KR100766998B1 - 생물학적 활성 조성물 - Google Patents

생물학적 활성 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR100766998B1
KR100766998B1 KR1020007012709A KR20007012709A KR100766998B1 KR 100766998 B1 KR100766998 B1 KR 100766998B1 KR 1020007012709 A KR1020007012709 A KR 1020007012709A KR 20007012709 A KR20007012709 A KR 20007012709A KR 100766998 B1 KR100766998 B1 KR 100766998B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
biologically active
delete delete
carrier
active substance
composition
Prior art date
Application number
KR1020007012709A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20010052349A (ko
Inventor
린달애케
하그슬래트회칸
하이만카타리나
브리랜드리카르트
Original Assignee
자고텍 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 자고텍 아게 filed Critical 자고텍 아게
Publication of KR20010052349A publication Critical patent/KR20010052349A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100766998B1 publication Critical patent/KR100766998B1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds

Abstract

본 발명은 방출될 생물학적 활성물질을 포함하는 생물학적 활성 조성물에 있어서, 상기 생물학적 활성물질은 담체에 과포화 상태로 용해 및/또는 분산되며, 상기 담체는 액체 및/또는 고형의 비결정성 매트릭스이며, 이 매트릭스에서 상기 생물학적 활성물질의 석출이 실질적으로 또는 완전히 억제되는 것을 특징으로 하는 신규 생물학적 활성 조성물에 관한 것이다. 상기 과포화 상태는 하나 이상의 담체 출발 물질을 화학반응 처리시켜 생물학적 활성물질의 포화도가 담체 출발 물질에서의 포화도 보다 더 높은 액체 및/또는 고형의 비결정성 담체 매트릭스를 제공하고, 상기 화학반응 전 또는 소정 시간 후에 생물학적 활성물질을 부가하고 이렇게 제조된 조성물을 상기 화학반응에 더 처리시키는 것에 의해 수득할 수 있다.

Description

생물학적 활성 조성물{Biologically active composition}
본 발명은 하나 이상의 생물학적 활성 성분이 방출될 생물학적 활성 조성물에 관한 것이다. 보다 자세하게는, 본 발명은 생물학적 활성물질이 담체내에 석출됨없이 과포화 상태로 존재하는 생물학적 활성 조성물에 관한 것이다.
독성 관점에서 볼 때, 질병이나 증상의 치료시 약물을 작용할 부위에 직접적으로 전달하는 것이 흔히 바람직하다. 약물이 작용할 부위에 직접 전달된다면 전신 전달에 의한 유해효과의 위험성을 현저히 줄일 수 있다는 것이 잘 알려져있다. 또한 전신 전달은 흔히 작용 부위에 약물이 전달되기 전에 약물이 분해되어 약물의 생물학적 효과를 감소시키게된다. 다른 중요한 특징은 예컨대 절박한 과다복용, 앨러지 반응 또는 금기표시 약물을 투여한 경우, 경구투여 또는 주사에 의해 투여되는 약물과 대조적으로 국소 조성물을 제거하기가 용이하다는 것이다.
본 명세서에서 국소 투여는 피부, 설하, 치육, 구강, 경피, 코, 질 및 직장 투여를 포함하며, 그에 의한 생물학적 효과는 국소적 및/또는 전신적일 수 있다.
예컨대 피부, 코, 질, 구강 또는 설하 투여에서는 아주 제한된 개수의 약물만이 유효한 비율로 그 자체가 인체에 스며들 수 있다. 따라서, 전신 및/또는 내부 사용을 목적으로한 전통적인 비-침해성 전달 수법을 개선하고 또 신규한 비-침해성 약물 전달 시스템이나 장치를 개발하려는 연구가 실행되어왔다. 이 목적을 향하여 세 개의 근본적으로 상이한 방법이 개시되어 있다.
첫째, 화학적 변형에 의해 약물의 침투 특성을 향상시킬 수 있다는 것이 알려져있다. 약물이 체내에 들어간 후, 그의 약물학적 활성 형태는 생체내에서 화학반응에 의해 얻어진다. 그러나, 이러한 약물 전구체 접근법은 그 성공률이 제한적이었다. 그 이유로서는 i) 약물 전구체의 침투율이 너무 느릴 수 있고, ii) 약물 전구체가 독성이거나 유해할 수 있으며, 또는 iii) 체내에서 약물이 활성 형태로 전환하는 것이 너무 느리거나 및/또는 일부가 불활성 또는 독성 화합물을 초래하기 때문이다. 약물과 적합한 대이온의 이온쌍 침투도 관련있는 방법으로 본다. 그러나, 일반적으로 이러한 이온 쌍은 인체 장벽을 통하여 현저히 향상된 침투율을 나타내지 않는다.
둘째, 약물 전달의 편이를 위하여 장벽의 특성을 변경할 수 있다. 이를 달성하기 위한 방법은 예컨대 초음파처리, 전류의 통하게하거나 소위 조성물에 침투 향상제를 사용하는 것이다. 이들 모든 방법은 장벽의 구조를 파괴하는 작용을 함으로써 장벽을 통하여 약물이 체내로 확산되게하고 및/또는 장벽에서 약물 용해도를 향상시킨다. 그러나, 열, 초음파 및 전류를 포함하는 방법은 일반적으로 환자들이 용이하게 관리하기가 쉽지않아 입원을 요하게되어 상기 방법의 주요한 결점이 되고 있다. 또한 장벽 특성의 변형법을 기초한 모든 방법은 독성학적 관찰에서 의문이 제기되고 있는데 이는 i) 세포에 대한 장벽의 악영향이 제시되었고 또 ii) 장벽의 보호 특성의 감소가 투여될 부위에 존재하는 약물 뿐만 아니라 임의 물질의 침투율 도 향상시키는 것으로 관찰되고 있기 때문이다. 또한 대다수의 공지된 화학적 침투 향상제는 침투율에서 실제적 향상이 관찰되기 전에 장벽에서 이들이 확립되어야하기 때문에 이들 침투 향상제가 작용을 나타내기 위해서는 상당한 시간을 요하는, 즉 작용 지체를 나타낸다는 것에 유념해야한다.
셋째, 약물을 체내로 들어가게하는 힘을 변경할 수 있다. 즉, 약물 저장소와 체내 사이의 약물의 전기화학적 전위차를 증가시킬 수 있다. 이 방법에 기초한 약물 전달 시스템은 장벽을 통하여 높은 약물 플럭스를 얻을 수 있으며 통상 작용 지체 시간을 감소시킬 수 있다.
이온삼투요법을 기초한 방법의 경우, 이 방법은 장벽 전체에 걸쳐 전기적 전위 구배를 적용하는 것에 의해 이용된다. 분명히, 이들 방법은 정미 전하를 갖는 약물에 주로 적합하므로 하전되지 않은 종 및 쯔비터 이온 종에 대해서는 효과가 훨씬 덜한데 이는 후술한 2개 종의 플럭스는 삼투압과 전기삼투압 구동력에 의해 주로 향상되기 때문이다. 이온삼투요법은 장벽의 구조를 변화시키야하는 결점을 갖고 있다.
다른 방법은 담체내의 약물의 화학적 전위를 증가시키는 것에 의해 체내로 들어가는 약물 플럭스를 향상시키는 방법이다. 이것은 담체내의 약물의 포화도를 조정함으로써 약물 조성물의 화학적 최적화에 의해 보통 실시된다. 상기 접근법을 기초한 방법은 약물의 플럭스가 아포화 및 포화 시스템의 플럭스와 대조하여 증가되기 때문에 앞서 말한 방법과 비교하여 몇가지 결점을 갖고 있다. 또한 장벽 자체의 특성은 비교적 영향을 덜 받아 약물학적 효과 개시에 필요한 지체 시간도 감소 된다. 이러한 접근법의 특히 중요한 특성은 다음과 같다:
i) 조성물에서 약물의 높은 초기 화학적 전위를 유발하고
ii) 조성물을 적용한 후 장벽의 근처에서 약물의 높은 화학적 전위를 유지하는 것.
따라서, 약물로 포화된 약제 조성물을 제조하는 것이 바람직하다. 적용하는 동안, 상기 조성물의 다른 중요한 특징은 사용된 부형제에서 약물의 용해 특성과 확산 특성은 장벽 근처에서 약물의 고갈을 배제시켜야한다. 이러한 목적에 사용되는 조성물의 예는 미세유제 및 유제이다.
포화된 조성물을 유지하기 위한 다른 방법은 담체내에서 과량의 약물(용해되지 않은)을 사용함으로써 이 약물이 장벽을 통하여 침투된 약물을 대체함에 따라서 용해되게하는 방법이다.
또 다른 방법은 약물의 과포화 조성물을 사용하는 것이다. 여기서, 이 약물을 장벽을 통하여 침투시키는 구동력은 포화 조성물에서보다 높은데 이는 과포화 조성물내의 약물은 상응하는 포화 조성물과 비교하여 더 높은 화학적 전위를 갖기 때문이다. 예컨대, 이러한 조성물은 이하의 방법이나 원칙에 따라 제조되었다: i) 약물의 용해도가 투약과 관련된 온도 및/또는 압력과 비교하여 더 높은 온도 및/또는 압력에서 약물을 용해시킨다 (W. L. Chou 및 S. Riegelmann, J. Pharm. Sci., Vol. 60, No. 9, pp.1281-1302, 1971; WO 97/10812); ii) 고체 분산액 또는 공융 혼합물 또는 낮은 결정도 또는 고 에너지 다형체 고형 약물을 사용한다 (W. L. Chou 및 S. Riegelmann, 상동); iii) 포화 약물 용액을 비-용매와 혼합하여 그 자 리에서 또는 투약하기 전에 항핵생성제의 존재하 또는 부재하에 물리적 동작을 실행한다 (US 4 940 701호; US 4 767 751호); iv) 용매를 주위 공기로 증발시킨다 (Coldman 일행, J. Pharm. Sci., 58, No. 9 (1969), pp 1098-1102), v) 용매를 체내로 침투시킨다; vi) 조성물에 인체로부터 물을 흡수시킨다; vii) 인체로부터 H+-흡수에 의해 유발된 조성물에서 pH 변화; 또는 viii) 중합체 라텍스의 수성 분산액에 약물의 수용액 또는 유제를 분산시킨다 (Lichtenberger 일행, "Polymer films from aqueous polymer dispersions as carriers for transdermal delivery of lipophilic drugs", 15th Int Symp CRS: Basel 1988; Abstr 89). iv) 내지 vii)의 중요한 공통 분모는 과포화가 조성물에 처음에는 존재하지 않으므로 조성물이 인체에 가해지기 전 까지는 실제로는 과포화가 달성되지 않는 것이다. 또한 조성물 i) 내지 viii) 모두의 주요 문제는 약물이 비교적 단시간내에 석출되어 포화도가 현저히 감소되는 것이다.
DD 217 989호에는 담체 매트릭스가 경우에 따라 부형제와 조합된 아크릴레이트 (Scopacryl D)이고, 이 매트릭스가 그 속에 존재하는 과포화 약물의 재결정화를 방지하는 것으로 알려진 과포화 조성물이 개시되어 있다.
W. L. Chou 및 S. Riegelmann (J. Pharm. Sci., Vol. 56, No. 12, pp.1505-1510, 1969)은 고분자량 폴리에틸렌 글리콜의 매트릭스에서는 그속에 용해된 과포화 약물의 석출이 통상 둔화된다고 보고하였다. 상기 문헌에서는 직접적으로 용융 또는 용매 농축을 통하여, 즉 전형적인 물리적 수법을 이용하여 과포화를 얻었다.
종래기술로서, 본 발명에서 사용된 성분과 유사한 성분을 기초로하는 조성물 을 개시하고 있는 WO 97/00670호도 또한 참조할 수 있다. 그러나, 상기 참고문헌은 이러한 조성물에 안정한 과포화 상태를 부여하는데 중요한 것으로 밝혀진 본 발명의 특징 및 수단과 같은 과포화 상태는 전혀 개시하거나 제시하고 있지 않다.
다른 흥미로운 종래 기술로서, 소정의 감소된 용융 온도를 갖는 약물과 중합체의 혼합물을 상기 소정 온도 이상으로 가열함으로써 약물을 중합체 재료에 용해시키고 가열된 용액을 냉각시키는 것에 의해 과포화를 달성하는 과포화 시스템의 제조방법이 개시되어 있는 WO 97/10812호를 들 수 있다. 그러나, 본 발명은 전체적으로 물리적 작업을 통하여 혼합물의 소정 감소된 용융 온도를 이용하는 것에 의해 과포화 시스템을 제조하는 방법과는 관련되어 있지 않다.
부가된 액체를 완충하는 피부의 본래의 성질을 이용하는 GB 2 306 885호도 또한 언급할 수 있다. 여기서, 과포화 시스템은 pH 7-12 또는 3-4를 갖는 과포화 약물 조성물을 적용하는 것에 의해 얻을 수 있으며, 여기서 피부의 완충 효과는 pH를 4.5-6.5로 변화시키게되어 약물의 양성자화 정도를 변화시키는 것에 의해 과포화 조성물을 수득한다. 본 발명에 따른 과포화 시스템의 제조는 양성자의 교환과 같은 것에 의존하지 않는다.
실질적으로 안정한 과포화 상태로 존재하는 생물학적 활성 물질을 포함하는생물학적 활성 조성물의 활성성분의 전달율이 향상된 생물학적 활성 조성물을 얻기 위한 신규 방법을 개발하게되었다. 요컨대, 담체 출발 물질을 화학반응 처리시키는 것에 의해 실질적으로 비결정성 또는 무정형의 담체 매트릭스를 만들어낼 수 있고, 이러한 매트릭스에서 생물학적 활성 물질의 포화도는 출발 담체 물질에서의 활성물질의 포화도 보다 더 높아, 놀랍게도 안정한 과포화 조성물을 수득할 수 있다는 것이 밝혀졌다. 이렇게 제조된 조성물에서, 상기 물질의 석출은 상기 담체 매트릭스 그 자체에 의해 실질적으로 또는 완전히 억제된다.
본 명세서에 사용된 용어 "생물학적 활성 물질"은 예컨대 효소적으로 및/또는 가수분해적으로 용이하게 변형되어 생물학적 활성 물질로 될 수 있는 전구물질을 포함한다.
따라서, 본 발명은 담체내에 과포화 상태로 용해되거나 및/또는 분산된 방출될 생물학적 활성물질을 포함하는 신규 생물학적 활성 조성물에 관한 것으로, 상기 담체는 액체 및/또는 고형의 실질적으로 비결정성 매트릭스이며 이 담체에서 상기 생물학적 활성물질의 석출은 실질적으로 또는 완전히 억제된다.
본 발명과 관련하여 사용된 용어 "액체"는 광범위한 의미, 즉 이동성 또는 점성의 액체, 고무, 유리 또는 플라스틱 등으로 이해되어져야하며; 따라서 용액, 크림, 페이스트, 연고 및 겔 등이 특허청구범위내에 속한다.
본 발명은 또한 담체내에 과포화된 상태로 용해되거나 및/또는 분산된 생물학적 활성물질을 포함하는 생물학적 활성 조성물의 제조방법 뿐만 아니라 약물로 사용하기 위한 상기 조성물에도 관한 것이다.
본 명세서에서 사용된 용어 "약제학적 활성물질"은 효소적으로 및/또는 가수분해적으로 약제학적 활성물질로 쉽게 변형될 수 있는 약물전구체와 같은 전구체를 포함한다.
본 발명의 한가지 목적은 실온에서 뿐만 아니라 실온 이상 또는 실온 이하의 온도에서도 장기간 저장되는 동안, 즉 수개월 또는 수년동안 현저한 석출을 나타내지 않거나 그 효과를 상실하지 않는 과포화 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 투여되는 동안 인간 또는 동물 환자에 대하여 투여되는 동안 현저한 석출을 나타내지 않거나 그 효과를 상실하지 않는 과포화 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 약물의 과포화도가 특히 높은 조성물을 제조하기에 적합한 담체 매트릭스를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 취급하기가 쉽고 사용시 전문적 도움을 필요로 하지않는 안정한 과포화 조성물을 제공하는 것이다.
활성 성분의 높은 전달율의 결과, 본 발명의 다른 목적은 적은 영역에 효과적인 국소 처리, 바람직하게는 피부 또는 경피 투여를 가능하게하여 약물의 국소 투여에 일반적으로 유용한 조성물을 제공하는 것이다.
보다 상세하게는, 본 발명은 담체에 용해 및/또는 분산된 생물학적 활성물질을 포함하는 생물학적 활성 조성물에 있어서,
상기 담체는 생물학적 활성 물질이 과포화 상태로 존재하는 액체 및/또는 고형의 실질적으로 비결정성 매트릭스이며 또 상기 생물학적 활성물질의 석출이 상기 매트릭스에 의해 실질적으로 또는 완전히 억제되며,
상기 과포화 상태는 하나 이상의 담체 출발 물질을 화학반응 처리시켜 생물학적 활성물질의 포화도가 담체 출발 물질에서의 포화도와 대조적으로 증가된 액체 및/또는 고형의 비결정성 매트릭스를 제공하고, 상기 화학반응이 완료되기 전에 상기 생물학적 활성 물질을 부가하는 것에 의해 수득할 수 있는 것을 특징으로 하는 생물학적 활성 조성물에 관한 것이다.
본 명세서에서 사용된 용어 "화학반응"은 공유 결합의 형성 또는 분해를 초래하는 정도를 지칭한다. 상기와 같은 형성 또는 분해는 조성물의 pH 변화를 초래하는 것을 포함하거나 간접적으로 의미할 수 있으므로, 어떤 경우에는 양성자 전달을 포함하는 것도 공유 결합의 형성 또는 분해로 간주할 수 있다. 그러나, 이러한 pH 변화는 본 명세서에서는 양성자 전달을 포함하지 않지 않고 다른 유형의 공유 결합의 형성 또는 분해도 포함하는 화학반응의 결과이다.
본 발명의 일개 구체예로서, 상기 과포화 상태는 하나 이상의 담체 출발 물질을 화학반응 처리시킴으로써 상기 생물학적 활성물질의 포화도가 상기 담체 출발 물질에서 상기 생물학적 활성물질의 포화도에 비하여 더 높은 매트릭스를 제공하고 상기 화학반응이 개시된 후 소정 시점에서 상기 생물학적 활성 물질을 부가한 후 이렇게 제조된 조성물을 상기 화학반응에 더 처리시키는 것에 의해 수득할 수 있다.
본 발명의 조성물의 다른 바람직한 구체예는 청구범위에 잘 정의되어 있거나 본 발명의 방법과 관련하여 이하에서 나타낸다.
따라서, 본 발명은 담체에 용해 및/또는 분산된 생물학적 활성물질을 포함하는 생물학적 활성 조성물의 제조방법에 있어서, 담체 출발물질 또는 2개 이상의 상이한 출발물질의 혼합물을 화학반응 처리시켜 생물학적 활성물질의 포화도가 상기 담체 출발물질에서의 포화도보다 더 높은 액체 및/또는 고형의 비결정성 담체 매트릭스를 형성시키고, 상기 화학반응이 완료되기 전에 과포화 상태가 얻어질 수 있는 양으로 상기 생물학적 활성 물질을 부가하는 것을 특징으로 하는 생물학적 활성 조성물의 제조방법에 관한 것이다. 일반적으로 이것은 상기 화학반응이 i) 상기 생물학적 활성물질의 존재하; 또는 ii) 상기 생물학적 활성물질의 부재하에, 상기 활성물질이 소정 시기에 부가된 후 이렇게 제조된 조성물을 상기 화학반응에 더 처리시킨 다음 개시될 수 있고 상기 i) 및 ii)에서 상기 생물학적 활성물질의 부가는 과포화가 달성될 수 있는 양을 이용하여 실시하는 것을 의미한다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 상기 생물학적 활성물질의 포화도는 액체 및/또는 고형의 비결정성 담체 매트릭스가 형성되는 화학반응의 결과로 더 높으며, 생물학적 활성물질의 용해도는 상기 담체 출발물질에서의 용해도에 비하여 더 낮다.
본 발명의 다른 구체예에서, 생물학적 활성물질의 포화도는 액체 및/또는 고형의 비결정성 담체 매트릭스가 형성되는 화학반응의 결과로 더 높으며, 생물학적 활성물질의 해리, 응집 및/또는 양성자화 정도는 상기 담체 출발물질에서의 해리, 응집 및/또는 양성자화 정도와는 상이하다. 비제한적인 실시예로서, 상기 구체예는 그 자리에서 적합하게 하전된, 예컨대 양성자화된 또는 양성자 제거된 형태의 생물학적 활성물질 또는 상기 화학반응이 개시되기 전부터 존재하는 상기 활성물질의 형태와 비교하여 더 높은 피부 침투율을 갖는 하전되지 않은 형태의 생물학적 활성물질의 형성을 가능하게한다.
본 발명의 다른 구체예에서, 생물학적 활성물질의 포화도는 상술한 2개 구체예가 동시에 또는 연속적으로 실시된 화학반응에 의해 향상된다.
본 발명의 일개 구체예에서, 상기 생물학적 활성물질은 실온 이상 또는 실온 근처에서 고체 및/또는 액체, 즉 용융 상태로 부가된 다음 실온 이상 또는 실온 근처에서 상기 출발물질에 용해된다.
본 발명의 다른 구체예에서, 상기 생물학적 활성물질은 실온 이상 또는 실온 근처에서 용액 또는 분산액으로 부가된 다음 실온 이상 또는 실온 근처에서 상기 출발물질에 용해된다.
본 발명에 따르면, 실온 이상은 약 25℃ 이상의 온도, 예컨대 25 내지 200℃, 바람직하게는 약 30 내지 150℃이다. 다른 적합한 온도의 예는 약 35 내지 100℃ 및 40 내지 80℃이다.
상기 물질에 이용되는 특정 부가 방법은 당업자에게 알려진 통상의 봉입 수법일 수 있으며 또 생물학적 활성물질의 상기 용액 또는 분산액은 용매 증발법, 동결건조법 또는 상술한 방법 i) 내지 vii)중의 어느 하나를 이용하는 것에 의해 제조할 수 있다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 조성물에서 뿐만 아니라 조성물의 제조방법에 있어서, 출발물질은 용매 또는 분산 매질로서 작용한다.
상기 화학반응은 일반적으로 하나 이상의 화학반응, 바람직하게는 에테르화, 에스테르화, 가수분해, 치환, 부가, 제거, 올리고머화 및/또는 중합 반응을 포함하며, 그중에 중합반응이 가장 바람직하다.
상술한 화학반응에 처리될 상기 담체 출발물질은 단량체; 일산(monoacids), 이산(diacids), 삼산(triacids) 또는 고급 산과 같은 산; 모노-, 디- 또는 트리올을 비롯한 알코올; 케톤; 알데히드; 아민; 아미드; 무수물; 락티드; 글리콜리드; 당류 및 그의 유도체; 메틸 메타크릴레이트와 같은 아크릴 또는 아크릴아미드 유형의 화합물; PEO-디아크릴레이트 (PEO= 폴리에틸렌 옥사이드)의 단량체; 시아노아크릴레이트; 아크릴레이트 녹말, 아크릴레이트 락테이트, 아크릴레이트 글리콜레이트와 같은 아크릴레이트 당류; 이소시아네이트; 에틸렌 옥사이드; 프로필렌 옥사이드; 피롤리돈; PEO-디아크릴레이트; 에틸렌-비닐 아세테이트; 유기 실옥산의 단량체; 및 이들의 올리고머, 중합체 또는 전중합체로부터 선택된다. 앞서 나타낸 바와 같이, 1, 2 또는 그 이상의 상기 물질을 선택할 수 있으므로 공중합체 및/또는 더 큰 중합체 형성도 가능하다.
상기 화학반응은 소망하는 비결정성 담체 매트릭스가 얻어지는 정도로 실시하며 상기 매트릭스는 특정 경우 특정의 생물학적 활성물질에 적합한 것이라는 것은 당업자라면 숙지하고 있을 것이다. 따라서, 상기 화학반응이 개시될 때 존재하는 모든 출발물질은 소망하는 과포화도를 얻을 수 있는 한 본 발명을 실시하기 위해 반드시 완전히 반응되어야하는 것은 아니다.
본 발명의 바람직한 구체예로서, 담체 출발물질은 산 및 알코올이고, 상기 형성된 비결정성 매트릭스는 에스테르 및/또는 폴리에스테르이거나 이들을 포함할 수 있다. 보다 바람직한 구체예로서, 상기 담체 출발물질은 시트르산 및 프로필렌 글리콜이다.
다른 구체예로서, 출발물질은 상기 화학반응 처리될 때 하나의 이작용성 또는 다작용성 물질만이 그 자체와의 화학반응에 의해 소망하는 비결정성 담체 매트릭스를 제공한다. 비제한적인 예로서, 이러한 출발물질은 시트르산일 수 있고, 이것은 에스테르화 조건에 처리되면 본 발명에 따른 비결정성 시트르산 에스테르 및/또는 폴리에스테르 매트릭스를 제공한다.
본 발명에 따르면, 적합한 화학반응은 상기 담체 출발물질을, 선택된 출발물질 또는 이들의 조합물에 맞는 표준 참고 문헌에 따라 통상 이용되는 중합 조건에 처리시키는 것을 포함한다. 또한 이러한 중합 조건은 사용한 특정 생물학적 활성물질에 대한 제조 공정, 예컨대 생물학적 활성물질의 안정성, 과포화 제조시간 및 과포화도 면에서 고려하여 선택하여야한다. 전형적으로, 상기 조건은 상기 담체 출발물질을 약 -50℃ 내지 약 300℃, 바람직하게는 약 0 내지 150℃의 온도에 처리하는 것을 포함한다. 유용한 온도의 다른 예는 20 내지 100℃ 및 50 내지 80℃이다. 상기 온도범위는 출발물질이 시트르산 및 프로필렌 글리콜의 혼합물일 때 특히 적합하다. 자연히, 상기 화학반응은 각 경우 최대 또는 최적의 상기 생물학적 활성물질 전달율을 얻을 수 있도록 선택하여 실시한다.
바람직하게는, 상기 화학반응은 1분 내지 6개월, 바람직하게는 0.5 시간 내지 4개월의 시간 동안 실시된다. 예로서 상기 시간은 1시간 내지 3개월 또는 1 내지 2개월일 수 있다.
상기 화학반응이 개시된 후 측정된 상기와 같은 소정 시간은 일반적으로 1분 내지 6개월, 바람직하게는 0.5 시간 내지 4개월이며, 이후에는 수득한 조성물을 약 1분 내지 6개월, 바람직하게는 0.5시간 내지 4개월의 기간 동안 상기 화학반응처리시킨다. 예로서, 상기 소정 시간은 1시간 내지 3개월 또는 1 내지 2개월일 수 있다.
본 발명에서 사용된 화학반응은 일반적으로 중합반응을 포함하며, 가장 바람직하게는 에테르 및/또는 에스테르 결합이 형성되는 반응이다. 다른 바람직한 중합반응은 라디칼 개시, 이온 개시 또는 배위 착물 개시를 포함하는 단계 중합반응 및 사슬 중합반응이다.
본 발명에 따르면, 일작용성 출발물질의 일부, 예컨대 일산 및 모노알코올을 사용하여 모노에스테르 및 모노에테르로 구성된 비결정성 매트릭스를 형성한다. 일작용성 단량체는 반응의 종료점을 제어하기 위한 수단으로서 상기 화학반응에 도입될 수 있다.
이미 나타낸 바와 같이, 과포화된 생물학적 활성 물질의 석출을 효과적으로 방지하기 위하여, 상기 형성된 매트릭스는 실질적으로 비결정성이거나 무정형 성질을 갖는다. 상술한 출발물질의 중합체, 공중합체, 올리고머 및 에테르 또는 에스테르가 상기 목적에 특히 적합하다.
다수의 상이한 변수가 본 발명의 개발에 관련되어 있다. 이러한 변수의 일례로서, 출발물질의 분자량보다 더 큰 분자량을 갖는 분자로 구성된 비결정성 매트릭스의 형성을 초래하는 반응이 피부와 같은 생물학적 장벽을 통하여 확산되는 생물학적 활성물질 형태의 열역학 전위를 증가시킬 수 있는 점이다. 이러한 반응이 진행되는 동안, 상기 매트릭스에서의 생물학적 활성물질의 용해도 저하가 많은 경우 에 관찰되며, 이러한 용해도 저하는 사실상 피부를 통하여 확산되는 생물학적 활성물질 형태의 열역학 전위 증가를 얻기 위하여 언제나 필수적인 것은 아니라는 점을 강조해야할 것이다. 더구나, pH 변화의 결과로서 생물학적 활성물질의 해리, 응집 및/또는 양성자화 정도는 피부를 통하여 확산하는 상기 물질 형태의 소망하는 열역학 전위 증가를 유발하는데 관련이 있다.
본 발명에 사용하기에 적합한 생물학적 활성물질, 바람직하게는 약제학적 활성물질의 비제한적인 예는 예컨대 구아노사이드, 코르티코스테로이드, 정신약제학적 호르몬, 옥시캄, 펩티드, 단백질 뿐만 아니라 항생제, 항바이러스제, 항균제, 항암제, 항진균제, 에스트로겐, 항염증제, 신경이완제, 멜라닌 세포 자극물질 및 선 자극물질, 바람직하게는 피지선 및 모낭지선 자극물질 및 간 세포(mast cell) 분비에 영향을 주는 물질로부터 선택된 물질을 들 수 있다.
본 발명의 다른 구체예로서, 생물학적 활성물질은 에스테르, 에테르, 공중합체 및/또는 다른 결합물이 형성되는 방식으로 상기 출발 물질과 가역반응을 할 수 있다. 따라서 이러한 구체예는 실질적으로 안정한 과포화 상태 및 결합물 형태로 상기 생물학적 활성물질을 함유하는 비결정성 매트릭스의 제조를 가능하게하는 반면, 상기 결합물은 아포화, 포화 또는 과포화 상태로 존재할 수 있다. 다르게는, 상기 결합물은 과포화 상태로 존재할 수 있는 반면에 상기 생물학적 활성물질은 아포화, 포화 또는 과포화 상태로 존재할 수 있다. 따라서, 생물학적 활성물질이 약물인 경우, 상기 특정의 구체예는 그 자리에서 약물 전구체 또는 과포화 약물의 저장소 또는 이들의 조합으로 작용할 수 있는 상응하는 약물 전구체의 형성을 가능하 게한다. 이러한 구체예의 일례로서, 카르복시산 또는 알코올 작용기를 함유하는 생물학적 활성물질은 상기 담체 출발물질과 함께 이들의 혼합물이 에스테르화 조건에 처해지면 에스테르를 형성한다.
본 발명의 다른 구체예에서, 출발물질은 에스테르 및/또는 폴리에스테르 매트릭스이거나 에테르 및/또는 폴리에테르 매트릭스일 수 있으며, 여기에 생물학적 활성물질을 부가하며 그후 형성된 분산액 또는 용액을 가수분해처리시켜 상기 생물학적 활성물질의 포화도가 상기 담체 출발물질에서의 상기 생물학적 활성물질의 포화도 보다 더 높은 액체 및/또는 고형의 비결정성 담체 매트릭스를 제공함으로써 안정한 과포화 분산액 또는 용액을 수득한다. 이러한 구체예의 비제한적인 예로서, 출발물질은 몇 개의 에스테르 및/또는 폴리에스테르로 구성되며, 이들중 하나 또는 몇 개는 생물학적 활성물질을 비롯한 존재하는 다른 성분과 대조적으로 훨씬 쉽게 가수분해된다.
본 발명의 다른 구체예로서, 미량의 출발물질을 용매 존재하에서 상기 화학조건, 바람직하게는 중합조건에 처리시킴으로써 액체/고형의 비결정성 매트릭스와 같은 과포화 1- 또는 2상 매트릭스를 형성한다.
그러나, 가장 바람직한 구체예로서, 생물학적 활성조성물은 1개의 액상 또는 고상 만으로 구성된다.
앞서 기술한 바와 같이, 본 발명의 다른 구체예로서, 담체 출발물질은 생물학적 활성물질이 존재하기 전에 또는 부재하에 상기 화학반응, 바람직하게는 중합반응처리될 수 있다. 이러한 방법을 이용하는 것에 의해, 미리 제조한 액체 및/또 는 고형의 비결정성 매트릭스를 제공하며, 이 매트릭스에 생물학적 활성물질을 소정 시기에 임의의 적합한 봉입 방법, 예컨대 혼합, 가열, 동결건조 및/또는 용매 증발법을 이용하는 것에 의해 부가된 다음 이렇게하여 제조된 조성물을 다시 처음 실시한 화학반응과 비교하여 동일하거나 또는 예컨대 보다 낮은 반응 온도를 이용하거나 또는 다른 하나 또는 그 이상의 소정 출발물질을 부가하는 것에 의해 약간 변형된 화학반응 처리시킨다.
일부 생물학적 활성물질의 경우, 투여하기 바로 전에 과포화 조성물을 제조하는 것이 바람직하다. 본 발명의 조성물은 상기와 같은 제조에 유용하고 장시간 동안 저장하고 투여하기 위한 과포화 조성물에 적합하다. 본 발명의 조성물에서 생물학적 활성물질의 적합한 과포화도를 선택하는 것은, 주어진 시간 동안 석출의 위험이 포화 정도에 따라 증가한다는 열역학의 법칙으로부터 알려져 있다. 또한 본 발명의 조성물은 석출의 위험이 약간 증가하더라도 고도의 과포화가 바람직한 특정의 제제에도 적합하다.
본 발명의 범위는 상술한 구체예에 한정되지 않으며, 기술된 본 발명은 특정의 경우에 필요하다면 상술한 방법 i) 내지 vii)과 함께 적당한 방식으로 조합될 수 있다. 비제한적인 예로서, 본 발명에 따라 제조된 조성물의 pH는 특정 예로서 유용하다면 적합한 산성 또는 염기성 화합물을 봉입하는 것에 의해 변형될 수 있다.
이하의 비제한적인 실시예는 본 발명을 더욱 자세히 설명한다.
도 1은 아포화 조성물 Ao, 포화 조성물 C 및 과포화 조성물 B1 및 B2에 대하여 시간에 대한 메트로니다졸의 침투량을 도시한 그래프,
도 2는 조성물 X1-X4 및 Y1-Y4로부터 침투된 메트로니다졸의 양을 도시한 그래프.
실험부분
실시예 1: 본 발명의 방법을 이용하는 것에 의한 열역학적 전위 증가의 예시
과포화 정도는 2.011 cm2의 셀 개구 면적을 갖는 프란츠 확산 셀(FDC-400 크라운 글래스 캄패니 제조)을 이용하여 막(Silastic sheeting NRV, 0.005 인치, 시리얼 #HH055353)을 통한 생물학적 활성물질의 침투율로 나타내었다. 모든 침투율 측정은 25℃에서 24시간 동안 실시하였고 탈기된 H2O를 막의 반대측상의 억셉터 상으로 사용하였다. 도너 및 억셉터 상을 파라필름으로 밀봉하고 각 실험을 3회 실시하였다.
출발물질: 시트르산 (CiAc) 및 프로필렌 글리콜
CiAc 4부 및 프로필렌 글리콜 6부를 실온에서 밀봉가능한 용기에 부가한 후 상기 용기를 밀봉하였다. 생성한 혼합물을 80℃로 올리고 모든 CiAc가 용해될 때 까지 80℃로 유지시킨 후 용액을 방치하여 실온으로 만들었다. 이 용액을 A로 칭하였다. 상기 용액 A에 고형의 메트로니다졸을 5:95 비(w/w)로 부가한 후 메트로니다졸을 실온에서 자기 교반에 의해 용해시켰다. 이렇게 제조된 용액을 2개 용액으로 나누어 각기 A0 및 B로 명명하였다.
참고로, 4부의 CiAc 및 6부의 프로필렌 글리콜 용액을 상기와 같이 제조하였다. 고형의 메트로니다졸을 7.5: 92.5 비(w/w)로 부가하고 그 혼합물을 실온에서 3일간 교반하였다. 용해되지 않은 메트로니다졸 침전을 원심분리한 후 수득한 포화 메트로니다졸 조성물로 구성된 상층액을 C로 표시하였다. 수득한 메트로니다졸 및 CiAc/프로필렌 글리콜 간의 최종비는 7:93(w/w)이었다.
조성물 A-C에 대한 기본적 원리는 다음과 같았다:
A0는 중합반응에 활발하게 처리되지 않는 약제학적 활성물질 및 담체출발 물질의 아포화 혼합물이고,
B에서는 출발물질이 약제학적 활성물질의 존재하에 중합조건에 처리되며; 또
C에서는 상기 담체 출발물질의 매트릭스에 약제학적 활성물질의 포화 용액에 대한 침투율을 나타낸다.
조성물 B 및 C는 다음과 같이 처리하였다:
B를 2개의 조성물로 나누고, 70℃에서 1개월(B1) 및 2개월(B2) 동안 각각 저장한 후 형성된 조성물 B1 및 B2에 대해 침투율을 측정하였다.
조성물 A0 및 C는 그의 제조 직후에 사용하였다.
측정한 침투율을 도 1에 도시한다.
도 1은 조성물 A 또는 C중의 어느 하나와 비교하여 조성물 B1 및 B2에서의 침 투율이 현저히 높다는 것을 나타낸다. 이러한 향상된 침투율은 메트로니다졸의 열역학적 전위가 조성물 A0 또는 C중의 어느 하나와 비교하여 조성물 B1 및 B2에서 훨씬 높다는 분명한 증거이기도 하다.
요컨대, 상기 실시예는 중합반응에 의해 초기 아포화 조성물의 과포화를 달성할 수 있다는 것을 나타낸다. 또한 중합반응을 더 진행하면 B1 및 B2에 의해 도시된 바와 같이 더 높은 침투율, 즉 더 높은 열역학 전위를 얻을 수 있음을 나타낸다.
실시예 2: 본 발명의 담체 매트릭스의 침전 방지 특성의 예시
특별히 언급하지 않는 한 실시예 1과 유사한 조건하에서 상술한 바와 같은 프란츠 확산 셀을 사용하였다. 침투율 실험은 21 시간 동안 실시하였다. 참조로, 실시예 1중의 포화 조성물 C로부터 침투율은 도 1에 도시한 바와 같이 프란츠 확산 셀 실험으로 21시간당 46 ㎍으로 측정되었다. 분광광도계를 이용하여 실험을 분석하였다. 결과를 도 2에 도시한다.
수용해도를 측정하기 위하여, 과량의 메트로니다졸을 물에 부가한 후 그 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 침강 및 원심분리 후 분광광도계로 분석하고 용해도 s=0.82% (w/w)를 수득하였다.
각기 포화도(DS = 농도/용해도)가 1.3, 1.6, 20 및 2.5인 메트로니다졸의 과포화 수용액 4개를 제조하였다. 이들은 물중의 상응하는 양의 메트로니다졸을 교반하에 80℃로 30분간 가열한 다음 실온으로 평형화시켜 과포화 용액을 수득하는 것 에 의해 제조하였다. 실온에서 저장할 때 메트로니다졸이 석출하는데 걸린 시간(tp)을 목측 관찰하고 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
표 1
과포화 수용액으로부터 메트로니다졸이 석출되는데 걸린 시간
용액 메트로니다졸의 농도 % (w/w) DS* tp
1 1.06 1.3 5일<tp<14일
2 1.31 1.6 2h<tp<17h
3 1.65 2.0 3h<tp<3.5h
4 2.05 2.5 0.5h<tp<1h
*DS = 1은 분광광도계로 측정했을 때 물중 0.82% (w/w) 메트로니다졸을 의미한다.
CiAc 4부 및 프로필렌 글리콜 6부를 실온에서 유리 용기에서 혼합한 다음 밀봉시키는 것에 의해 조성물 X를 제조하였다. 온도를 교반하에 80℃로 올리고 약 45분간 유지시켰다. 생성한 용액을 실온에서 약 30분간 유지시킨 다음 4개의 별도의 용액으로 나누었다. 적당량의 메트로니다졸(표 2 참조)을 각 용액에 부가한 다음 그 혼합물을 80℃에서 약 40분간 가열한 후 생성한 조성물을 방치하여 실온으로 만들어 과포화 조성물 X1-X4를 수득하였다. 이들을 제조한 직후, 조성물 X1-X4를 프란츠 확산 셀 측정법에 의해 조사하였다(실시예 3 참조).
각 조성물 X1-X4로부터 시료를 취하였다. 이들 4개 시료를 70℃에서 3주간 유지시켜 조성물 Y1-Y4 (표 2 참조)를 수득하였다. Y1-Y4를 프란츠 확산 셀 실험으로 조사하였다(실시예 3 참조).
표 2
조성물 X1-X4 및 Y1-Y4에서 메트로니다졸의 포화도
메트로니다졸 농도 % (w/w) 조성물 DS* 조성물 DS*
8.0 X1 1.16 Y1 1.62
9.0 X2 1.23 Y2 1.86
10.0 X3 1.54 Y3 2.02
11.0 X4 1.59 Y4 2.18
* 포화시 침투율은 21시간 당 46 ㎍으로 추정되었다.
표 2에 나타낸 DS값은 프란츠 확산 셀 측정법에 의해 수득하였으며, 당업자라면 프란츠 확산 셀 측정법으로 측정한 Silastic 막을 통한 화합물의 침투율이 상기 화합물의 열역학 전위의 직접적인 측정법임을 잘 알고 있을 것이다. 또한, 열역학 전위와 포화도(DS)의 직접적 상관관계를 추정할 수 있다. 따라서 하기 방정식은 DS값을 평가하는데 있어 타당한 것으로 추정된다:
DS = 침투율/포화시 침투율
본 발명에 따른 조성물 Y1-Y4에 대한 tp값은 상기와 동일한 방식으로 조사하였다. 이들 조사에 의해 모든 조성물 Y1-Y4에 대한 tp값은 6주를 초과함을 알 수 있다. 본 발명을 출원할 때에는 조성물 침전이 전혀 관찰되지 않았다. 상기 표 1에 도시된 tp값과 대조적으로 본 발명에 따른 담체 매트릭스의 침전 방지 특성이 분명히 입증됨을 알 수 있다.
실시예 3: 본 발명에 따라 수득한 향상된 열역학적 전위의 증명
조성물 X1-X4 및 Y1-Y4에서 메트로니다졸의 포화도를 입증하기 위해 이들 실험을 실시하였다. 실시예 1에서와 동일한 조건하에서 프란츠 확산셀 실험을 실시하고 그 결과를 도 2에 수록한다.
도 2는 침투율 향상에 의해 직접적으로 입증된 바와 같이, 조성물 Y1-Y4의 제조시 조성물 X1-X4에 처리된 화학반응은 메트로니다졸의 열역학적 전위 증가를 초래하였다. Y 조성물에 대한 침투율은 상응하는 X 조성물과 대조적으로 약 40% 증가하였다.
요컨대, 본 발명에 따라 제조되거나 수득할 수 있는 생물학적 활성 조성물은 약물로 유용하다는 것을 분명히 알 수 있다. 또한 본 발명에 따른 생물학적 활성 조성물은 스킨 화장품 제품과 같은 비의약 분야에서도 유용하다. 보다 자세하게는, 상기 조성물은 포유류, 바람직하게는 사람에게 피부 적용에 아주 유용할 뿐만 아니라 생물학적 활성물질에 의해 생물학적 장벽이 침투되는 어떤 일반적 적용에도 유용하다.

Claims (28)

  1. 생물학적 활성 물질이 액체 또는 고형의 비결정성 담체에 용해 또는 분산되어 과포화 상태로 존재하는, 방출될 생물학적 활성물질을 포함하는 생물학적 활성 조성물의 제조방법에 있어서,
    1종 이상의 담체 출발물질을 공유 결합을 형성 또는 분해시키는 에테르화, 에스테르화, 가수분해, 치환, 부가, 제거, 올리고머화 또는 중합 반응으로부터 선택되는 화학반응으로 처리시켜, 상기 생물학적 활성물질의 포화도가 상기 담체 출발물질에서의 포화도보다 더 높은 액체 또는 고형의 비결정성 담체 매트릭스를 형성시키고, 상기 화학반응이 완료되기 전에 상기 생물학적 활성 물질을 부가하는 것을 특징으로 하는, 생물학적 활성 조성물의 제조방법.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 제1항에 있어서, 상기 1종 이상의 담체 출발물질은 1종 이상의 산, 알코올, 케톤, 알데히드, 아민, 아미드, 무수물, 락티드, 글리콜리드, 당류, 당류의 유도체, 아크릴레이트 당류, 아크릴레이트 녹말, 상기 당류 또는 녹말의 올리고머, 상기 당류 또는 녹말의 중합체, 상기 당류 또는 녹말의 전중합체 또는 아크릴아미드로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 생물학적 활성 조성물의 제조방법.
  18. 제1항 또는 제17항에 있어서, 상기 1종 이상의 담체 출발 물질은 산 및 알코올을 포함하고, 상기 비-결정성 매트릭스는 에스테르 또는 폴리에스테르를 포함하는 것을 특징으로 하는 생물학적 활성 조성물의 제조방법.
  19. 제17항에 있어서, 상기 산이 시트르산인 것을 특징으로 하는 생물학적 활성 조성물의 제조방법.
  20. 제17항에 있어서, 상기 알코올이 프로필렌 글리콜인 것을 특징으로 하는 생물학적 활성 조성물의 제조방법.
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 삭제
  25. 삭제
  26. 삭제
  27. 제1항에 있어서, 상기 생물학적 활성 물질은 구아노사이드, 코르티코스테로이드, 정신약제학적 호르몬, 옥시캄, 펩티드, 단백질, 항생제, 항바이러스제, 항균제, 항암제, 항진균제, 에스트로겐, 항염증제, 신경이완제, 멜라닌 세포 자극물질, 선 자극물질, 피지선 자극물질, 모낭지선 자극물질 및 간 세포(mast cell) 분비에 영향을 주는 물질로 구성된 군부터 선택되는 물질인 것을 특징으로 하는 생물학적 활성 조성물의 제조방법.
  28. 방출될 생물학적 활성물질을 포함하는 생물학적 활성 조성물에 있어서,
    상기 생물학적 활성물질은 비-결정성 담체에 용해 또는 분산되어 과포화 상태로 존재하며, 상기 과포화 상태는 1종 이상의 담체 출발 물질을 공유 결합을 형성 또는 분해시키는 에테르화, 에스테르화, 가수분해, 치환, 부가, 제거, 올리고머화 또는 중합 반응으로부터 선택되는 화학반응으로 처리시켜, 상기 생물학적 활성물질의 포화도가 상기 담체 출발물질에서의 포화도보다 더 높은 액체 또는 고형의 비결정성 담체 매트릭스를 제공하고, 상기 화학반응이 완료되기 전에 상기 생물학적 활성 물질이 부가되는 것에 의해 수득할 수 있을 특징으로 하는, 생물학적 활성 조성물.
KR1020007012709A 1998-05-14 1999-05-12 생물학적 활성 조성물 KR100766998B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9801705-6 1998-05-14
SE9801705A SE9801705D0 (sv) 1998-05-14 1998-05-14 Biologically active composition

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20010052349A KR20010052349A (ko) 2001-06-25
KR100766998B1 true KR100766998B1 (ko) 2007-10-15

Family

ID=20411319

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020007012709A KR100766998B1 (ko) 1998-05-14 1999-05-12 생물학적 활성 조성물

Country Status (20)

Country Link
EP (1) EP1077677B1 (ko)
JP (1) JP2002514588A (ko)
KR (1) KR100766998B1 (ko)
CN (1) CN1309554A (ko)
AT (1) ATE252371T1 (ko)
AU (1) AU742921B2 (ko)
CA (1) CA2332110A1 (ko)
DE (2) DE69912271T2 (ko)
DK (1) DK1077677T3 (ko)
ES (1) ES2155049T3 (ko)
GR (1) GR20010300014T1 (ko)
HU (1) HUP0102002A3 (ko)
IL (2) IL139577A0 (ko)
NO (1) NO20005725L (ko)
NZ (1) NZ508074A (ko)
PL (1) PL344221A1 (ko)
SE (1) SE9801705D0 (ko)
TR (1) TR200003588T2 (ko)
WO (1) WO1999058109A1 (ko)
ZA (1) ZA200006476B (ko)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1280485A4 (en) * 2000-02-29 2006-11-29 Zars Inc TRANSDERMAL STAMP FOR IMPROVED MEDICINE
CA2534367A1 (en) 2003-08-06 2005-02-17 Nirmal Mulye Pharmaceutical composition containing water soluble drug
KR20090031726A (ko) 2006-06-14 2009-03-27 닥터 레디스 레보러터리즈 리미티드 국소용 조성물
JP2013536884A (ja) * 2010-08-31 2013-09-26 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア クエン酸に基づいた分枝ポリエステル、さらにはそれらの製造及び使用
US20130289089A1 (en) * 2011-01-13 2013-10-31 Jerome A. Morris Pharmaceutical Compositions for Topical Delivery of Photosensitizers and Uses Thereof

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997000670A1 (en) * 1995-06-20 1997-01-09 Bioglan Ab A composition comprising an active agent dissolved in a glass-forming carrier and a process for the preparation thereof

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4940701A (en) * 1984-01-25 1990-07-10 Beecham Group P.L.C. Topical drug release system
US5906830A (en) * 1995-09-08 1999-05-25 Cygnus, Inc. Supersaturated transdermal drug delivery systems, and methods for manufacturing the same
GB2306885B (en) * 1995-11-08 1999-07-14 Reckitt & Colmann Prod Ltd Supersaturated Pharmaceutical Compositions

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997000670A1 (en) * 1995-06-20 1997-01-09 Bioglan Ab A composition comprising an active agent dissolved in a glass-forming carrier and a process for the preparation thereof

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0102002A3 (en) 2002-12-28
DE1077677T1 (de) 2001-09-20
TR200003588T2 (tr) 2001-06-21
ES2155049T1 (es) 2001-05-01
PL344221A1 (en) 2001-10-08
NO20005725D0 (no) 2000-11-13
JP2002514588A (ja) 2002-05-21
EP1077677A1 (en) 2001-02-28
IL139577A0 (en) 2002-02-10
SE9801705D0 (sv) 1998-05-14
DK1077677T3 (da) 2004-02-16
DE69912271D1 (de) 2003-11-27
DE69912271T2 (de) 2004-08-26
CA2332110A1 (en) 1999-11-18
IL139577A (en) 2007-07-04
HUP0102002A2 (hu) 2002-03-28
ZA200006476B (en) 2001-06-11
CN1309554A (zh) 2001-08-22
KR20010052349A (ko) 2001-06-25
ES2155049T3 (es) 2004-05-16
AU4405199A (en) 1999-11-29
EP1077677B1 (en) 2003-10-22
GR20010300014T1 (en) 2001-04-30
AU742921B2 (en) 2002-01-17
NO20005725L (no) 2001-01-11
ATE252371T1 (de) 2003-11-15
WO1999058109A1 (en) 1999-11-18
NZ508074A (en) 2003-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1181738C (zh) 治疗用抗真菌性甲病制剂
Tanaji Emulgel: A comprehensive review for topical delivery of hydrophobic drugs
JP5430940B2 (ja) 放出制御ゲル
KR20100093589A (ko) 스테로이드 호르몬을 함유하는 경피성 약학적 조성물
DE60010072T2 (de) Stereokomplexe hydrogele
Sowjanya et al. Polymers used in the designing of controlled drug delivery system
KR100766998B1 (ko) 생물학적 활성 조성물
KR100592971B1 (ko) 생물학적 활성 조성물
CN114732782B (zh) 针尖液、微针贴片及其制备方法与应用
JPH0523288B2 (ko)
Rajalakshmi et al. Formulation and evaluation of clotrimazole and ichthammol ointment
CZ20004128A3 (cs) Biologicky aktivní prostředek a způsob jeho přípravy
GB2306885A (en) Supersaturated pharmaceutical compositions
CZ20004127A3 (cs) Biologicky aktivní prostředek a způsob jeho přípravy
MXPA00011077A (en) Biologically active composition
MXPA00011082A (en) Biologically active composition
JP3283543B2 (ja) 脂溶性肝疾患治療薬とｐｖｌａとの包接化合物
Bisht et al. GEL AS A TOPICAL DRUG DELIVERY SYSTEM: A REVIEW
JPH01207246A (ja) 外用製剤用基剤組成物及び外用医薬組成物
JPS61260027A (ja) 経皮吸収性を高めた皮膚外用剤
KR20000013593A (ko) 피록시캄의 경피투여 조성물
SI9100017A (sl) Termoreverzibilen gel kot tekoč farmacevtski nosilec za galenski pripravek
JPH01311015A (ja) 医薬品組成物

Legal Events

Date Code Title Description
N231 Notification of change of applicant
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20120925

Year of fee payment: 6

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20131008

Year of fee payment: 7

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20140924

Year of fee payment: 8

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20150918

Year of fee payment: 9

LAPS Lapse due to unpaid annual fee