CN1225262A - 一种含有紫杉醇的抗癌药物 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种含有紫杉醇的抗癌药物,其组份含有紫杉醇0.2%—18%(重量单位,下同),抗过敏反应及毒性的辅药0—70%,添加剂为0—95.5%,提高人体免疫功能的辅料为0—50%,其中抗过敏及毒性的辅料及添加剂不同时为零,药物剂型为片剂或胶囊。它解决了含有紫杉醇注射液的抗癌药物使用条件苛刻、价格昂贵的问题,提高药效,减少毒副作用,价格便宜,易于生产、人体服用和携带方便。

Description

一种含有紫杉醇的抗癌药物

本发明涉及一种含有紫杉醇的抗癌药物。

紫杉醇是从红豆杉属中分离到的一个具有独特抗肿瘤活性的二萜类化合物，紫杉醇化学结构新颖，作用机理独特，并对顺铂、阿霉等耐药的细胞株有效。它在细胞分裂时能与细胞微管蛋白结合，促使细胞中微管稳定和聚合，使细胞有丝分裂受到阻断，从而抑制肿瘤生长，是近年来受到广泛重视的一种新型抗肿瘤作用的新药。国内外临床结果表明紫杉醇对晚期卵巢癌、肺癌等有效率在30％以上。紫杉醇在国内外的临床应用上都是采用静注的方法，由于紫杉醇的水不溶性，需加特种乳化剂，因而同剂量注射液的价格为高纯度紫杉醇原料价格的十倍左右，再加上静注时间长(静滴时间长达3小时以上)，静注条件苛刻，使得这一疗效显著的新药难以推广普及。虽然，紫杉醇的全合成已获成功，但就目前临床供药而言主要还是依靠从植物中提取，无论是从天然的红豆杉植物还是从培养的植物细胞组织中提取紫杉醇，都要涉及到如何能分离并去掉与紫杉醇结构相似的其它紫杉烷类化合物，由于这些紫杉烷类化合物在化学结构和极性等方面都同紫杉醇极为相似，因此给分离工作带来很大的困难。目前分离提纯柴杉醇的方法主要是：对红豆杉树皮、针叶或乙醇提取物利用水和氯仿或二氯甲烷进行分配，溶于氯仿或二氯甲烷的部分用多种溶剂进行多次抽提，再进行几次梯度柱层析，最后用正向或反向HPLC来达到纯化的目的。这些方法虽能达到实验室进行纯化的目的，但所需时间较长，工艺复杂，溶剂种类和数量多、成本高、处理量少、难以进行工业化生产。

本发明的目的是提供一种药物剂型为片剂或胶囊的含有紫杉醇的抗癌药物，其药效显著、毒副作用小、价格便宜、易于生产、人体服用和携带方便；同时还提供了抗癌药物中的主要成份紫杉醇的分离提纯方法。

本发明的技术方案如下：一种含有紫杉醇的抗癌药物，其组份包含有：

紫杉醇0.2％-18％(单位为重量百分含量，下同)优选范围为0.6％-9％；

抗过敏反应及毒性的辅药0-70％

添加剂：药物剂型为胶囊0-95.5％，药物剂型为片剂20％-95.5％

提高人体免疫功能的辅料为0-50％

抗过敏反应及毒性的辅料与添加剂不同时为零。

上述所述的抗癌药物，其药物剂型为片剂或胶囊。抗癌药物剂型片剂或胶囊均按常规方法制备。制成片剂后，检测其硬度、崩解度、溶出度、片重差异，以符合中国药典的标准。胶囊剂型的空胶囊一般采用明胶制作，也可以采用甲基纤维素、海藻酸钙、PVA、变性明胶以及其他高分子材料制作。

上述所述的抗癌药物中的抗过敏反应及毒性的辅药为苯海拉明、地塞米松、西米替丁、烟酰胺、VB6或VB1。

上述所述的添加剂为淀粉、滑石粉、乙二醇酯、聚硅酮、二氧化硅、硬脂酸、糊精、糖粉(蔗糖)、乳糖、无机钙盐(硫酸钙、磷酸钙、磷酸氢钙二水物)、甘露醇、微晶纤维素、海藻酸钠、聚乙二醇、硅酸镁铝、纤维素衍生物(甲基纤维素和羧基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素)、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠、枸橼酸、酒石酸、硬脂酸镁。

上述所述的抗癌药物中的提高人体免疫功能的辅料为卵磷脂、熊胆粉、红景天、人参、西洋参、冬虫夏草、灵芝或雪莲花。

上述所述的抗癌药物中的紫杉醇是由以下步骤分离提纯的：

a．取紫杉醇含量为1％-2％(重量百分比，下同)的干粉原料A溶于甲醇或乙醇的有机溶剂中，用石油醚萃取，取含醇层的残留液加水再用氯仿萃取，合并氯仿层减压蒸馏、烘干，得紫杉醇含量为3％-5％的干粉B，

b．将干粉B溶于流动相中，在常压下进行硅胶干柱层析，其中流动相取氯仿∶丙酮的体积比为6-8∶2-4，上样量干粉B∶硅胶重量比为1∶40-60，然后用丙酮洗脱过滤，过滤液蒸干得紫杉醇含量在20％以上的干粉C，

c．将干粉C溶于水溶性溶剂，加2倍于水溶性溶剂重量的水，放置一段时间，然后过滤、干燥，得紫杉醇含量35％-50％的干粉D，

d．将干粉D通过HPLC分离出紫杉醇含量97％以上的干粉E。

在上述整个提纯过程中需要48小时即要完成。

在上述a步骤中所述的紫杉醇含量为1％-2％的干粉原料A来源是：将红豆杉的树皮(枝皮)和叶子干燥，粉碎后用95％乙醇回流提取3次，合并乙醇提取液，减压回收乙醇至1/10量时用60℃-90℃石油醚萃取2-3次，取乙醇浓缩液层，加少量蒸馏水(浓缩液体积的1/10)，用氯仿萃取至氯仿层显淡黄色为止。合并氯仿萃取液，减压浓缩、干燥，得紫杉醇含量1％-2％的干粉原料A。

紫杉醇作为抗癌药物的主要成份制成片剂或胶囊，体积小，携带、储存、运输方便，另外胶囊剂型可掩盖药物的苦味及臭味，提高药物稳定性和生物利用度，具有可以定位定时释放药物等作用，同时给患者服用带来方便，对卵巢癌、肺癌抗癌疗效显著。本发明抗癌药物中的主要成份的紫杉醇分离提纯方法简单、周期短、生产能力大、生产成本低，适于工业化生产。

本发明的抗癌药物经21例小范围临床试验表明，其有效率为33.3％，达到注射液的指标，而毒副反应只有恶心呕吐1度、腹泻1度者各1人，明显低于注射液的比例。以下列出2个典型病例，以此说明其疗效。

病列1：孙××女54岁工人患者因盆腔肿物手术，术中发现右侧卵巢12CM*9cm*7CM，左侧卵巢9cm*7cm*5cm，表面不平，无腹水，行全盆双附件切除。术后病理诊断为双侧卵巢浆液性乳头状囊腺癌，术后化疗四疗程，放疗一疗程好转。

患者近期发现右下肢水肿，前来就诊。经盆腔检查发现右盆有3cm*1.5cm*1.5cm和2.5cm*2.0cm*2.0cm肿物和盆腔壁固定，右下肢较左下肢明显增粗。血清CA125升高89/ml,CT检查发现肝多发低密度结节，大者约2.0cm，腹主动脉旁左侧1.6cm结节，盆腔3.0cm结节，诊断为卵巢癌，治疗后肝多发转移，腹主动脉淋巴结转移及盆腔复发。采用本发明的紫杉醇胶囊抗癌药物治疗，20日为一疗程。共4疗程。第二疗程后肿瘤明显缩小，第三疗程后肝转移灶、腹主动脉旁淋巴结及盆腔肿瘤基本消失，右腿水肿消失，血清CA125水平恢复正常。为了巩固疗效病人又接受紫杉醇胶囊治疗4疗程，治疗中病人有轻度恶心，但不影响治疗。现未见复发。

病例2：高××女44岁病人因临床诊断卵巢癌行全官双附件、大网膜、阑尾切除及肿瘤减瘤术。术后残存肿瘤＞2cm，位胃脾之间及盆底。术后化疗4疗程。第一疗程后可扪及阴道右角小结节，逐渐长大，至化疗4疗程后，已达2cm*1.5cm*1.5cm大小，B超盆底3.2cm*2.4cm强回声，血清CA125上升到70/ml。因此，对其开始进行本发明的紫杉醇片剂抗癌药物治疗。日口服紫杉醇含量3.33.6mg的片剂6粒，分三次内服，20天为一个疗程。第一疗程后肿瘤缩小，第二疗程后肿瘤基本消失。血清CA125降至正常，B超未发现盆腔肿物。患者共服3疗程后停服。停药8个月后又出现腹水、复发。现病人仍在治疗中。

下面通过实施例对本发明进一步说。

实施例1：每100g紫杉醇胶囊含(不含空胶囊的重量、下同)

紫杉醇  1.2g

VB6     3.3g

淀粉    95.5g

上述药物中的紫杉醇的分离提纯方法：

a．取40g的紫杉醇含量为1％的干粉原料A溶于400ml乙醇溶剂中，用石油醚萃取3次，每次400ml，收集残余液加100ml水用氯仿萃取3次，每次400ml，收集氯仿萃取液(含乙醇)减压蒸馏、烘干回收，经HPLC分析，得到紫杉醇含量3％干粉B，

b．取20g干粉B用展开剂(氯仿∶丙酮=7∶3的体积比)溶解上样，上样可用湿法，亦可用干法，湿法上样效果较好，上样量和硅胶重量比1∶80，柱径为8cm，长度100cm，用展开剂[氯仿∶丙酮(7∶3)]3500ml展开至浸湿柱底，然后据薄层展开的Rf值，在柱上找到与标准品同样的Rf点，均匀取出，收集所有含有紫杉醇的硅胶，用大量丙酮洗脱过滤，然后减压回收，经HPLC分析得到紫杉醇含量达到25％、重量为1.8g的干粉C，

c．将1.8g干粉C，溶于100ml乙醇中，再加200ml水，放置1-3h，待出现絮状沉淀后过滤，将滤饼干燥，可得0.8g紫杉醇含量41％的干粉D，

d．将干粉D经制备性反相HPLC(流动相取甲醇∶水∶四氢呋喃=20∶7∶10)分离可得紫杉醇含量97％、重量为0.3g的干粉E。

实施例2：每100g紫杉醇胶囊含

紫杉醇18g

苯海拉明6g

地塞米松1g

西米替丁45g

烟酰胺12g

VB6 3g

VB1 3g

硬脂酸镁10g

滑石粉2g

实施例3

每100g紫杉醇胶囊含

紫杉醇0.2g

二氧化硅1g

乙二醇酯2g

淀粉46.8g

卵磷脂30g

红景天10g

西洋参10g

实施例4

每100g紫杉醇胶囊含

紫杉醇6g

苯海拉明5g

地塞米松2g

VB1 4g

VB6 3g

西米替丁30g

聚硅酮2g

硬脂酸2g

淀粉16g

熊胆粉10g

人参5g

灵芝15g

实施例5

每100g紫杉醇胶囊含

紫杉醇3g

地塞米松10g

VB6 5g

VB1 5g

西米替丁24g

烟酰胺3g

灵芝20g

冬虫夏草15g

雪莲花15g

实施例6

每100g紫杉醇片剂含

紫杉醇1.2g

VB6 3.3g

淀粉43g

糊精24g

糖粉(蔗糖)20g

甘露醇3g

海藻酸钠2g

羧甲基淀粉钠0.5g

硬脂酸镁3g

实施例7

每100g紫杉醇片剂含

紫杉醇12g

苯海拉明6g

地塞米松2g

西米替丁40g

烟酰胺10g

VB6 3g

VB1 3g

乳糖6g

磷酸钙2g

硅酸镁铝1g

碳酸氢钠3g

淀粉8g

酒石酸4g

实施例8

每100g紫杉醇片剂含

紫杉醇0.6g

淀粉37.9g

微晶纤维素8g

聚乙二醇3g

羟甲基淀粉钠0.5g

卵磷脂20g

红景天10g

灵芝20g

实施例9

每100g紫杉醇片剂含

紫杉醇5g

地塞米松12g

苯海拉明4g

VB6 2g

VB1 2g

淀粉20g

甲基纤维素3g

碳酸氢钠1g

枸橼酸1g

熊胆粉20g

西洋参15g

雪莲花15g

实施例10

每100g紫杉醇片剂含

紫杉醇9g

地塞米松15g

VB6 5g

VB1 5g

西米替丁16g

淀粉11g

糊精5g

硬脂酸镁4g

灵芝20g

人参5g

冬虫夏草5g

Claims (7)

1．一种含有紫杉醇的抗癌药物，其组份包含有：

紫杉醇0.2％-18％(单位为重量百分含量，下同)

抗过敏反应及毒性的辅药0-70％

添加剂0-95.5％

提高人体免疫功能的辅料为0-50％

抗过敏反应及毒性的辅药与添加剂不同时为零。

2．根据权利要求1所述的抗癌药物，其药物剂型为片剂或胶囊。

3．根据权利要求1或2所述的抗癌药物，其特征是组份中所述紫杉醉含量优选范围为0.6％-9％。药物剂型为片剂时的添加剂含量为20％-95.5％。

4．根据权利要求1所述的抗癌药物，其特征是所述的抗过敏反应及毒性的辅药为苯海拉明、地塞米松、西米替丁、烟酰胺、VB6或VB1。

5．根据权利要求1所述的抗癌药物，其特征是所述的添加剂为淀粉、滑石粉、乙二醇酯、聚硅酮、二氧化硅、硬脂酸、糊精、糖粉、乳糖、无机钙盐、甘露醇、微晶纤维素、海藻酸钠、聚乙二醇、硅酸镁铝、纤维素衍生物、羟甲基淀粉钠、碳酸氢钠、枸橼酸、酒石酸、硬脂酸镁。

6．根据权利要求1所述的抗癌药物，其特征是所述的提高人体免疫功能的辅料为卵磷脂、熊胆粉、红景天、人参、西洋参、冬虫夏草、灵芝或雪莲花。

7．根据权利要求1所述的抗癌药物，其特征是所述的紫杉醇是由以下步骤分离提纯的：

a．取紫杉醇含量为1-2％(重量百分比，下同)的干粉原料A溶于甲醇或乙醇的有机溶剂中，用石油醚萃取，取含醇层的残留液加水再用氯仿萃取，合并氯仿层减压蒸馏、烘干，得紫杉醇含量为3％-5％的干粉B，

b．将干粉B溶于流动相中，在常压下进行硅胶干柱层析，其中流动相取氯仿∶丙酮的体积比为6-8∶2-4，上样量干粉B∶硅胶的重量比为1∶40-60，然后用丙酮洗脱过滤，过滤液蒸干得紫杉醇含量在20％以上的干粉C，

c．将干粉C溶于水溶性溶剂，加2倍于水溶性溶剂重量的水，放置一段时间，然后过滤、干燥，得紫杉醇含量35％-50％的干粉D，

d．将干粉D通过HPLC分离出紫杉醇含量97％以上的干粉E。