CN103330941A - 一种紫杉醇注射剂的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种药物制剂组合物，特别涉及一种含有紫杉醇注射剂的药物组合物。本发明所述的药物组合物由紫杉醇，乙酰水杨酸钠，1，2—丙二醇和无水乙醇组成。

Description

一种紫杉醇注射剂的药物组合物
技术领域
本发明涉及一种药物制剂组合物，特别涉及一种含有紫杉醇注射剂的药物组合物。 
背景技术
紫杉醇，英文名称Paclitaxel，是从紫杉(Taxus brevifolia)的树皮中提出的一种化合物。是微管的特异性稳定剂，可促进微管的装配和保持微管稳定。 
其化学名称5β，20-环氧-1，2α，4，7β，10β，13α-六羟基紫杉烷-11-烯-9-酮-4，10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13[（2’R，3’S）-N-苯甲酰-3-苯基异丝氨酸酯]， 
分子量853.92， 
分子式C47H51NO14。 
结构式： 
Figure BDA00003513993800011
紫杉醇在甲醇、乙醇或氯仿中溶解，在水中几乎不溶，在水中的溶解 度只有0.006mg/ml，在人体内有效生物利用率低。目前临床使用的紫杉醇注射液系用聚氧乙烯蓖麻油和无水乙醇以1∶1的比例混合溶媒来溶解紫杉醇，制成5ml含30mg紫杉醇的药液，临床使用前，需用生理盐水或5％葡萄糖注射液稀释后静脉滴注。因治疗所需紫杉醇的量相对较大，需多瓶紫杉醇注射液。此外，聚氧乙烯蓖麻油会引起人体内组胺释放，发生过敏反应，部分病人在滴注后数分钟就会出现药物性如皮疹、呼吸急促、支气管痉挛、低血压等过敏反应。国外报道，过敏反应的发生率为39％，国内报道为11～12％，其中严重过敏反应发生率为2％，主要为I型速发过敏反应，严重过敏反应常发生在滴注后2～3min，可导致患者死亡。为了预防过敏反应的发生，目前，多采取在滴注数小时前，服用苯海拉明、地塞米松等抗组胺剂，使用非常不便。 
现有技术还介绍了多种其他的紫杉醇注射液的配制方法，如制备成乳剂，脂质体，环糊精包合物等，还有加入大量的增溶剂，如吐温80，聚乙二醇等，还有的文献加入包括二甲基亚枫、卵磷脂、脱氧胆酸钠、醋酸、枸橼酸、明胶、果胶、肌酐、甘氨酸、乳糖、甘露醇等物质，这些制剂的配方有些不稳定，有些溶解性差，有些不适合工业化使用，有些毒性大，有些则配制困难。 
阿司匹林，又名2-乙酰氧基苯甲酸，或乙酰水杨酸，是一种历史悠久的解热镇痛药，用于治感冒、发热、头痛、牙痛、关节痛、风湿病，还能抑制血小板聚集，用于预防和治疗缺血性心脏病、心绞痛、心肺梗塞、脑血栓形成，应用于血管形成术及旁路移植术也有效。乙酰水 杨酸的钠盐和阿司匹林具有同样的作用，但临床使用较少。 
本发明经过研究，将乙酰水杨酸钠和1，2—丙二醇加入到紫杉醇乙醇溶液中，解决了上述问题，所得溶液稳定，易溶，无过敏等副作用，乙酰水杨酸钠在其中与1，2—丙二醇一起具有增加助溶的作用，同时兼具镇痛作用，可以用于癌痛病人。 
发明内容
本发明提供一种新的紫杉醇注射液的药物组合物。 
所述组合物含有以下组分： 
紫杉醇，无水乙醇，乙酰水杨酸钠，和1，2—丙二醇。 
其中每1000ml注射液所含各组分的比例为： 
Figure BDA00003513993800031
本发明还提供该药物组合物的制备方法包括如下步骤： 
称取处方量的乙酰水杨酸钠，1，2—丙二醇，紫杉醇溶解于800-900ml的热的无水乙醇中；加入活性炭（0.1%），加热沸腾30分钟，过滤脱炭，加入无水乙醇至全量，测中间体，合格后通过0.45μm微孔滤膜过滤，100℃30分钟流通蒸汽灭菌，无菌灌装于药瓶中，每支10-50ml，即得。 
以下通过实验数据进一步说明本发明。 
实验一、稳定性考察 药物：按照实施例1处方制备的本发明样品，同法制备的不含1，2—丙二醇的对照品，不含乙酰水杨酸钠的对照品。 
实验方法：经高温(60℃)及光照(3000lx)放置考核5、10天，对溶液的外观、色泽、pH值及含量等指标进行考核，结果表明，按本发明处方制备的样品溶液，经光照(3000lx)及高温(60℃)外观、澄明度、pH值及含量均没有明显变化，溶液是稳定的。 
以下为本发明比较稳定性实验结果： 
表1  实施例1和不含1，2—丙二醇的产品在60℃条件下实验结果 
Figure BDA00003513993800041
表2  实施例1和不含乙酰水杨酸钠的处方在光照试验（3000Lx）条件下实验结果 
Figure BDA00003513993800042
以上结果表明，本发明稳定性更好。 
实验二、处方筛选 
按本发明方法配制溶液，观察溶解情况。结果见表3。 
表3.处方筛选结果 
以上处方随都能溶解紫杉醇，但处方3最易溶，而其他处方溶解时间长，操作困难，预示着稳定性比处方3低。 
实验三、使用检测： 
取本发明实施例1的注射液，溶解到100ml生理盐水中，观察25摄氏度静止24h,目检结果:溶液澄清透明,无混浊无沉淀,无药物结晶析出.粒径测定为30nm. 
实验四、过敏检测： 
用本发明实施例1的注射液，进行豚鼠全身主动过敏性试验和大鼠被动皮肤过敏试验。结果：豚鼠全身主动过敏性试验无动物出现过敏症状；大鼠被动皮肤过敏试验无动物出现过敏反应症状；表明本发明注射剂使用是安全的。 
本发明具有如下特点： 
①本发明不含聚氧乙烯蓖麻油，安全稳定。 
②本发明溶解迅速，制备方法简单，同时具有镇痛作用。 
③将本发明与生理盐水混合,能保持长时间的澄明，使用时，可放心缓慢滴注。 
④本发明意外的发现对于紫杉醇来说，乙酰水杨酸钠具有助溶作用，同时和1，2—丙二醇合用具有增加的助溶作用。只需要使用乙醇这一单一溶剂即可溶解紫杉醇，同时因乙酰水杨酸钠和1，2—丙二醇均为小分子物质，均为药用产品，因而无需担心其他副作用发生。 
具体实施方式
下面结合实施例，对本发明作进一步的描述，但不作为对本发明的限制。 
实施例一 
称取乙酰水杨酸钠10g，1，2—丙二醇1g,紫杉醇2g加900ml的无水乙醇；加入活性炭1g，加热回流30分钟，过滤脱炭，加无水乙醇至1000ml，过0.45μm微孔滤膜，无菌灌装于药瓶中，每支10ml，110℃流通蒸汽灭菌1小时，即得。 
实施例二 
称取乙酰水杨酸钠10g，1，2—丙二醇1g,紫杉醇2g加900ml的无水乙醇；加入活性炭1g，加热回流30分钟，过滤脱炭，加无水乙醇至1000ml，过0.45μm微孔滤膜，无菌灌装于药瓶中，每支20ml，110℃流通蒸汽灭菌1小时，即得。 
实施例三 
称取乙酰水杨酸钠10g，1，2—丙二醇1g,紫杉醇2g加900ml的无水乙醇；加入活性炭1g，加热回流30分钟，过滤脱炭，加无水乙醇至1000ml，过0.45μm微孔滤膜，无菌灌装于药瓶中，每支50ml，110℃流通蒸汽灭菌1小时，即得。 

Claims (1)

1.一种紫杉醇注射剂的药物组合物，其特征在于，含有紫杉醇和乙酰水杨酸钠两种活性成分，还含有1,2-丙二醇和无水乙醇，所述各组分配比如下：
Figure FDA00003513993700011
所述组合物，配制如下：
称取乙酰水杨酸钠，1，2—丙二醇，紫杉醇，加800-900ml的无水乙醇；加入活性炭，加热沸腾30分钟，过滤脱炭，加入无水乙醇至1000ml，过0.45μm微孔滤膜，灌装于药瓶中，110℃蒸汽灭菌1小时，即得。
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