CN1439376A - 一种抗肺肝纤维化的积雪草苷中药制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明属中药制剂技术领域。本发明提供了一种抗纤维化的积雪草苷制剂。本发明的制剂在大鼠博莱霉素诱导肺纤维化的治疗作用的试验中证实了有一定的治疗作用,有较好的临床应用前景。
Description
技术领域:
本发明属中药制剂技术领域。具体涉及一种抗肺肝纤维化的积雪草苷中药制剂。
背景技术:
肺纤维化是许多不同因素引起的肺部疾病所致的最终的一种严重的病理状况,这其中就包括理化因素(例如放射性肺炎、矽肺、光气中毒等),感染性因素(例如慢性细支气管炎、结核、血吸虫),血管性(例如原发性肺动脉硬化症、风湿性动脉炎等)和遗传因素(例如特发性肺纤维化、硬皮病等),而一旦肺部广泛的纤维性变形成,肺功能则广泛受影响,呼吸困难等症状则随之出现,而纤维性变一旦形成,则从现在医学观念,这一病变不可逆转,将严重影响患者的健康,造成劳动能力的丧失,最终因肺心病、呼吸功能衰竭等而死亡。
导致肺纤维化的许多因素均是常见的,其基础病因的治疗当然是预防肺纤维化的最佳的途径,但是导致肺纤维化的这些因素在患者身上常常是因主、客观因素不易消除,因此如何抑制肺的纤维化形成是一个非常迫切的研究课题。
许多肝脏疾病例如病毒性肝炎,化学药品的中毒酒精及脂肪肝均可发生肝纤维化,并最终导致肝硬化而严重影响肝功能。目前对肝纤维化疾病除了对其病因进行防治外,对纤维化本身的病理过程尚无明确的药物可以抑制其发展。
尽管现在生物医学科学对纤维化疾病倾注了大量的人力、物力,对胶原蛋白代谢和纤维母细胞的发生、发展等做了大量的研究,对胶原蛋白代谢途径中的各个环节以及影响纤维化的许多细胞因子均有了深入的认识。其中尤以TGF-β、TNFα、PDGF、IL-1、IL-6、FGF、EGF,目前最为重视的似乎是TGF-β,因为TGF-β可以促进成纤维细胞合成细胞外基质成分显著增加,例如I、III型胶原、板层素、纤维连接素等而可抑制胶原酶的合成及从而阻断了胶原降解。目前抗TGF-β的单抗对实验性皮肤损伤、急性肾小球肾炎及PTCA后的动脉损伤均有相当的疗效,TGF-β受体的小分子药物研究正在进行。其他细胞因子及内皮素的拮抗剂也是当前研究的热点。胶原生物合成抑制剂,其中以胶原蛋白翻译后加工修饰的二个关键酶,即脯氨酸-4-羟化酶抑制剂和赖氨酰氧化酶抑制剂研究较多。由于胶原酶等基质金属蛋白酶可以降解胶原,所以促进这类酶活性的药物也是抗纤维化药物研究的靶点。
至于目前临床应用的一些药物,例如秋水仙碱、r-干扰素、前列腺素E类似物马洛替酯、熊去氢胆酸等药,作用机制不明,疗效也不够确切。激素作为针对特发性肺纤维化疾病的用药,在部分病例取得一定的疗效。目前在国外临床试验的药物中,吡啡尼酮和松弛素是非常引入注意的,在部分病例,特别是硬皮病及其肺纤维化,仅是近来的临床研究似乎不支持它们的治疗效果。中医中药对一些疑难疾病常有其独特的治疗方法,常取得令人可喜的结果。
但能抗肺纤维化的中药制剂尚未发现有报道,抗肝纤维化的中药也很少。
发明内容:
本发明所要解决的技术问题在于研究积雪草的功效、开发新用途。
本发明提供了一种抗肺肝纤维化的积雪草苷中药制剂,该制剂是以积雪草苷作为活性成份与药用辅料组成的。
本发明的活性成份积雪草苷同时具有抗肝纤维化作用。
试验结果如下:
1、试验目的:
选用四氯化碳引起的大鼠肝纤维化模型,测试积雪苷对肝纤维化的治疗作用。
2、受试药物
名称:积雪苷
来源:上海医药工业研究院
性状:白色粉末
配制方法:用0.5%CMC配制成混悬液
3、阳性对照药
名称:地塞米松磷酸钠
来源:上海信谊制药有限公司
批号:020507
规格:5mg/ml
4、其它
四氯化碳(分析纯)
来源:上海化学试剂有限公司
批号:991201
配制方法:将四氯化碳成40%浓度的精制植物油溶液
5、动物
品系:SD大鼠
体重:230-250g
性别:雄性
来源:由中科院动物中心提供
合格证号:中科动管会第005号
每组动物数:20只
6、试验方法:
设积雪苷4、12、36mg/kg剂量组,造模组,地塞米松磷酸钠组(0.6mg/kg),另设正常对照组。
将四氯化碳配成40%浓度的精制植物油溶液,除正常对照组动物外,其他动物每周2次(周一、四)皮下注射,1ml/kg,连续3个月,同时,喂以高脂饲料和含5%酒精的水。治疗组同时给予受试药物或阳性对照药。给药4、12周每组随机取8只大鼠取血,称体重,测定血清ALT、AST、ALP、TP、ALB、T-BIL。取肝脏称重,每个动物取同一叶肝脏部位大致相同的一块肝组织固定于10%福尔马林做病理切片检查。
7.试验结果
模型组动物的ALT、AST、ALP、T-BIL明显高于正常大鼠,肝脏萎缩,体积变小,发黄,造模成功。
给药4周时病理组织学检查发现模型组动物肝细胞呈重度弥漫性脂肪变性,中度水样变性,尤以小叶中央病变较为严重。肝脏轻度纤维化,主要表现在汇管区纤维母细胞增加较为明显,肝小叶周边胶元纤维略有增加,肝细胞再生不明显;地塞米松组动物肝细胞轻度脂肪变性,小叶中央病变较重,未见肝纤维化形成;积雪苷三个剂量组动物肝细胞呈中度至重度弥漫性脂肪变性,中度水样变性,未见肝纤维化形成。给药3个月病理组织学检查发现模型组动物肝细胞水样变性明显,有明显的肝细胞坏死和肝脂肪变性,有明显的肝纤维化,属肝硬化(+~++);地塞米松组动物肝细胞有较明显的脂肪变性和水样变性,仅有轻度的肝纤维化;积雪苷三个剂量组动物肝细胞仍有较明显的脂肪变性和水样变性,仅有轻度的肝纤维化,高、中剂量组纤维化程度与地塞米松组相似或略轻,低剂量组纤维化程度也较模型组轻。肝功能检查各项指标积雪苷三个剂量组也较模型组低。结果见表1-2。表1积雪苷给药4周对四氯化碳引起的大鼠慢性肝损伤的治疗作用(X±SD)组别 剂量 AST ALT ALP T-BIL TP ALP BUN CRE 体重 肝重 系数
mg/kg正常对照 210±38 49±4.2 107±43 2.9±3.3 81.7±1.8 38.7±1.5 7.6±0.5 36±2.6 271±8.2 39.6±1.4 0.15±0.00模型组 10ml/kg 861±421 441±260 464±88 3.2±1.9 72.9±4.3 36.7±0.6 13.4±3.0 38.7±6.0 300±9.7 70.7±6.1 0.24±0.02地塞米松 0.6 999±435 535±263 236±33 1.6±0.6 70.7±2.4 37.7±0.6 13.0±1.5 31.7±0.6 271±9.5 50.6±2.9 0.19±0.01
4 712±336 339±159 580±208 2.2±0.8 68.7±7.2 34.3±2.5 13 2±2.9 42.7±6.7 313±2.7 77.8±5.5 0.25±0.02积雪苷 12 893±377 477±256 416±176 3.9±1.7 64.3±4.7 33.7±2.3 12 9±3.4 39.7±4.0 399±24 71.0±16.7 0.18±0.07
36 719±386 374±229 505±235 3.0±2.7 66.3±1.1 34.7±0.6 13.6±0.8 42.0±4.4 301±42 74.6±5.5 0.25±0.05与生理盐水组比较:*P<0.05,**P<0.01。表2积雪苷给药3个月对四氯化碳引起的大鼠慢性肝损伤的治疗作用(X±SD)组别 剂量 AST ALT ALP T-BIL TP ALP CHO 体重 肝重 系数
mg/kg正常对照 10ml/kg 1017±493 269±143 734±287 7±4 61±8 23±3 2±1 242±42 8±3 0.03±0.00地塞米松 0.6 238±25 53±24 394±438 1±0 71±3 34±1 3±0 219±58 9±5 0.04±0.00
4 792±713 114±31 781±140 2±1 74±5 31±1 2±0 264±23 77.8±5.5 0.25±0.02积雪苷 12 234±26 62±1 470±58 1±1 67±1 34±1 2±1 373±75 71.0±16.7 0.18±0.07
36 387±141 118±41 743±287 4±1 65±11 27±7 4±1 239±52 7±3 0.03±0.00与生理盐水组比较:*P<0.05,**P<0.01。
本发明研究了积雪草苷抗肺肝纤维化的动物试验,其结果如下:
一、实验目的:
观察积雪草苷对博莱霉素诱导肺纤维化的治疗作用。
二、动物:
大鼠SD,雌性,180-200g中科院上海实验动物中心提供。
三、样品名称:
积雪草苷:上海医药工业研究院提供,含量92.72%。
阳性药:地塞米松磷酸纳注射液,上海信谊药厂生产,批号:010402,5mg支。
四、染毒剂:注射用盐酸博莱霉素(平阳霉素)天津太河制药有限公司生产。针剂,8mg/Amp。造模时用5mg/kg剂量,即每200g大鼠用1mg溶于0.4ml生理盐水中气管注入。
五、剂量:积雪草甙设:2、6、18mg/kg po×28及2、6、18mg/kg ip×28。
地塞米松设:0.6mg/kg po×28。
六、实验方法:
SD大鼠,30%速可眠麻醉平放于手术台上,做气管皮下切开,分出气管,以1mg/200大鼠/0.4ml生理盐水溶液气管内注入,随即旋转片刻使溶液均匀分布于肺内,缝合。待大鼠清醒后随机分组。次日起给药,即积雪草甙2、6、18、18mg/kg po×28,积雪草甙2、6、18mg/kg ip×28,地塞米松0.6mg/kg po×28。及模型对照组和空白对照组。模型对照组给予生理盐水,给药结束后用3%速可眠醉,然后取出每只大鼠的肺脏,立即作CT造影,造影结束立即冷干燥作羟脯氨酸含量测定,一部分用3%福尔马林固定做病理切片观察肺脏的病理变化。结果如下:
1.积雪草甙对博莱霉素引起的肺纤维化有一定的治疗作用,表明与肺脏羟脯氨酸含量有不同程度降低,见表3。
表3.积雪草甙对博莱霉素引起肺纤维化时羟脯氨酸含量变化
组别 | 剂量×途径 | n | 羟脯氨酸含量mg/g肺 |
空白对照组 | 6 | 11.85±4.2 | |
模型对照组 | 生理盐水×28 | 7 | 17.7±4.2 |
地塞米松 | 0.6mg/kg po×28 | 10 | 14.3±1.8 |
积雪草苷 | 2mg/kg ip×28 | 6 | 14.5±1.8 |
积雪草苷 | 6mg/kg ip×28 | 6 | 12.37±1.2 |
积雪草苷 | 18mg/kg ip×28 | 8 | 13.9±1.23 |
积雪草苷 | 2mg/kg po×28 | 6 | 15.0±1.0 |
积雪草苷 | 6mg/kg po×28 | 6 | 14.1±1.1 |
积雪草苷 | 18mg/kg po×28 | 6 | 13.6±0.5 |
2.博莱霉素病理组织学检查:
大体观察:对照组双肺呈粉红色,灌洗时弹性回缩良好。实验组在第3、7天双肺可见散在点、灶状出血,第14、28天双肺苍白,硬度增加,灌洗时弹性差,体积缩小。
光镜下所见:实验组大鼠,体重减轻。双肺出现由肺泡炎逐渐向间质纤维化过渡的病变。实验第3天可见肺内炎性细胞浸润,中性粒细胞和嗜酸粒细胞增多。肺泡壁水肿,肺泡腔内见游离的AM和PMN。第7天,以肺泡炎病变为主,多为大片状炎性细胞浸润,肺泡间隔开始增宽,可见成纤维细胞、毛细血管增生,病灶间、病灶内肺泡萎缩,其中纤维组织易见。第14天-28天肺泡炎逐渐减轻,肺泡隔及小血管、支气管周围纤维化病变加重。肺泡间隔内成纤维细胞明显增多,基质明显增多。第28天,肺纤维化程度加重,肺间质大量成纤维细胞,大片纤维结缔组织沉积,肺泡结构破坏,部分肺泡腔消失形成蜂窝肺。
对照组大鼠为正常肺组织结构,未见明显病变。
激素治疗组:第7天见肺泡炎减轻,第28天纤维结缔组织沉积较少,肺间质成纤维细胞也较对照组少。
积雪苷治疗组:对第3、7天肺泡炎无明显影响。第14天、28天肺间质成纤维细胞减少,第28天纤维结缔组织减少,效果与激素组相似。
综上所述,博莱霉素形成肺纤维化后肺脏的空腔面积减少,间质面积增大,但用积雪草甙治疗后均有一定程度的增加空腔面积及减少间质面积的现象,表示积雪草甙有改善肺纤维化的作用,其疗效至少不低于地塞米松。见表4。
表4:积雪草甙对博莱霉素致肺纤维化治疗病理切片的图象分析
组别 | 剂量×途径 | 空腔面积 | 间质面积 |
空白对照组 | 15844.7±1354 | 2436.2±810 | |
模型对照组 | 生理盐水×28 | 4488.0±690 | 13929.6±888 |
地塞米松 | 0.6mg/kg po×28 | 9162±1566 | 9372.1±1651 |
积雪草苷 | 2mg/kg ip×28 | 9623.75±1337 | 8094.2±912 |
积雪草苷 | 6mg/kg ip×28 | 11069±1016 | 7241.8±1065 |
积雪草苷 | 18mg/kg ip×28 | 12175±975 | 6892.8±1639 |
积雪草苷 | 2mg/kg po×28 | 9812.8±622 | 8432.5±744 |
3.CT造影结果显示积雪草甙对肺纤维化有一定的改善作用。
CT表现:第3、7天以周围肺野为主,呈弥漫性斑片状影,与正常组织区混合存在,或密度增深的模糊阴影(磨砂玻璃样阴影),为活动性肺泡炎阶段。第14天弥漫性密度增深的斑片影及模糊影减少,表现为网格状阴影,位于肺外周和胸膜下区,为纤维结缔组织表现。第28天除网格状阴影外,还可见囊性或蜂窝样改变,呈环状低密度阴影,囊壁厚且清晰。
激素治疗组:第7天见肺泡炎表现减轻,第28天网格状阴影及囊性或蜂窝状改变减少。
积雪苷组:见第28天网格状阴影及囊性或蜂窝样改变较少。
在急性炎症期期,地塞米松有明显的减轻肺部炎症作用,而积雪草甙无减轻炎症的效果。
但是在后期,地塞米松组的肺纤维化有明显减轻,考虑为地塞米松抑制了炎症反映的后果。而积雪草甙无论口服还是腹腔注射组,疗效明显,说明积雪草甙减轻肺纤维化不是由于抑制炎症,而是由压蒸馏于抑制纤维化过程所致。
本发明的另一目的是提供了上述一种抗肺肝纤维化的积雪草苷中药制剂的制备方法,该方法包括下列步骤:
(1)制备积雪草苷:
积雪草粉碎后用水渗漉,渗漉液用大孔树脂吸附,吸附树脂用去离子水洗后,70%乙醇洗脱,洗脱液减压浓缩至干,真空干燥,干燥物用95%乙醇加热溶解后放置结晶,结晶滤得后再用95%乙醇重结晶,过滤析出的结晶,用少量95%乙醇洗后抽干,真空干燥,粉碎,装袋;质控:
鉴 别:(TLC)与标准品对照,在相同Rf值为单一斑点(2μg)
重金属:<20ppm
砷: <10ppm
含 量:(HPLC)>90%(以积雪草甙计)
干燥失重:≤5%
(2)积雪草苷的纯化:
A、取定量积雪草甙粗品,加入30倍水,加热至60℃使溶,溶液不澄清。
B、溶液冷却至0-5℃,放置24小时,有白色沉淀析出,过滤。白色沉淀为积雪草甙,干燥后得率约2.6%。
C、滤液上柱,按每克粗品1.5升树脂上大孔树脂柱,流穿液弃去。
D、以30倍样品量蒸馏水洗脱,收集水洗液。加50%乙醇洗脱,洗脱量为30倍样品量,单独收集前1/3洗脱液,回收乙醇至样品量的5倍体积,置0-5℃放24小时,有白色沉淀析出,过滤得白色固体,干燥后得率约6.7%。
E、两部分固体合并以95%乙醇重结晶即得。含量在90%以上积雪草甙;
(3)积雪苷制剂制备
按配方比例取纯化后的积雪苷与药用辅料,按常规方法制成制剂。
用本发明方法制得的积雪苷制剂对抗肺肝纤维化有显著疗效,在临床上有广阔的应用前景。
本发明首次发现了积雪草苷作为制备治疗抗肺肝纤维化药物中的应用,为积雪草中药制剂的开发提供新的途径。
具体实施方式:
实施例一:
制成100g积雪草苷
积雪草总苷500g制法:
积雪草总苷500g加水溶解,过滤,沉淀干燥,加丙酮回流,过滤,残渣挥去丙酮,加乙酸乙酯、水混合液回流,过滤,残渣70℃干燥,粉碎即得。本品积雪草苷含量大于90%。
实施例二:
制成100g积雪草苷
积雪草总苷500g制法:
积雪草总苷500g加水溶解,过滤,沉淀干燥,加丙酮回流,过滤,残渣挥去丙酮,以含水甲醇结晶,过滤,残渣70℃干燥,粉碎即得。本品积雪草苷含量大于90%。
实施例三:
制成100g积雪草苷
积雪草总苷500g制法:
积雪草总苷500g加水溶解,过滤,沉淀干燥,加含水丙酮回流,过滤,残渣挥去丙酮,加乙酸乙酯、水混合液回流,过滤,残渣70℃干燥,粉碎即得。本品积雪草苷含量大于90%。
实施例四:
制成100g积雪草苷
积雪草总苷500g制法:
积雪草总苷500g加水溶解,过滤,沉淀干燥,以含水乙醇溶解,结晶,过滤,残渣以含水乙醇溶解,重结晶,过滤,残渣70℃干燥,粉碎即得。本品积雪草苷含量大于90%。
实施例五:
制成100g积雪草苷
积雪草总苷500g制法:
积雪草总苷500g加水溶解,过滤,沉淀干燥,以含水甲醇溶解,上LH-20柱(柱体积8升),以甲醇洗脱,从第10升开始收集,收集至第18升结束,将洗脱液减压干燥,粉碎即得。本品积雪草苷含量大于90%。
实施例六:
制成100g积雪草苷
积雪草总苷500g制法:
积雪草总苷500g加水溶解,上大孔树脂柱(柱体积80升),以40升水洗脱,弃去流穿液和水洗液,继续以20升含水乙醇洗脱,收集乙醇洗脱液,浓缩至8升,静置,过滤,残渣70℃干燥,粉碎即得。本品积雪草苷含量大于90%。
实施例七:制成100g积雪草苷
积雪草总苷500g制法:
积雪草总苷500g加含水醇溶解,结晶,过滤,洗涤沉淀数次,沉淀干燥,加丙酮回流,过滤,残渣挥去丙酮,以含水甲醇结晶,过滤,残渣70℃干燥,粉碎即得。本品积雪草苷含量大于90%。实施例八:制成100g积雪草苷
积雪草总苷500g制法:
积雪草总苷500g加含水醇溶解,结晶,过滤,洗涤沉淀数次,沉淀干燥,以含水丙酮结晶,过滤,残渣70℃干燥,粉碎即得。本品积雪草苷含量大于90%。
实施例九:处方:
积雪苷 50mg
淀粉 30mg
乳糖 40mg
羧甲基淀粉钠 5mg
淀粉浆(7%) 适量
硬脂酸镁 1%工艺:
将主药和辅料混匀,以7%淀粉浆制粒、干燥、整粒,加入硬脂酸镁混匀,压片即得。实施例十: 1000片
积雪苷 50g
淀粉 30g
乳糖 40g
羧甲基淀粉钠 5g
淀粉浆(7%) 适量
硬脂酸镁 1%(1.25g)
同艺同上。
实施例十一:2000片积雪苷 100g淀粉 60g乳糖 80g羧甲基淀粉钠 log淀粉浆(7%)适量硬脂酸镁 1%(2.5g)工艺同上。
Claims (3)
1、一种抗肺肝纤维化的积雪草苷中药制剂,其特征在于该制剂包括作为活性成份的积雪草苷和药用辅料组成。
2、一种如权利要求1所述的一种抗肺肝纤维化的积雪草苷中药制剂的制备方法,其特征在于该方法包括下列步骤:
(1)制备积雪草苷:
积雪草粉碎后用水渗漉,渗漉液用大孔树脂吸附,吸附树脂用去离子水洗后,70%乙醇洗脱,洗脱液减压浓缩至干,真空干燥,干燥物用95%乙醇加热溶解后放置结晶,结晶滤得后再用95%乙醇重结晶,过滤析出的结晶,用少量95%乙醇洗后抽干,真空干燥,粉碎,装袋;质控:
鉴 别:TLC与标准品对照,在相同Rf值为单一斑点2μg
重金属:<20ppm
砷: <10ppm
含 量:HPLC>90% 以积雪草甙计
干燥失重:≤5%
(2)积雪草苷的纯化:
A、取定量积雪草甙粗品,加入30倍水,加热至60℃使溶,溶液不澄清,
B、溶液冷却至0-5℃,放置24小时,有白色沉淀析出,过滤,白色沉淀为积雪草甙,干燥后得率约2.6%,
C、滤液上柱,按每克粗品1.5升树脂上大孔树脂柱,流穿液弃去,
D、以30倍样品量蒸馏水洗脱,收集水洗液,加50%乙醇洗脱,洗脱量为30倍样品量,单独收集前1/3洗脱液,回收乙醇至样品量的5倍体积,置0-5℃放24小时,有白色沉淀析出,过滤得白色固体,干燥后得率约6.7%,
E、两部分固体合并以95%乙醇重结晶即得,含量在90%以上积雪草甙
(3)积雪苷制剂制备
按配方比例取纯化后的积雪苷与药用辅料,按常规方法制成制剂。
3、一种如权利要求1所述的一种积雪草苷中药制剂作为制备治疗抗肺肝纤维化药物应用。
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CN 03116105 CN1439376A (zh) | 2003-04-01 | 2003-04-01 | 一种抗肺肝纤维化的积雪草苷中药制剂 |
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