CN102958510B - 一种水飞蓟宾药物组合包装物及其制备方法 - Google Patents
一种水飞蓟宾药物组合包装物及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
一种水飞蓟宾药物组合包装物及其制备方法。该药物组合包装物包括水飞蓟宾注射溶液和注射溶媒，两者分别装载在各自的容器中，组合包装在一起。所述水飞蓟宾注射溶液包含活性成分、磷脂和注射或溶剂A。所述注射溶媒包含胆盐和注射溶剂B。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，是一种药物组合包装物及其制备方法，具体涉及一种水飞蓟宾药物组合包装物和制备方法。
背景技术
水飞蓟宾，药物别名：水飞蓟素，益肝灵，Silybin，Silymarin，LEGALON。水飞蓟宾是从菊科植物水飞蓟[Silybum marianum(L)Gaertn]的种子中提取的有效成分，是一种多羟基苯基色满酮，其尚有另一种异构体，称为异水飞蓟宾(Isosillbinin，Isosilybin)。药理研究发现，水飞蓟宾具有明显的保护肝脏作用，其作用体现在清除体内活性氧、对抗脂质过氧化、抑制一氧化氮(NO)的产生、抑制5-脂氧合酶活性、对抗谷胱甘肽(GsH)的排空，以及保护肝细胞膜、促进肝细胞修复、再生、免疫调节、抗肝纤维化等药理功效，另外对四氯化碳、毒蕈碱等肝脏毒物引起的各种类型肝损伤具有明显保护作用。因此，临床上水飞蓟宾已成为广泛使用的保肝药物之一，用于各种肝病如慢性肝病、毒性肝炎、肝硬化、脂肪肝、酒精性肝损害，以及其他中毒代谢性肝损害等的治疗。
早期临床上使用的各种水飞蓟宾制剂，多为口服制剂，但由于其几乎不溶于水和油脂，生物利用度低、吸收量不稳定，大大降低了临床疗效。为了提高疗效，水飞蓟宾的葡甲胺盐与磷脂复合物口服制剂相继上市，虽然疗效有所改善，但是生物利用度并没有明显的提高。
为了显著提高水飞蓟宾在体内的生物利用度，可以将其制备成注射制剂进行使用，由于是直接静脉给药，生物利用度可以达到百分之百，显著提高了水飞蓟宾保护肝脏的作用，对于患者来说既可以缩短治疗的时间，还节约了治疗的成本。目前，关于水飞蓟宾注射剂的众多研究是将其制备成葡甲胺盐，然后制成冻干粉，使用前用偏碱性的注射用水(pH＞9.0)或葡甲胺水溶液溶解后进行给药。由于存在着以下两方面的不足，限制了其临床使用。首先，偏碱性的葡甲胺盐水溶液pH值偏大，pH＞9.0，而人体血液的正常pH为7.35-7.45，会给用药患者带来许多不良反应，另外水飞蓟宾在偏碱性溶液中极不稳定，在制剂制备以及临床使用过程中含量会下降，从而影响治疗效果；其次，复杂的制备工艺给规模化生产造成了诸多的困难，水飞蓟宾葡甲胺盐的制备带来了有机溶剂的残留以及药物的损失，葡甲胺盐冻干粉的制备过程漫长而复杂，明显增加了注射剂的制备成本。
针对上述诸多不足，本发明提供了一种稳定的、疗效好的水飞蓟宾注射剂以及其制备工艺。
发明内容
本发明目的在于解决现有水飞蓟宾制剂的不足，提供一种稳定性好、毒副作用小、疗效显著的水飞蓟宾药物组合包装物。
本发明所述的水飞蓟宾药物组合物包装物，由水飞蓟宾注射溶液和注射溶媒两种溶液组合包装而成，两种药剂分别独立装载在容器中，组合包装在一起。应该特别指出，此处所述的组合包装物，不在乎包装是何种材质，只要该种材质适合用作药品的包装；也不在乎包装物是如何将药物组合物以何种方式包装起来的，只要是该包装能适合将水飞蓟宾注射溶液和注射溶媒两种溶液分别各自封闭即可。此处所述的两种药剂分别独立装载在容器中，是指两种溶液各自封闭，不相沟通，而并不一定两种容器一定在空间上相互隔离，例如，两种容器可以是相互直接联接在一起的，或者中间可以有管路，使用前二者各自封闭，使用时可以打开之间的管路，使二者相通。总之，本说明书只是给出了实施本发明的部分方式，对本发明实施方式的任何改动或修改，只要不脱离本发明的精神，都认为包括在本发明的范围。
其中，本发明所述的水飞蓟宾注射溶液，由以下成分组成：
其中，
药物活性成分选自：水飞蓟宾或水飞蓟宾磷脂复合物；
磷脂选自：大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱和二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱中的一种或几种，优选大豆卵磷脂和/或蛋黄卵磷脂；
注射用溶剂A选自：聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600、甘油、丙二醇和无水乙醇中的一种或几种，优选丙二醇、无水乙醇和聚乙二醇400中的一种或几种。
优选地，本发明所述的水飞蓟宾注射溶液由以下成分组成：
更优选地，本发明所述的水飞蓟宾注射溶液由以下成分组成：
其中，本发明所述的注射溶媒由以下成分组成：
组分 含量(克/毫升)
胆盐 0.1-20.0％，
注射用溶剂B 余量。
其中，
胆盐选自胆酸钠、脱氧胆酸钠、甘氨胆酸钠、甘氨脱氧胆酸钠、熊去氧胆酸钠、鹅去氧胆酸钠、牛磺胆酸钠和去氢胆酸钠中的一种或几种，优选为：胆酸钠和/或脱氧胆酸钠；
注射用溶剂B选自：丙二醇和/或注射用水，优选注射用水。
优选地，本发明所述的注射溶媒由以下成分组成：
组分 含量(克/毫升)
胆盐 5.0-15.0％；
注射用溶剂B 余量。
更优选地，本发明所述的注射溶媒由以下成分组成：
组分 含量(克/毫升)
脱氧胆酸钠 10％；
注射用溶剂B 余量。
本发明的水飞蓟宾药物组合包装物中，水飞蓟宾注射溶液与注射溶媒的体积比为1∶99～99∶1，优选1∶9～9∶1。
本发明其他最优选的水飞蓟宾药物组合包装物的配方记载在实施例中。
本发明的水飞蓟宾药物组合包装物在临床使用时，将两者混合均匀用稀释液稀释后即可静脉给药，所述的稀释剂可以是任何临床可用的稀释剂，包括但不限于葡萄糖注射液、生理盐水注射液等，优选葡萄糖注射液。所用的稀释剂的量临床医生可以根据现有技术和其所掌握的基本知识很容易地确定。
本发明的水飞蓟宾药物组合包装物还可以包括稀释剂，所述的稀释剂可以是任何临床可用的稀释剂，包括但不限于葡萄糖注射液、生理盐水注射液等，优选葡萄糖注射液。
本发明的水飞蓟宾药物组合包装物中，水飞蓟宾注射溶液、注射溶媒与稀释剂的体积比为1～99∶1～99∶1～99，优选1～9∶1～9∶1～9。
本发明的另一个目的在于提供本发明所述的水飞蓟宾药物组合包装物的制备方法。
本发明水飞蓟宾药物组合包装物的制备方法包括：分别制备水飞蓟宾注射溶液和注射溶媒，包装在一起。
其中，本发明所述的水飞蓟宾药物组合包装物，当水飞蓟宾注射溶液中药物活性成分是水飞蓟宾时，所述水飞蓟宾注射溶液的制备包括如下步骤：
(1)按上述配比将药物活性成分、磷脂溶解在适量的注射用溶剂A中；
(2)在上述溶液中加入针用活性炭吸附杂质，过滤，将滤液分装、灭菌。
具体而言，所述水飞蓟宾注射溶液的制备包括如下步骤：
(1)按配比将药物活性成分、磷脂加至适量的注射用溶剂A中，在25-80℃下搅拌或剪切溶解，然后用注射用溶剂定容至全量；
(2)在上述溶液中按溶液量的0.02％-3.5％(克/毫升)加入针用活性炭，在30-75℃下吸附20-70分钟，然后过滤，将滤液分装、灭菌。
在本发明所述的水飞蓟宾药物组合包装物中，如果水飞蓟宾注射溶液的活性成分是水飞蓟宾磷脂复合物，则水飞蓟宾磷脂复合物可以从市场购买，也可以按照现有技术的方法制备，或者按照以下配方，通过以下方法制成：
水飞蓟宾磷脂复合物的配方：水飞蓟宾∶磷脂＝1∶0.5～1∶10，比例为质量比；
其中所述水飞蓟宾磷脂复合物中的磷脂选自大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱和二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱中的一种或几种，优选大豆卵磷脂和/或蛋黄卵磷脂。
水飞蓟宾磷脂复合物的制备方法具体可以为：将水飞蓟宾与磷脂加入到5-50倍量的无水乙醇中，40℃-55℃水浴溶解，然后旋转蒸发除去乙醇，所得粉末即为水飞蓟宾的磷脂复合物。
在本发明所述的水飞蓟宾药物组合包装物中，其中所述注射溶媒的制备包括如下步骤：
(1)按上述配比用注射用溶剂B溶解胆盐；
(2)在上述溶液中加入针用活性炭吸附杂质，过滤，将滤液分装、灭菌。
具体而言，所述注射溶媒的制备包括如下步骤：
(1)按配比将胆盐加至适量的注射用溶剂B中，在25-80℃下搅拌或剪切溶解，然后用注射用溶剂B定容至全量；
(2)在上述溶液中按溶液量的0.02％-3.5％(克/毫升)加入针用活性炭，在30-75℃下吸附20-70分钟，然后过滤，将滤液分装、灭菌。
其中，本发明所述的注射溶液和溶媒制备过程中的灭菌采用高温蒸汽、流通蒸汽或微孔滤膜的方式进行，优选采用高温蒸汽进行灭菌，其中高温灭菌温度为100-121℃，时间8-45分钟；使用的过滤装置包括但不限于微孔滤膜、砂滤棒、垂熔漏斗或囊式过滤器。
本发明最优选的水飞蓟宾注射剂的制备方法记载在实施例中。
本发明的水飞蓟宾药物组合包装物与传统的口服制剂相比，显著提高了生物利用度，大大提升了护肝疗效；相比于现有的水飞蓟宾注射冻干粉制剂，本发明的水飞蓟宾药物组合包装物具有更高的安全性和稳定性，延长了产品的保质期。另外，本发明的药物组合包装物制备工艺简单，原材料价格低廉，也明显降低了本发明药物组合包装物的生产成本。
具体实施方式
本发明通过以下具体的实施例进一步说明，但不作为本发明的限制。
实施例1、本发明的水飞蓟宾注射剂
1.水飞蓟宾注射溶液的制备
称取0.5克水飞蓟宾、15克大豆卵磷脂加至适量的丙二醇中，于50℃下剪切(10000rpm)至药物和磷脂完全溶解，然后用丙二醇定容至150毫升，加针用活性炭2.5克至上述溶液中，在40℃中吸附30分钟，用微孔滤膜过滤，按1.5毫升/支分装于玻璃瓶中，常规充氮，封口，用高温蒸汽灭菌锅121℃灭菌15分钟，即得水飞蓟宾注射溶液。
2.注射溶媒的制备
称取35克脱氧胆酸钠至适量注射用水中，于25℃下搅拌使之溶解，然后用注射用水定容至350毫升，加针用活性炭3.5克至上述溶液中，在35℃吸附30分钟，用微孔滤膜过滤，按3.5毫升/支分装于玻璃瓶中，常规充氮，封口，用高温蒸汽灭菌锅121℃灭菌15分钟，即得注射溶媒。
临床使用时将一支水飞蓟宾注射溶液与一支注射溶媒混合均匀，然后稀释于5％葡萄糖或10％葡萄糖注射液中滴注。
实施例2、本发明的水飞蓟宾注射剂
1.水飞蓟宾注射溶液的制备
称取1克水飞蓟宾、20克大豆卵磷脂加至适量的丙二醇中，于50℃下剪切(8000rpm)至药物和磷脂完全溶解，然后用丙二醇定容至150毫升，加针用活性炭6克至上述溶液中，在60℃中吸附20分钟，用微孔滤膜过滤，按1.5毫升/支分装于玻璃瓶中，常规充氮，封口，用高温蒸汽灭菌锅115℃灭菌18分钟，即得水飞蓟宾注射溶液。
2.注射溶媒的制备
称取17.5克脱氧胆酸钠至适量注射用水中，于25℃下搅拌使之溶解，然后用注射用水定容至350毫升，加针用活性炭1.75克至上述溶液中，在45℃吸附25分钟，用微孔滤膜过滤，按3.5毫升/支分装于玻璃瓶中，常规充氮，封口，用高温蒸汽灭菌锅118℃灭菌18分钟，即得注射溶媒。
临床使用时将一支水飞蓟宾注射溶液与一支注射溶媒混合均匀，然后稀释于5％葡萄糖或10％葡萄糖注射液中滴注。
实施例3、本发明的水飞蓟宾注射剂
1.水飞蓟宾注射溶液的制备
称取1.5克水飞蓟宾、35克蛋黄卵磷脂加至适量的丙二醇中，于50℃下剪切(10000rpm)至药物和磷脂完全溶解，然后用丙二醇定容至300毫升，加针用活性炭10.5克至上述溶液中，在53℃中吸附30分钟，用囊式过滤器过滤，按3毫升/支分装于玻璃瓶中，常规充氮，封口，用高温蒸汽灭菌锅115℃灭菌30分钟，即得水飞蓟宾注射溶液。
2.注射溶媒的制备
称取15克脱氧胆酸钠至适量注射用水中，于35℃下搅拌使之溶解，然后用注射用水定容至200毫升，加针用活性炭1.1克至上述溶液中，在55℃吸附35分钟，用囊式过滤器过滤，按2毫升/支分装于玻璃瓶中，常规充氮，封口，用高温蒸汽灭菌锅115℃灭菌30分钟，即得注射溶媒。
临床使用时将一支水飞蓟宾注射溶液与一支注射溶媒混合均匀，然后稀释于5％葡萄糖或10％葡萄糖注射液中滴注。
实施例4、本发明的水飞蓟宾注射剂
1.水飞蓟宾注射溶液的制备
称取1.67克水飞蓟宾、10克大豆卵磷脂和13克蛋黄卵磷脂加至适量的丙二醇中，于70℃下剪切(10000rpm)至药物和磷脂完全溶解，然后用丙二醇定容至200毫升，加针用活性炭4.7克至上述溶液中，在30℃中吸附70分钟，用砂滤棒过滤，按2毫升/支分装于玻璃瓶中，常规充氮，封口，用100℃流通蒸汽灭菌35分钟，即得水飞蓟宾注射溶液。
2.注射溶媒的制备
称取18克脱氧胆酸钠至适量丙二醇中，于40℃下搅拌使之溶解，然后用丙二醇定容至300毫升，加针用活性炭1.5克至上述溶液中，在30℃吸附70分钟，用砂滤棒过滤，按3毫升/支分装于玻璃瓶中，常规充氮，封口，用100℃流通蒸汽灭菌35分钟，即得注射溶媒。
临床使用时将一支水飞蓟宾注射溶液与一支注射溶媒混合均匀，然后稀释于5％葡萄糖或10％葡萄糖注射液中滴注。
实施例5、本发明的水飞蓟宾注射剂
1.水飞蓟宾注射溶液的制备
称取0.3克水飞蓟宾、6克大豆卵磷脂加至适量的无水乙醇中，于50℃下剪切(10000rpm)至药物和磷脂完全溶解，然后用无水乙醇定容至300毫升，加针用活性炭5克至上述溶液中，在60℃中吸附30分钟，用微孔滤膜过滤，按3毫升/支分装于玻璃瓶中，常规充氮，封口，用高温蒸汽灭菌锅121℃灭菌12分钟，即得水飞蓟宾注射溶液。
2.注射溶媒的制备
称取10克胆酸钠至适量注射用水中，于50℃下搅拌使之溶解，然后用注射用水定容至200毫升，加针用活性炭0.4克至上述溶液中，在60℃吸附30分钟，用微孔滤膜过滤，按2毫升/支分装于玻璃瓶中，常规充氮，封口，用高温蒸汽灭菌锅121℃灭菌12分钟，即得注射溶媒。
临床使用时将一支水飞蓟宾注射溶液与一支注射溶媒混合均匀，然后稀释于5％葡萄糖或10％葡萄糖注射液中滴注。
实施例6、本发明的水飞蓟宾注射剂
1.水飞蓟宾注射溶液的制备
称取1.67克水飞蓟宾、0.75克二硬脂酰磷脂酰胆碱加至40毫升丙二醇中，于50℃下剪切(10000rpm)至药物和磷脂完全溶解，然后用无水乙醇定容至50毫升，加针用活性炭0.1克至上述溶液中，在45℃中吸附25分钟，用囊式过滤器过滤，按0.5毫升/支分装于玻璃瓶中，常规充氮，封口，用高温蒸汽灭菌锅118℃灭菌20分钟，即得水飞蓟宾注射溶液。
2.注射溶媒的制备
称取36克胆酸钠至适量注射用水中，于50℃下搅拌使之溶解，然后用注射用水定容至450毫升，加针用活性炭0.9克至上述溶液中，在45℃吸附30分钟，用囊式过滤器过滤，按4.5毫升/支分装于玻璃瓶中，常规充氮，封口，用高温蒸汽灭菌锅118℃灭菌20分钟，即得注射溶媒。
临床使用时将一支水飞蓟宾注射溶液与一支注射溶媒混合均匀，然后稀释于5％葡萄糖或10％葡萄糖注射液中滴注。
实施例7、本发明的水飞蓟宾注射剂
1.水飞蓟宾注射溶液的制备
称取45克水飞蓟宾、82.5克大豆卵磷脂和52.5克二棕榈酰磷脂酰胆碱加至150毫升丙二醇中，于70℃下剪切(10000rpm)至药物和磷脂完全溶解，然后用聚乙二醇400定容至450毫升，加针用活性炭0.09克至上述溶液中，在60℃中吸附20分钟，用微孔滤膜过滤，按4.5毫升/支分装于玻璃瓶中，常规充氮，封口，用100℃流通蒸汽灭菌35分钟，即得水飞蓟宾注射溶液。
2.注射溶媒的制备
称取5克甘氨胆酸钠和5克去氢胆酸钠至适量注射用水中，于65℃下搅拌使之溶解，然后用注射用水定容至50毫升，加针用活性炭0.025克至上述溶液中，在35℃吸附30分钟，用微孔滤膜过滤，按0.5毫升/支分装于玻璃瓶中，常规充氮，封口，用100℃流通蒸汽灭菌35分钟，即得注射溶媒。
临床使用时将一支水飞蓟宾注射溶液与一支注射溶媒混合均匀，然后稀释于5％葡萄糖或10％葡萄糖注射液中滴注。
实施例8、本发明的水飞蓟宾注射剂
1.水飞蓟宾注射溶液的制备
称取0.8克水飞蓟宾、20.7克大豆卵磷脂加至适量的丙二醇中，于65℃下剪切(10000rpm)至药物和磷脂完全溶解，然后用丙二醇定容至200毫升，加针用活性炭6.7克至上述溶液中，在60℃中吸附30分钟，用微孔滤膜过滤，按2毫升/支分装于玻璃瓶中，常规充氮，封口，用高温蒸汽灭菌锅121℃灭菌10分钟，即得水飞蓟宾注射溶液。2.注射溶媒的制备
称取30克脱氧胆酸钠至适量注射用水中，于35℃下搅拌使之溶解，然后用注射用水定容至300毫升，加针用活性炭10.5克至上述溶液中，在35℃吸附30分钟，用微孔滤膜过滤，按3毫升/支分装于玻璃瓶中，常规充氮，封口，用高温蒸汽灭菌锅121℃灭菌10分钟，即得注射溶媒。
临床使用时将一支水飞蓟宾注射溶液与一支注射溶媒混合均匀，然后稀释于5％葡萄糖或10％葡萄糖注射液中滴注。
实施例9、本发明的水飞蓟宾注射剂
1.水飞蓟宾注射溶液的制备
称取0.03克水飞蓟宾、0.6克二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱和0.4克大豆卵磷脂加至200毫升丙二醇中，于45℃下剪切(10000rpm)至药物和磷脂完全溶解，然后用甘油定容至300毫升，加针用活性炭0.5克至上述溶液中，在40℃中吸附30分钟，用微孔滤膜过滤，按3毫升/支分装于玻璃瓶中，常规充氮，封口，用高温蒸汽灭菌锅121℃灭菌15分钟，即得水飞蓟宾注射溶液。
2.注射溶媒的制备
称取0.1克甘氨脱氧胆酸钠和0.1克去氢胆酸钠至适量注射用水中，于25℃下搅拌使之溶解，然后用注射用水定容至200毫升，加针用活性炭1克至上述溶液中，在35℃吸附30分钟，用微孔滤膜过滤，按2毫升/支分装于玻璃瓶中，常规充氮，封口，用高温蒸汽灭菌锅121℃灭菌15分钟，即得注射溶媒。
临床使用时将一支水飞蓟宾注射溶液与一支注射溶媒混合均匀，然后稀释于5％葡萄糖或10％葡萄糖注射液中滴注。
实施例10、本发明的水飞蓟宾注射剂
1.水飞蓟宾注射溶液的制备
称取0.85克水飞蓟宾、40克大豆卵磷脂加至适量的丙二醇中，于80℃下剪切(10000rpm)至药物和磷脂完全溶解，然后用丙二醇定容至150毫升，加针用活性炭5.7克至上述溶液中，在75℃中吸附30分钟，用垂熔漏斗过滤除活性炭，用0.22μm微孔滤膜过滤除菌，按1.5毫升/支分装于玻璃瓶中，常规充氮，封口，即得水飞蓟宾注射溶液。
2.注射溶媒的制备
称取70克脱氧胆酸钠至适量注射用水中，于80℃下搅拌使之溶解，然后用注射用水定容至350毫升，加针用活性炭10.5克至上述溶液中，在75℃吸附30分钟，用垂熔漏斗过滤除活性炭，用0.22μm微孔滤膜过滤除菌，按3.5毫升/支分装于玻璃瓶中，常规充氮，封口，即得注射溶媒。
临床使用时将一支水飞蓟宾注射溶液与一支注射溶媒混合均匀，然后稀释于5％葡萄糖或10％葡萄糖注射液中滴注。
实施例11、本发明的水飞蓟宾注射剂
1.水飞蓟宾注射溶液的制备
称取7.5克水飞蓟宾、27.5克大豆卵磷脂和5克蛋黄卵磷脂加至适量的丙二醇中，于50℃下剪切(10000rpm)至药物和磷脂完全溶解，然后用丙二醇定容至150毫升，加针用活性炭4克至上述溶液中，在40℃中吸附30分钟，用微孔滤膜过滤，按1.5毫升/支分装于玻璃瓶中，常规充氮，封口，用高温蒸汽灭菌锅118℃灭菌15分钟，即得水飞蓟宾注射溶液。
2.注射溶媒的制备
称取43.8克脱氧胆酸钠和8.7克胆酸钠至适量注射用水中，于25℃下搅拌使之溶解，然后用注射用水定容至350毫升，加针用活性炭2.3克至上述溶液中，在35℃吸附30分钟，用微孔滤膜过滤，按3.5毫升/支分装于玻璃瓶中，常规充氮，封口，用高温蒸汽灭菌锅118℃灭菌15分钟，即得注射溶媒。
临床使用时将一支水飞蓟宾注射溶液与一支注射溶媒混合均匀，然后稀释于5％葡萄糖或10％葡萄糖注射液中滴注。
实施例12、本发明的水飞蓟宾注射剂
1.水飞蓟宾注射溶液的制备
称取0.73克水飞蓟宾、5克蛋黄卵磷脂加至70毫升丙二醇中，于50℃下剪切(10000rpm)至药物和磷脂完全溶解，然后用无水乙醇定容至150毫升，加针用活性炭3.5克至上述溶液中，在40℃中吸附30分钟，用微孔滤膜过滤，按1.5毫升/支分装于玻璃瓶中，常规充氮，封口，用100℃流通蒸汽灭菌45分钟，即得水飞蓟宾注射溶液。
2.注射溶媒的制备
称取17.5克牛黄胆酸钠与7克熊去氧胆酸钠至适量注射用水中，于25℃下搅拌使之溶解，然后用注射用水定容至350毫升，加针用活性炭10.5克至上述溶液中，在35℃吸附30分钟，用微孔滤膜过滤，按3.5毫升/支分装于玻璃瓶中，常规充氮，封口，用100℃流通蒸汽灭菌45分钟，即得注射溶媒。
临床使用时将一支水飞蓟宾注射溶液与一支注射溶媒混合均匀，然后稀释于5％葡萄糖或10％葡萄糖注射液中滴注。
实施例13、本发明的水飞蓟宾注射剂
1.水飞蓟宾注射溶液的制备
称取3.51克水飞蓟宾、10克大豆卵磷脂加至100毫升丙二醇中，于65℃下剪切(10000rpm)至药物和磷脂完全溶解，然后用聚乙二醇200定容至200毫升，加针用活性炭3.3克至上述溶液中，在40℃中吸附30分钟，用囊式过滤器过滤，按2毫升/支分装于玻璃瓶中，常规充氮，封口，用高温蒸汽灭菌锅121℃灭菌15分钟，即得水飞蓟宾注射溶液。
2.注射溶媒的制备
称取40.5克熊去氧胆酸钠至适量注射用水中，于45℃下搅拌使之溶解，然后用注射用水定容至300毫升，加针用活性炭6克至上述溶液中，在35℃吸附30分钟，用微孔滤膜过滤，按3毫升/支分装于玻璃瓶中，常规充氮，封口，用高温蒸汽灭菌锅121℃灭菌15分钟，即得注射溶媒。
临床使用时将一支水飞蓟宾注射溶液与一支注射溶媒混合均匀，然后稀释于5％葡萄糖或10％葡萄糖注射液中滴注。
实施例14、本发明的水飞蓟宾注射剂
1.水飞蓟宾注射溶液的制备
称取2.1克水飞蓟宾、17克大豆卵磷脂和27克二棕榈酰磷脂酰胆碱加至140毫升丙二醇中，于40℃下剪切(10000rpm)至药物和磷脂完全溶解，然后用聚乙二醇600定容至400毫升，加针用活性炭10克至上述溶液中，在40℃中吸附30分钟，用囊式过滤器过滤，按4毫升/支分装于玻璃瓶中，常规充氮，封口，用高温蒸汽灭菌锅118℃灭菌15分钟，即得水飞蓟宾注射溶液。
2.注射溶媒的制备
称取9克牛黄胆酸钠至适量注射用水中，于55℃下搅拌使之溶解，然后用注射用水定容至100毫升，加针用活性炭1.5克至上述溶液中，在35℃吸附30分钟，用囊式过滤器过滤，按1毫升/支分装于玻璃瓶中，常规充氮，封口，用高温蒸汽灭菌锅118℃灭菌15分钟，即得注射溶媒。
临床使用时将一支水飞蓟宾注射溶液与一支注射溶媒混合均匀，然后稀释于5％葡萄糖或10％葡萄糖注射液中滴注。
实施例15、本发明的水飞蓟宾注射剂
1.水飞蓟宾注射溶液的制备
称取1克水飞蓟宾、14克大豆卵磷脂加至适量的丙二醇中，于60℃下剪切(8000rpm)至药物和磷脂完全溶解，然后用丙二醇定容至150毫升，加针用活性炭4.5克至上述溶液中，在40℃中吸附30分钟，用微孔滤膜过滤，按1.5毫升/支分装于玻璃瓶中，常规充氮，封口，用高温蒸汽灭菌锅121℃灭菌15分钟，即得水飞蓟宾注射溶液。
2.注射溶媒的制备
称取42克鹅去氧胆酸钠至适量注射用水中，于35℃下搅拌使之溶解，然后用注射用水定容至350毫升，加针用活性炭2.6克至上述溶液中，在35℃吸附30分钟，用微孔滤膜过滤，按2毫升/支分装于玻璃瓶中，常规充氮，封口，用高温蒸汽灭菌锅121℃灭菌15分钟，即得注射溶媒。
临床使用时将一支水飞蓟宾注射溶液与一支注射溶媒混合均匀，然后稀释于5％葡萄糖或10％葡萄糖注射液中滴注。
实施例16、本发明的水飞蓟宾注射剂
1.水飞蓟宾注射溶液的制备
称取1.2克水飞蓟宾、12克二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱和16克卵磷脂加至190毫升无水乙醇中，于50℃下剪切(10000rpm)至药物和磷脂完全溶解，然后用丙二醇定容至300毫升，加针用活性炭10克至上述溶液中，在40℃中吸附30分钟，用微孔滤膜过滤，按3毫升/支分装于玻璃瓶中，常规充氮，封口，用100℃流通蒸汽灭菌35分钟，即得水飞蓟宾注射溶液。
2.注射溶媒的制备
称取9克熊去氧胆酸钠与10克甘氨脱氧胆酸钠至适量注射用水中，于45℃下搅拌使之溶解，然后用注射用水定容至200毫升，加针用活性炭2.1克至上述溶液中，在35℃吸附30分钟，用微孔滤膜过滤，按2毫升/支分装于玻璃瓶中，常规充氮，封口，用流通蒸汽100℃灭菌35分钟，即得注射溶媒。
临床使用时将一支水飞蓟宾注射溶液与一支注射溶媒混合均匀，然后稀释于5％葡萄糖或10％葡萄糖注射液中滴注。
实施例17、本发明的水飞蓟宾注射剂
1.水飞蓟宾注射溶液的制备
称取0.45克水飞蓟宾、45克大豆卵磷脂加至适量的丙二醇中，于80℃下剪切(10000rpm)至药物和磷脂完全溶解，然后用丙二醇定容至150毫升，加针用活性炭0.03克至上述溶液中，在75℃中吸附30分钟，用垂熔漏斗过滤除活性炭，用0.22μm微孔滤膜过滤除菌，按1.5毫升/支分装于玻璃瓶中，常规充氮，封口，即得水飞蓟宾注射溶液。
2.注射溶媒的制备
称取2.6克胆酸钠至170毫升丙二醇中，于25℃下搅拌使之溶解，然后用注射用水定容至350毫升，加针用活性炭1.75克至上述溶液中，在35℃吸附30分钟，用垂熔漏斗过滤除活性炭，用0.22μm微孔滤膜过滤除菌，按3.5毫升/支分装于玻璃瓶中，常规充氮，封口，即得注射溶媒。
临床使用时将一支水飞蓟宾注射溶液与一支注射溶媒混合均匀，然后稀释于5％葡萄糖或10％葡萄糖注射液中滴注。
实施例18、本发明的水飞蓟宾注射剂
1.水飞蓟宾磷脂复合物的制备
将水飞蓟宾4g与大豆卵磷脂4.8g加入到168毫升无水乙醇中，40℃水浴溶解，然后旋转蒸发除去乙醇，所得粉末即为水飞蓟宾的磷脂复合物。
2.水飞蓟宾注射溶液的制备
称取1.87克水飞蓟宾磷脂复合物、22.7克大豆卵磷脂加至适量的丙二醇中，于50℃下剪切(10000rpm)至药物和磷脂完全溶解，然后用丙二醇定容至200毫升，加针用活性炭3.3克至上述溶液中，在50℃中吸附30分钟，用微孔滤膜过滤，按0.5毫升/支分装于玻璃瓶中，常规充氮，封口，用高温蒸汽灭菌锅115℃灭菌20分钟，即得水飞蓟宾注射溶液。
3.注射溶媒的制备
称取36克熊去氧胆酸钠和15克牛黄胆酸钠至100毫升丙二醇中，于25℃下搅拌使之溶解，然后用注射用水定容至300毫升，加针用活性炭9克至上述溶液中，在35℃吸附30分钟，用微孔滤膜过滤，按4.5毫升/支分装于玻璃瓶中，常规充氮，封口，用高温蒸汽灭菌锅115℃灭菌20分钟，即得注射溶媒。
临床使用时将一支水飞蓟宾注射溶液与一支注射溶媒混合均匀，然后稀释于5％葡萄糖或10％葡萄糖注射液中滴注。
实施例19、本发明的水飞蓟宾注射剂
1.水飞蓟宾磷脂复合物的制备
将水飞蓟宾3g与大豆卵磷脂3.8g加入到100毫升无水乙醇中，40℃水浴溶解，然后旋转蒸发除去乙醇，所得粉末即为水飞蓟宾的磷脂复合物。
2.水飞蓟宾注射溶液的制备
称取2克水飞蓟宾磷脂复合物、30克大豆卵磷脂和20克蛋黄卵磷脂加至100毫升丙二醇中，于55℃下剪切(8000rpm)至药物和磷脂完全溶解，然后用聚乙二醇300定容至300毫升，加针用活性炭5克至上述溶液中，在40℃中吸附30分钟，用微孔滤膜过滤，按4.5毫升/支分装于玻璃瓶中，常规充氮，封口，用高温蒸汽灭菌锅115℃灭菌25分钟，即得水飞蓟宾注射溶液。
3.注射溶媒的制备
称取12克胆酸钠和去氢胆酸钠10克至适量注射用水中，于25℃下搅拌使之溶解，然后用注射用水定容至200毫升，加针用活性炭3克至上述溶液中，在35℃吸附30分钟，用微孔滤膜过滤，按0.5毫升/支分装于玻璃瓶中，常规充氮，封口，用高温蒸汽灭菌锅115℃灭菌25分钟，即得注射溶媒。
临床使用时将一支水飞蓟宾注射溶液与一支注射溶媒混合均匀，然后稀释于5％葡萄糖或10％葡萄糖注射液中滴注。
实施例20、本发明的水飞蓟宾注射剂
1.水飞蓟宾磷脂复合物的制备
将水飞蓟宾2g、大豆卵磷脂15g与5克蛋黄卵磷脂加入到255毫升无水乙醇中，40℃水浴溶解，然后旋转蒸发除去乙醇，所得粉末即为水飞蓟宾的磷脂复合物。
2.水飞蓟宾注射溶液的制备
称取5克水飞蓟宾磷脂复合物、42克大豆卵磷脂加至100毫升丙二醇中，于70℃下剪切(8000rpm)至药物和磷脂完全溶解，然后用甘油定容至150毫升，加针用活性炭2克至上述溶液中，在50℃中吸附30分钟，用微孔滤膜过滤，按1.5毫升/支分装于玻璃瓶中，常规充氮，封口，用高温蒸汽灭菌锅118℃灭菌20分钟，即得水飞蓟宾注射溶液。
3.注射溶媒的制备
称取43.7克脱氧胆酸钠至150毫升丙二醇中，于45℃下搅拌使之溶解，然后用注射用水定容至350毫升，加针用活性炭12.25克至上述溶液中，在35℃吸附30分钟，用微孔滤膜过滤，按3.5毫升/支分装于玻璃瓶中，常规充氮，封口，用高温蒸汽灭菌锅118℃灭菌20分钟，即得注射溶媒。
临床使用时将一支水飞蓟宾注射溶液与一支注射溶媒混合均匀，然后稀释于5％葡萄糖或10％葡萄糖注射液中滴注。
实施例21、本发明的水飞蓟宾注射剂
1.水飞蓟宾磷脂复合物的制备
将水飞蓟宾3g与蛋黄卵磷脂1.5g加入到100毫升无水乙醇中，40℃水浴溶解，然后旋转蒸发除去乙醇，所得粉末即为水飞蓟宾的磷脂复合物。
2.水飞蓟宾注射溶液的制备
称取1.8克水飞蓟宾磷脂复合物、24克大豆卵磷脂和5克二硬脂酰磷脂酰胆碱加至100毫升丙二醇中，于55℃下剪切(8000rpm)至药物和磷脂完全溶解，然后用聚乙二醇300定容至300毫升，加针用活性炭4.5克至上述溶液中，在40℃中吸附30分钟，用微孔滤膜过滤，按3毫升/支分装于玻璃瓶中，常规充氮，封口，用高温蒸汽灭菌锅115℃灭菌25分钟，即得水飞蓟宾注射溶液。
3.注射溶媒的制备
称取12克胆酸钠和鹅去氧胆酸钠9克至适量注射用水中，于25℃下搅拌使之溶解，然后用注射用水定容至200毫升，加针用活性炭2.9克至上述溶液中，在35℃吸附30分钟，用微孔滤膜过滤，按2毫升/支分装于玻璃瓶中，常规充氮，封口，用高温蒸汽灭菌锅115℃灭菌25分钟，即得注射溶媒。
临床使用时将一支水飞蓟宾注射溶液与一支注射溶媒混合均匀，然后稀释于5％葡萄糖或10％葡萄糖注射液中滴注。
实施例22、本发明的水飞蓟宾注射剂
1.水飞蓟宾注射溶液的制备
称取2.67克市场购买的水飞蓟宾磷脂复合物、26.7克大豆卵磷脂和8克二硬脂酰磷脂酰胆碱加至200毫升丙二醇中，于55℃下剪切(8000rpm)至药物和磷脂完全溶解，然后用聚乙二醇300定容至400毫升，加针用活性炭4.67克至上述溶液中，在40℃中吸附30分钟，用微孔滤膜过滤，按4毫升/支分装于玻璃瓶中，常规充氮，封口，用高温蒸汽灭菌锅115℃灭菌25分钟，即得水飞蓟宾注射溶液。
2.注射溶媒的制备
称取10克熊去氧胆酸钠至适量注射用水中，于25℃下搅拌使之溶解，然后用注射用水定容至100毫升，加针用活性炭1.3克至上述溶液中，在35℃吸附30分钟，用微孔滤膜过滤，按1毫升/支分装于玻璃瓶中，常规充氮，封口，用高温蒸汽灭菌锅115℃灭菌25分钟，即得注射溶媒。
临床使用时将一支水飞蓟宾注射溶液与一支注射溶媒混合均匀，然后稀释于5％葡萄糖或10％葡萄糖注射液中滴注。
药物稳定性试验
本试验比较本发明的制剂与普通制剂在葡萄糖溶液中的稳定性。
试验样品：本发明制剂取实施例1中的样品；普通样品为水飞蓟宾的葡甲胺盐，参照括号内文献制备(水飞蓟宾粉针质量标准及安全性评价研究，哈尔滨商业大学学报，2007年第23卷第1期第15-18页)。葡萄糖溶液为5％葡萄糖注射液。
色谱条件：液相条件：Agilent1100液相色谱，Agilent G1314A VWD检测器，AgilentG1311A型四元泵，Agilent G1314A VWD检测器，Agilent LC1100色谱数据工作站，分析柱为Diamonsil C18分析柱(5μ，4.6mm×250mm)，甲醇-2％冰醋酸(55∶45)为流动相，流速1.0毫升/min，检测波长288nm，进样量为20μl，外标法以峰面积定量。
试验方法：将实施例1中的样品与普通样品按80μg/毫升稀释在5％葡萄糖注射液中，以0h含量为100％，于0h、2h、4h、6h进样，比较含量的变化。
试验结果见表1。
表1实施例1的样品与普通样品的稳定性比较
以上试验证明，在葡萄糖注射液中本发明的制剂比水飞蓟宾的葡甲胺盐要稳定，更具研发前景。
通过试验证实，本发明所述的其它含量的水飞蓟宾注射剂均能够达到本试验例所述的效果。具体实验结果见表2。
表2实施例3、7、11、18和19的样品与普通样品的稳定性比较
药效试验
【实验材料】
1.动物：SPF级雄性SD大鼠，动物合格证号：SCXK(京)2007-0001。
2.药品：本发明制剂取实施例1、3和7中的样品；普通样品为水飞蓟宾的葡甲胺盐；易善复，购于塞诺菲安万特公司。
3.实验仪器：全自动生化仪。
【实验方法】
1.分组及给药
SPF级雄性SD大鼠，体重180～220g，随机分为7组，分别为正常组、模型组、受试药物组(包括本发明制剂组；普通样品组；易善复注射剂组)，每组5只。采用尾静脉注射给药，给药剂量和药物溶液配制方法见表3。
表3药物溶液的配制及给药剂量
药物依照上述浓度配制，模型组给予等量的5％葡萄糖注射液，预防给药形式，每日一次，给药周期时间为5天。
2.模型制备
于给药第4天禁食24小时，注射剂及模型组于第5天末次给药后立即采用25％CCl4花生油溶液按照0.5ml/100g皮下注射。造模后18小时眼内眦取血约1ml，3500r/min离心10min，取血清-20℃冻存。
3.检测指标
采用全自动生化仪测定血清中ALT、AST的含量
【实验结果】
药物对CCl4引起的大鼠急性肝损伤的保护作用与正常组比较，模型组大鼠血清ALT、AST含量明显高于正常组(P＜0.01)说明造模成功。与模型组比较，本发明制剂组、普通样品及易善复组均有明显降低急性肝损伤大鼠血清ALT、AST含量的趋势，且差异有显著性意义。
表4药物对CCl4引起的大鼠急性肝损伤的保护作用
与模型组比较：*P＜0.05，**P＜0.01。
【实验结论】
本实验采用预防方式，给药5天。结果显示，与模型组比较，本发明制剂组、普通样品及易善复组均有明显降低急性肝损伤大鼠血清ALT、AST含量的趋势，且差异有显著性意义。初步实验结果显示，本发明制剂组有较好的保护CCl4引起的急性肝损伤的作用。
Claims (9)
1.一种水飞蓟宾药物组合包装物，其特征在于，所述的组合包装物包括水飞蓟宾注射溶液和注射溶媒，所述的水飞蓟宾注射溶液和注射溶媒分别装载在各自的容器中，组合包装在一起，
其中，所述水飞蓟宾注射溶液由以下重量/体积百分比的成分组成：
药物活性成分 0.1-5.0％，
磷脂 2.0-25％，
注射用溶剂A 余量；
其中，药物活性成分选自：水飞蓟宾或水飞蓟宾磷脂复合物，其中，所述水飞蓟宾磷脂复合物中的磷脂选自大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱和二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱中的一种或几种；
磷脂选自：大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱和二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱中的一种或几种；
注射用溶剂A选自：聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600、甘油、丙二醇和无水乙醇中的一种或几种；
其中，所述注射溶媒由以下重量/体积百分比的成分组成：
胆盐 0.1-20.0％，
注射用溶剂B 余量；
其中，胆盐选自：胆酸钠、脱氧胆酸钠、甘氨胆酸钠、甘氨脱氧胆酸钠、熊去氧胆酸钠、鹅去氧胆酸钠、牛磺胆酸钠和去氢胆酸钠中的一种或几种；
注射用溶剂B选自：丙二醇和/或注射用水。
2.根据权利要求1所述的药物组合包装物，其特征在于，所述水飞蓟宾注射溶液由以下重量/体积百分比的成分组成：
水飞蓟宾 0.3％；
大豆卵磷脂 10％；
丙二醇 余量。
3.根据权利要求1或2所述的药物组合包装物，其特征在于，所述注射溶媒由以下重量/体积百分比的成分组成：
胆盐 5.0％；
注射用溶剂 余量。
4.根据权利要求1或2所述的药物组合包装物，其特征在于，所述注射溶媒由以下重量/体积百分比的成分组成：
胆盐 15.0％；
注射用溶剂 余量。
5.根据权利要求1或2所述的药物组合包装物，其特征在于，所述的药物组合包装物还包括稀释剂。
6.根据权利要求5所述的药物组合包装物，其特征在于，所述的稀释剂是葡萄糖注射液。
7.权利要求1-6任一项所述的药物组合包装物的制备方法，所述方法包括分别制备水飞蓟宾注射溶液和注射溶媒，包装在一起；其特征在于，当水飞蓟宾注射溶液中药物活性成分是水飞蓟宾时，所述水飞蓟宾注射溶液的制备包括以下步骤：
(1)按配比将水飞蓟宾、磷脂加至适量的注射用溶剂A中，在25-80℃下搅拌或剪切溶解，然后用注射用溶剂A定容至全量；
(2)在上述溶液中按溶液量的0.02％-3.5％加入针用活性炭，加入量为重量体积百分含量，在30-75℃下吸附20-70分钟，然后过滤，将滤液分装、灭菌。
8.权利要求1-6任一项所述的药物组合包装物的制备方法，所述方法包括分别制备水飞蓟宾注射溶液和注射溶媒，包装在一起；其特征在于，其中所述注射溶媒的制备方法包括以下步骤：
(1)按配比将胆盐加至适量的注射用溶剂B中，在25-80℃下搅拌或剪切溶解，然后用注射用溶剂B定容至全量；
(2)在上述溶液中按溶液量的0.02％-3.5％加入针用活性炭，加入量为重量体积百分含量，在30-75℃下吸附20-70分钟，然后过滤，将滤液分装、灭菌。
9.权利要求1-6任一项所述的药物组合包装物的制备方法，所述方法包括分别制备水飞蓟宾注射溶液和注射溶媒，包装在一起；其特征在于，当水飞蓟宾注射溶液中药物活性成分是水飞蓟宾磷脂复合物时，所述水飞蓟宾磷脂复合物的制备按照以下配方：
水飞蓟宾磷脂复合物的配方：水飞蓟宾:磷脂＝1:0.5～1:10，比例为质量比；其中，所述的磷脂选自：大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱和二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱中的一种或几种；
所述水飞蓟宾磷脂复合物通过以下方法制成：将水飞蓟宾与磷脂加入到5-50倍量的无水乙醇中，40℃-55℃水浴溶解，然后旋转蒸发除去乙醇，所得粉末即为水飞蓟宾的磷脂复合物。
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