合规定	符合规定
			20030718		0	符合规定	符合规定
12	符合规定	符合规定
				20030720	0	符合规定	符合规定
12	符合规定	符合规定

经过过敏性、溶血性和局部刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验。结果表明：

注射用细辛脑家兔耳缘静脉每日给药二次，连续五天，对家兔血管无明显刺激作用，亦未引起血管周围组织明显病变。

注射用细辛脑对家兔红细胞无明显体外溶血及致凝集作用。

在本实验条件下注射用细辛脑对豚鼠无致过敏作用。

根据中国药典2000版二部附录XIXC药物稳定性试验指导原则确定考察项目为性状、溶液澄清度与颜色、pH值、有关物质及含量。并于长期试验12个月增加无菌和热原检查两项。

本发明还提供本发明的注射用细辛脑制剂的质量控制方法，包括以下步骤：

对性状的观察，鉴别，检查，包对PH值、溶液的澄清度与颜色、干燥失重有关物质的检查，含量均匀度的检查，热原，无菌，其他项目的检查，含量测定等，具体步骤如下：(其中所述本品为按照本发明实施例中的方法制备的本发明制剂)

【性状】本品为白色或类白色疏松块状物或粉术。

【鉴别】在含量测定项下记录的色谱图中，供试品主峰的保留时间应与对照品主峰的保留时间一致。

【检查】pH值 取本品适量，加水溶解并稀释制成每1ml中约含α-细辛脑0.8mg的溶液，按中国药典2000年版二部附录VIH测定，应为6.5～8.0。

溶液澄清度与颜色 取本品5瓶，分别加水制成每1ml含α-细辛脑0.1mg的溶液，溶液应澄清无色；如显浑浊，与1号浊度标准液(中国药典2000版二部附录IXB)比较，均不得更浓；如显色，与黄色1号标准比色液(中国药典2000版二部附录IXA)比较，均不得更深。

干燥失重取本品，在60℃减压干燥至恒重，减失重量不得过3.0％(中国药典2000年版二部附录VIIIL)。

有关物质取本品5瓶，加65％乙醇溶液溶解转移置250ml量瓶中，并稀释定容至刻度，摇匀，作为供试品溶液；精密量取供试品溶液1ml，置100ml量瓶中，用65％乙醇溶液稀释定容至刻度，摇匀，作为对照溶液。照含量测定项下的色谱条件试验，取对照溶液I20μl，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰峰高为满量程的15％，再精密量取供试品溶液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2.5倍，供试品溶液的色谱图中如显杂质峰，量取各杂质峰的峰面积之和，不得大于对照溶液主峰面积的1.5倍(1.50％)。

含量均匀度 取本品1支，加65％乙醇溶液溶解转移置100ml量瓶中，并稀释定容至刻度，摇匀，作为供试品溶液；另取细辛脑对照品适量，用65％乙醇溶液制成每1ml中约含细辛脑0.08mg的溶液，作为对照品溶液。分别精密量取供试品溶液和对照品溶液各20μl，注入液相色谱仪，照含量测定项下的方法测定，应符合规定(中国药典2000年版二部附录XE)。

热原 取本品，加注射用水制成每1ml中含α-细辛脑3.0mg的溶液，依法检查(中国药典2000年版二部附录XID)，剂量按家兔体重每1kg缓缓注射2ml，应符合规定。

无菌 取本品，加注射用水制成每1ml中含α-细辛脑1mg的溶液，按直接接种法处理后，依法检查(中国药典2000年版二部附录XIH)，应符合规定。

其他 应符合注射剂项下有关的各项规定(中国药典2000年版二部附录IB)。

【含量测定】照高效液相色谱法(中国药典2000年版二部附录VD)测定。

色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈—水(55∶45)为流动相；检测波长为258nm，理论板数按α-细辛脑峰计算应不低于2000。

测定法 取本品5瓶，加65％乙醇溶液溶解转移置250ml量瓶中，并稀释定容至刻度，摇匀；精密量取上述溶液5ml，置10ml量瓶中，用65％乙醇溶液稀释定容至刻度，摇匀，作为供试品溶液；另取α-细辛脑对照品适量，用65％乙醇溶液制成每1ml中约含细辛脑0.08mg的溶液，作为对照品溶液。分别精密量取供试品溶液和对照品溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法计算，即得。

具体实施方式：

以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。

实施例1：

细辛脑                4.0g

吐温-80               60.0g

亚硫酸氢钠            1.5g

依地酸钙钠                0.3g

甘露醇                    200.0g

注射用水                  至2500ml

冻干后共制成              1000瓶

将胶塞洗涤后进行硅处理，干燥灭菌后冷却备用；将西林瓶和铝盖洗涤后进行干燥灭菌，冷却后备用。

称取处方量的细辛脑、吐温-80于烧杯中，水浴(50℃左右)加热搅拌至α-细辛脑全部溶解后加入处方量甘露醇、亚硫酸氢钠和依地酸钙钠，再加注射用水搅拌至澄明溶液。

加入0.2％(w/v)活性炭，室温下搅拌20分钟后脱炭过滤；所得粗滤液再用0.22μm微孔滤膜过滤，补加注射用水至全量。对所得澄明滤液进行含量测定，折算每支的灌装量后灌装于棕色西林瓶中。

真空冷冻干燥：(1)预冻：把分装好的药品放入冻干箱内隔板上进行预冻，5小时后，制品温度下降至-35℃后，即可以进行升华干燥。(2)升华：干燥箱内的真空度达到13.33Pa(0.1mmHg)以下时，通过隔板下的加热系统缓缓加热，温度控制在最低共熔点以下5℃，升华干燥时间约为12小时。(3)再干燥：再干燥阶段温度最后控制在30℃，再干燥时间为12小时，干燥失重应符合规定。密封、压盖。成品检验合格后进行保存。

实施例2

细辛脑                  16g

吐温-80                 60.0g

亚硫酸氢钠              1.5g

依地酸钙钠              0.3g

甘露醇                  200.0g

注射用水                至2500ml

冻干后共制成            1000瓶

将胶塞洗涤后进行硅处理，干燥灭菌后冷却备用；将西林瓶和铝盖洗涤后进行干燥灭菌，冷却后备用。

称取处方量的细辛脑、吐温-80于烧杯中，水浴(50℃左右)加热搅拌至α-细辛脑全部溶解后加入处方量甘露醇、亚硫酸氢钠和依地酸钙钠，再加注射用水搅拌至澄明溶液。

加入0.2％(w/v)活性炭，室温下搅拌20分钟后脱炭过滤；所得粗滤液再用0.22μm微孔滤膜过滤，补加注射用水至全量。对所得澄明滤液进行含量测定，折算每支的灌装量后灌装于棕色西林瓶中。

真空冷冻干燥：(1)预冻：把分装好的药品放入冻干箱内隔板上进行预冻，5小时后，制品温度下降至-35℃后，即可以进行升华干燥。(2)升华：干燥箱内的真空度达到13.33Pa(0.1mmHg)以下时，通过隔板下的加热系统缓缓加热，温度控制在最低共熔点以下5℃，升华干燥时间约为12小时。(3)再干燥：再干燥阶段温度最后控制在30℃，再干燥时间为12小时，干燥失重应符合规定。密封、压盖。成品检验合格后进行保存。

实施例3

细辛脑                  8g

吐温-80                 60.0g

亚硫酸氢钠              1.5g

依地酸钙钠              0.3g

甘露醇                  200.0g

注射用水                至2500ml

冻干后共制成            1000瓶

将胶塞洗涤后进行硅处理，干燥灭菌后冷却备用；将西林瓶和铝盖洗涤后进行干燥灭菌，冷却后备用。

称取处方量的细辛脑、吐温-80于烧杯中，水浴(50℃左右)加热搅拌至α-细辛脑全部溶解后加入处方量甘露醇、亚硫酸氢钠和依地酸钙钠，再加注射用水搅拌至澄明溶液。

加入0.2％(w/v)活性炭，室温下搅拌20分钟后脱炭过滤；所得粗滤液再用0.22μm微孔滤膜过滤，补加注射用水至全量。对所得澄明滤液进行含量测定，折算每支的灌装量后灌装于棕色西林瓶中。

真空冷冻干燥：(1)预冻：把分装好的药品放入冻干箱内隔板上进行预冻，5小时后，制品温度下降至-35℃后，即可以进行升华干燥。(2)升华：干燥箱内的真空度达到13.33Pa(0.1mmHg)以下时，通过隔板下的加热系统缓缓加热，温度控制在最低共熔点以下5℃，升华干燥时间约为12小时。(3)再干燥：再干燥阶段温度最后控制在30℃，再干燥时间为12小时，干燥失重应符合规定。密封、压盖。成品检验合格后进行保存。

Claims (6)

1、一种注射用细辛脑制剂。

2、权利要求1的制剂，其特征在于，含有细辛脑，甘露醇，亚硫酸氢钠，依地酸钙钠、吐温-80。

3、权利要求2的制剂，其特征在于，该注射剂的配方组成为

                  细辛脑                    4.0-16g

                  吐温-80                   60.0g

                  亚硫酸氢钠                1.5g

                  依地酸钙钠                0.3g

                  甘露醇                    200.0g

                  注射用水                  至2500ml

                  冻干后共制成              1000瓶。

4、权利要求3的制剂是冷冻干燥注射剂。

5、权利要求3的制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

a.将胶塞洗涤后进行硅处理，干燥灭菌后冷却备用；将西林瓶和铝盖洗涤后进行干燥灭菌，冷却后备用；

b.称取处方量的细辛脑、吐温-80于烧杯中，水浴加热搅拌至α-细辛脑全部溶解后加入处方量甘露醇、亚硫酸氢钠和依地酸钙钠，再加注射用水搅拌至澄明溶液；

c.加入0.2％活性炭，室温下搅拌20分钟后脱炭过滤；所得粗滤液再用0.22μm微孔滤膜过滤，补加注射用水至全量。对所得澄明滤液进行含量测定，折算每支的灌装量后灌装于棕色西林瓶中；

d.真空冷冻干燥：(1)预冻：把分装好的药品放入冻干箱内隔板上进行预冻，5小时后，制品温度下降至-35℃后，即可以进行升华干燥；(2)升华：干燥箱内的真空度达到13.33Pa以下时，通过隔板下的加热系统缓缓加热，温度控制在最低共熔点以下5℃，升华干燥时间约为12小时；(3)再干燥：再干燥阶段温度最后控制在30℃，再干燥时间为12小时，干燥失重应符合规定；密封、压盖。成品检验合格后进行保存。

6、权利要求3的制剂的质量控制方法，其特征在于，包括以下步骤：

①性状，包括观察外观色泽；

②鉴别；

③检查，包对PH值、溶液的澄清度与颜色、干燥失重有关物质的检查，含量均匀度的检查，热原，无菌，其他项目的检查；

④含量测定。

7、权利要求5的制剂的质量控制方法，其特征在于，包括以下步骤：

【性状】本品为白色或类白色疏松块状物或粉末；

【鉴别】在含量测定项下记录的色谱图中，供试品主峰的保留时间应与对照品主峰的保留时间一致；

【检查】pH值取本品适量，加水溶解并稀释制成每1ml中约含α-细辛脑0.8mg的溶液，按中国药典2000年版二部附录VI H测定，应为6.5～8.0；

溶液澄清度与颜色  取本品5瓶，分别加水制成每1ml含α-细辛脑0.1mg的溶液，溶液应澄清无色；如显浑浊，与1号浊度标准液比较，均不得更浓；如显色，与黄色1号标准比色液比较，均不得更深；

干燥失重  取本品，在60℃减压干燥至恒重，减失重量不得过3.0％；

有关物质  取本品5瓶，加65％乙醇溶液溶解转移置250ml量瓶中，并稀释定容至刻度，摇匀，作为供试品溶液；精密量取供试品溶液1ml，置100ml量瓶中，用65％乙醇溶液稀释定容至刻度，摇匀，作为对照溶液；照含量测定项下的色谱条件试验，取对照溶液I 20μl，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰峰高为满量程的15％，再精密量取供试品溶液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2.5倍，供试品溶液的色谱图中如显杂质峰，量取各杂质峰的峰面积之和，不得大于对照溶液主峰面积的1.5倍；

含量均匀度  取本品1支，加65％乙醇溶液溶解转移置100ml量瓶中，并稀释定容至刻度，摇匀，作为供试品溶液；另取细辛脑对照品适量，用65％乙醇溶液制成每1ml中约含细辛脑0.08mg的溶液，作为对照品溶液；分别精密量取供试品溶液和对照品溶液各20μl，注入液相色谱仪，照含量测定项下的方法测定，应符合规定；

热原  取本品，加注射用水制成每1ml中含α-细辛脑3.0mg的溶液，依法检查，剂量按家兔体重每1kg缓缓注射2ml，应符合规定；

无菌  取本品，加注射用水制成每1ml中含α-细辛脑1mg的溶液，按直接接种法处理后，依法检查，应符合规定；

其他  应符合注射剂项下有关的各项规定；

【含量测定】照高效液相色谱法测定；

色谱条件与系统适用性试验  用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-水为流动相；检测波长为258nm，理论板数按α-细辛脑峰计算应不低于2000；测定法  取本品5瓶，加65％乙醇溶液溶解转移置250ml量瓶中，并稀释定容至刻度，摇匀；精密量取上述溶液5ml，置10ml量瓶中，用65％乙醇溶液稀释定容至刻度，摇匀，作为供试品溶液；另取α-细辛脑对照品适量，用65％乙醇溶液制成每1ml中约含细辛脑0.08mg的溶液，作为对照品溶液；分别精密量取供试品溶液和对照品溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法计算，即得。