CN101773670A - 一种液晶药物载体 - Google Patents
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Abstract
本发明属于制药领域，具体涉及一种可注射的液晶药物载体，它由植烷三醇(phytantriol)、水和溶剂组成，它们的质量比为：植烷三醇∶溶剂∶水＝1～8∶1～10∶1～5。该载体为各向同性溶液，粘度低，流动性好，易于注射，遇液体后由于溶剂的扩散以及植烷三醇的溶胀作用，形成高粘度的类凝胶状立方液晶，可缓慢地释放药物，并提高药物的稳定性。
Description
技术领域
本发明属于制药领域，具体地，涉及一种液晶药物载体。
背景技术
传统药物在人体内周期性释放，浓度会忽高忽低，容易引起毒副作用，并且利用率低，为了提高用药的安全性和高效性，避免有毒药物(如许多抗肿瘤药物)对正常细胞的伤害，药物载体的开发和利用成了目前国内外药剂领域的一个重要课题。药物载体是指能改变药物在体内的分布并将药物输送到靶器官的物质，或改变药物的释放特性以提高药物的生物利用度。总之，载体可防止药物过早降解、失活、排泄及发生人体免疫反应，从而达到缓释、控释、靶向的目的。载体的种类很多，有白蛋白、红细胞、某些糖蛋白、各种微球、脂质体及单克隆抗体等。最近，液晶作为一种崭新的药物载体吸引了众多研究者的注意。
液晶是物质的一种热力学稳定状态，是一类具有特殊结构的物质。液晶的发现可以追溯到1888年，奥地利植物学家注意到，把胆甾醇苯酸酯晶体加热到145.5℃会熔融成为混浊的液体，继续加热到178.5℃，混浊的液体会突然变成清亮的液体，而且这种由混浊到清亮的过程是可逆的。德国物理学家Lehmann对此现象进行了研究，并提出了液晶这一术语。
液晶是指处于“中介相”状态或称介晶态的物质，它一方面具有像液体一样的流动性和连续性，另一方面又具有像晶体一样的各向异性，是一种过渡状态。液晶材料在很稀的水溶液中常以单体吸附在界面上的形式存在；当溶液浓度达到其临界胶束浓度(CMC)以上时，表面活性剂分子通过范得华力和静电引力互相缔合，使体系具有最小的自由能；随浓度的继续增大，胶束将进一步缔合形成液晶。
液晶分为溶致液晶和热致液晶。溶致液晶主要是由一种或多种两亲化合物组成的化学体系，即两亲化合物和溶剂形成的有序的体系，溶致液晶的研究近年来有了较大的发展。溶致液晶体系的形成除需要溶剂外，通常要求液晶分子具有两亲性质，即分子一端具有亲水性，另一端具有疏水性。溶致液晶的形成主要依赖于两亲分子间的相互作用，极性基团间的静电力和疏水基团间的范得华力。当两亲化合物的固体或液体与水混合时，水浸入固体晶格中，分布在亲水头基的双层之间，形成夹心结构。溶剂的浸入，破坏了晶体的取向有序性，使其具有液体的流动性。随着水的不断加入，可以转变为不同的液晶态。
液晶态一般表现为层状相、立方相和六角相结构。溶致液晶会随溶液浓度的变化、温度的变化而变化。因此改变溶液的浓度或温度，或同时改变溶液的浓度和温度，液晶态也相应地改变。
溶致液晶的结构有以下三种：
(1)层状相。在这一相态中双亲分子与水形成层状堆积，各层分子的长轴互相平行并且垂直于层的表面，与流动的溶液相接触而溶于其中，双亲分子层彼此平行排列并被水分隔。
(2)六方相。此时双亲分子聚集成一定长度的圆柱形胶团，这些圆柱形再依次平行排列起来形成一个六方堆积。双亲分子的疏水烃链位于圆柱内部，极性基团位于圆柱的外表面。
(3)立方相。此相中，分子先以疏水基在内、亲水基在外聚集成球状，然后球胶团再堆积成一个立方体。
Luzzati等于1968年率先报道了两亲性脂质-水系统中存在双连续立方相结构，并采用X-射线衍射仪证实了立方相结构的存在。1990年，Engstroem根据立方液晶的性质，提出可以将脂质立方相液晶用作药物载体。
立方液晶具有多样化的药物包裹性，水道可以包封水溶性药物，脂质双分子层膜可以包裹脂溶性药物。Engstroem首次将立方液晶作为药物载体，包裹生长激素抑制素后注入兔子体内，达到了连续缓慢释放的作用。Sadhale发现若将胰岛素包裹于立方液晶体系中，胰岛素可避免由于搅拌引起的聚合而仍保持原有的活性。刘少杰发现立方液晶体系包裹阿司匹林和咖啡因后有缓释效果。
植烷三醇，3，7，11，15-四甲基-1，2，3十六烷三醇，常用于化妆品中的保湿剂使用，也可作为限制污染物向皮肤渗透的试剂，保护皮肤免于受到污染物的有害影响。
植烷三醇结构中具有疏水的碳链和亲水的羟基，为两亲性脂质。Barauskas发现植烷三醇在一定浓度的水溶液中可以形成液晶，如图1所示。在室温下，植烷三醇在水含量为6％～13％时能形成层状液晶，大于14％的水含量则能形成立方状液晶，立方液晶升高温度大于48℃时能形成反向六角状液晶。不管是哪种晶形，都具有一定的黏度，其黏度依次为立方晶＞反相六角状液晶＞层状液晶，其外观类似于凝胶。
虽然层状液晶的黏度最低，但依然不适合于注射，有研究者发现在液晶体系中加入药物或者溶剂可以降低液晶的黏度，同时会带来晶形的改变。
发明内容
本发明的目的在于提供一种液晶药物载体，此药物载体黏度低，易于注射，遇液体后能立即形成高粘度的立方状液晶，并能缓释药物和提高药物的稳定性。
实现上述目的的技术方案如下：
一种液晶药物载体，主要由植烷三醇(phytantriol)、水和可药用溶剂组成，它们的质量比为：植烷三醇∶溶剂∶水＝1～8∶1～10∶1～5，更优选地，所述的植烷三醇∶溶剂∶水＝2～7∶5～10∶1～2。
优选地，所述的溶剂为无水乙醇、N-甲基吡咯烷酮、聚乙二醇和丙二醇中的一种或一种以上的组合，更优选地，所述溶剂为无水乙醇。
所述的植烷三醇液晶药物载体为低粘度的易于注射的各向同性溶液，遇液体后由于溶剂的扩散以及植烷三醇的溶胀作用，形成高粘度的类凝胶状立方液晶。
优选地，所述药物为可注射用药物，即本发明所述的载体可用于注射给药途径。
所述的植烷三醇液晶可以作为疏水和亲水性药物的载体，药物的最大含量是由药物在所用溶剂或水中的溶解度所决定。
本发明的优点在于，该药物载体制备方法简单，原料易得，所得的药物载体具有缓释药物以及提高药物稳定性的特点；黏度低，流动性好，易于注射，特别适合于可注射用药物，可降低了推注的难度以及高黏度而带来的疼痛，提高了病人的顺应性。
附图说明
图1是植烷三醇和水的二元相图；
图2是植烷三醇-无水乙醇-水三元相图体系；
图3是层状相和六角相的偏光显微图；
图4是实施例2药物载体缓释药物图；
图5实施例2所述药物载体提高药物稳定性图；
图6是实施例3所述药物载体缓释药物图；
图7是实施3所述药物载体提高药物稳定性图；
图8是实施例10药物载体缓释药物图；
图9是实施例10所述药物载体提高药物稳定性图；
图10是实施例12药物载体缓释药物图；
图11是实施例12所述药物载体提高药物稳定性图。
具体实施方式
辅料是药物制剂的重要组成部分之一，其是指能将药理活性物质制备成药物制剂的非药理活性组分。辅料的使用，要注意安全性、有效性和稳定性。本发明所涉及到的溶剂，包括乙醇、丙二醇、N-甲基吡咯烷酮和聚乙二醇，均为安全的药用辅料。丙二醇是广泛用作注射用和非注射用药物制剂的溶剂；乙醇广泛应用于药物制剂和化妆品中，常用作溶剂和防腐抗菌剂；聚乙二醇是稳定的亲水性物质，在制剂中广泛用于多种药物剂型，如注射剂、局部用制剂、眼用制剂、口服和直肠用制剂；N-甲基吡咯烷酮也广泛应用于注射剂中。
制备可注射的植烷三醇液晶药物载体的方法，步骤如下：
(1)将植烷三醇和溶剂按一定的比例涡旋混合，再将各比例的植烷三醇和溶剂的混合物按所需的比例和水涡旋混合，离心，将制得的样品在偏光显微镜下检视，通过偏光显微镜及外观判断其为哪种晶形，根据结果画出三元相图，并找出各向同性溶液所处的范围，按该范围的植烷三醇、溶剂和水的比例照以下的方法配制药物载体。
(2)将药物溶于溶剂或水中，涡旋、超声或搅拌使药物完全溶解，形成澄清的液体。
(3)按比例将植烷三醇和或含有药物的溶剂混合，涡旋，再加入或含有药物的适量的水，最后涡旋，离心，室温下密封保存。
实施例1制备植烷三醇-无水乙醇-水三元相图体系
将植烷三醇(所述的植烷三醇为维生素B6衍生物，分子式为C20H42O3，纯度为97％～98％，并含有少量的同分异构体)和溶剂按1∶9-9∶1的比例涡旋混合，再将各比例的植烷三醇和溶剂的混合物按1∶9-9∶1的比例和水混合，涡旋，3000rpm离心20min，室温下密封放置1星期以上平衡。将平衡好的81个样品在偏光显微镜下检视，通过偏光结果和外观判断其为哪种晶形，根据结果画出三元相图，并找出各向同性溶液所处的范围，按该范围的植烷三醇、溶剂和水的比例按照实施例2、3、4、5的方法配制药物载体。参见图2和图3.
各向同性溶液：流动性良好的透明澄清液体，各向同性(植烷三醇∶溶剂∶水＝1～8∶1～10∶1～5)
立方相：黏度高的刚性透明澄清的凝胶状物体，不具有流动性，各向同性；
层状相：黏度较低的各向异性物体，偏光下呈十字状；
六角相：黏度中等的各向异性物体，偏光下呈镶嵌型。
实施例2可注射的多烯紫杉醇植烷三醇液晶
根据实施例1所得的三元相图，选取植烷三醇-无水乙醇-水的比例为1∶4∶1.25的各向同性溶液作为药物载体。具体制备方法为：称取6.4g无水乙醇，加入0.05g多烯紫杉醇，再称取1.6g植烷三醇，加入含有药物的乙醇液，混匀，加入2g水，涡旋混和，离心即得澄清的各向同性溶液，将该各向同性溶液使用透析袋法做体外溶出实验，结果表明多烯紫杉醇可持续释放30天，见图4，且该制剂在室温下能稳定放置6个月以上，其释放效果一致，参见图5。
实施例3可注射的多烯紫杉醇植烷三醇液晶
根据实施例1所得的三元相图，选取植烷三醇-无水乙醇-水的比例为3∶6∶2的各向同性溶液作为药物载体。具体制备方法为：称取6g无水乙醇，加入0.01g多烯紫杉醇，再称取3g植烷三醇，加入含有药物的乙醇液，混匀，加入2g水，涡旋混和，离心即得澄清的各向同性溶液，将该各向同性溶液使用透析袋法做体外溶出实验，结果表明多烯紫杉醇可持续释放30天，见图6，且该制剂在室温下能稳定放置6个月以上，其释放效果一致，参见图7。
实施例4可注射的多烯紫杉醇植烷三醇液晶
根据实施例1所得的三元相图，选取植烷三醇-无水乙醇-水的比例为2.8∶6∶1的各向同性溶液作为药物载体。具体制备方法为：称取12g无水乙醇，加入0.01g多烯紫杉醇，再称取5.6g植烷三醇，加入含有药物的乙醇液，混匀，加入2g水，涡旋混和，离心即得澄清的各向同性溶液。
实施例5可注射的多烯紫杉醇植烷三醇液晶
根据实施例1所得的三元相图，选取植烷三醇-无水乙醇-水的比例为1∶10∶5的各向同性溶液作为药物载体。具体制备方法为：称取10g无水乙醇，加入0.05g多烯紫杉醇，再称取1g植烷三醇，加入含有药物的乙醇液，混匀，加入5g水，涡旋混和，离心即得澄清的各向同性溶液。
实施例6可注射的多烯紫杉醇植烷三醇液晶
根据实施例1所得的三元相图，选取植烷三醇-无水乙醇-水的比例为8∶1∶1的各向同性溶液作为药物载体。具体制备方法为：称取1g无水乙醇，加入0.005g多烯紫杉醇，再称取8g植烷三醇，加入含有药物的乙醇液，混匀，加入1g水，涡旋混和，离心即得澄清的各向同性溶液。
实施例7可注射的多烯紫杉醇植烷三醇液晶
根据实施例1所得的三元相图，选取植烷三醇-无水乙醇-水的比例为1∶1∶1的各向同性溶液作为药物载体。具体制备方法为：称取1g无水乙醇，加入0.005g多烯紫杉醇，再称取1g植烷三醇，加入含有药物的乙醇液，混匀，加入1g水，涡旋混和，离心即得澄清的各向同性溶液。
实施例8可注射的多烯紫杉醇植烷三醇液晶
根据实施例1所得的三元相图，选取植烷三醇-无水乙醇-水的比例为4∶5∶1的各向同性溶液作为药物载体。具体制备方法为：称取5g无水乙醇，加入0.01g多烯紫杉醇，再称取4g植烷三醇，加入含有药物的乙醇液，混匀，加入1g水，涡旋混和，离心即得澄清的各向同性溶液。
实施例9可注射的多烯紫杉醇植烷三醇液晶
根据实施例1所得的三元相图，选取植烷三醇-无水乙醇-水的比例为6∶5∶1的各向同性溶液作为药物载体。具体制备方法为：称取5g无水乙醇，加入0.01g多烯紫杉醇，再称取6g植烷三醇，加入含有药物的乙醇液，混匀，加入1g水，涡旋混和，离心即得澄清的各向同性溶液。
实施例4-9中，将该各向同性溶液使用透析袋法做体外溶出实验，结果表明多烯紫杉醇均可持续释放28-35天，图省略，且该制剂在室温下均能稳定放置6个月以上，其释放效果一致。
实施例10可注射的盐酸多西环素植烷三醇液晶
根据实施例1所得的三元相图，选取植烷三醇-无水乙醇-水的比例为5.4∶3.6∶1的各向同性溶液作为药物载体。具体制备方法为：称取3.6g和5.4g无水乙醇和植烷三醇，将两者混匀，加入含有0.005g盐酸多西环素的1g水，涡旋混和，离心即得澄清的各向同性溶液，将该各向同性溶液使用透析袋法做体外溶出实验，结果表明盐酸多西环素可持续释放12h，见图8，且该制剂在室温下能稳定放置15天以上，其释放效果一致，参见图9。
实施例11可注射的盐酸多西环素植烷三醇液晶
根据实施例1所得的三元相图，选取植烷三醇-无水乙醇-水的比例为6.3∶2.7∶1的各向同性溶液作为药物载体。具体制备方法为：称取2.7g和6.3g无水乙醇和植烷三醇，将两者混匀，加入含有0.005g盐酸多西环素的1g水，涡旋混和，离心即得澄清的各向同性溶液。
实施例12可注射的盐酸多西环素植烷三醇液晶
选取植烷三醇-N-甲基吡咯烷酮-水的比例为3∶8∶2的各向同性溶液作为药物载体。具体制备方法为：称取8gN-甲基吡咯烷酮及3g植烷三醇，涡旋混匀，加入含有0.01g盐酸多西环素的2g水，涡旋混和，离心即得澄清的各向同性溶液，将该各向同性溶液使用透析袋法做体外溶出实验，结果表明盐酸多西环素可持续释放22h，见图10，且该制剂在室温下能稳定放置15天以上，其释放效果一致，参见图11。
实施例13可注射的植烷三醇液晶
选取植烷三醇-聚乙二醇-水的比例为1∶9∶1的各向同性溶液作为药物载体。具体制备方法为：称取9g聚乙二醇及1g植烷三醇，涡旋混匀，加入1g水，涡旋混和，离心即得澄清的各向同性溶液。
实施例14可注射的植烷三醇液晶
选取植烷三醇-丙二醇及无水乙醇-水的比例为2∶7∶1的各向同性溶液作为药物载体。具体制备方法为：称取3.5g丙二醇、3.5g无水乙醇及2g植烷三醇，涡旋混匀，加入1g水，涡旋混和，离心即得澄清的各向同性溶液。
Claims (6)
1.一种液晶药物载体，其特征是，主要由植烷三醇、水和可药用溶剂组成，其质量比为：植烷三醇∶溶剂∶水＝1～8∶1～10∶1～5。
2.根据权利要求1所述的液晶药物载体，其特征是，所述植烷三醇∶溶剂∶水＝2～7∶5～10∶1～2。
3.根据权利要求1或2所述的液晶药物载体，其特征是，所述的溶剂为无水乙醇、N-甲基吡咯烷酮、聚乙二醇和丙二醇中的一种或一种以上。
4.根据权利要求3所述的液晶药物载体，其特征是，所述溶剂为无水乙醇。
5.根据权利要求1所述的液晶药物载体，其特征是，所述药物为可注射用药物。
6.根据权利要求1所述的液晶药物载体，其特征是，所述药物的最大含量是由药物在所用溶剂或水中的溶解度所决定。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20100714 |