ES2155049T3 - Procedimiento para la fabricacion de un composicion biologicamente activa. - Google Patents
Procedimiento para la fabricacion de un composicion biologicamente activa.Info
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Abstract
Una composición biológicamente activa, que comprende un agente biológicamente activo que ha de ser liberado desde la misma, disolviéndose y/o dispersándose dicho agente biológicamente activo en un vehículo para el mismo, en el que dicho vehículo es una matriz no cristalina líquida y/o sólida en la cual dicho agente biológicamente activo está presente en un estado sobresaturado, siendo obtenible dicho estado sobresaturado sometiendo una o más sustancia(s) vehículo(s) de partida a una(unas) operación(es) química(s) tal(es) que se proporcione dicha matriz de vehículo no cristalina líquida y/o sólida en la cual el grado de saturación de dicho agente biológicamente activo es mayor que en dicha(s) sustancia(s) vehículo(s), añadiéndose el agente biológicamente activo antes de que se haya(n) completado dicha(s) operación(es) química(s).
Description
Procedimiento para la fabricación de una
composición biológicamente activa.
La presente invención se refiere a un proceso
para la fabricación de una composición biológicamente activa de la
cual se tienen que liberar uno o más componentes biológicamente
activos. Más específicamente, la invención se refiere a una
composición biológicamente activa en la que el agente biológicamente
activo está presente en un estado sobresaturado dentro de un
portador sin llegar a estar precipitado.
Desde los puntos de vista toxicológicos entre
otros, se prefiere a menudo, más allá del tratamiento de
enfermedades o de sus síntomas, administrar fármacos directamente a
su(s) sitio(s) de acción. Es bien conocido que los
riesgos de obtener efectos perjudiciales de origen sistémico se
reducen a menudo drásticamente si un fármaco se administra
directamente a su(s) sitio(s) de acción. Además, la
administración sistémica a menudo implica el metabolismo del fármaco
antes de su aparición en el sitio de acción, que conduce a una
consiguiente reducción de su efecto biológico. Otro aspecto
importante es que por ejemplo en los casos de inminente sobredosis,
reacciones alérgicas o administración de fármacos contraindicadas,
es fácil eliminar las composiciones actuales en comparación con
fármacos administrados por vía oral o mediante inyección.
Como es usada aquí, la administración actual
comprende entre otras administración dérmica, sublingual, gingival,
bucal, transdérmica, nasal, vaginal y rectal, en las que el efecto
biológico resultante puede ser local y/o sistémico.
Por ejemplo en la administración dérmica, nasal,
vaginal, bucal o sublingual, sólo un número muy limitado de
fármacos es capaz de penetrar en el cuerpo humano por sí mismas a
una velocidad útil. Consecuentemente, gran parte de la investigación
se ha dirigido a estudiar la posibilidad tanto de mejorar las
técnicas de administración tradicionales no invasivas como de
desarrollar nuevos sistemas de administración de fármacos no
invasivos o los medios propuestos para uso sistémico y/o interno.
Para este objetivo, se han descrito tres aproximaciones
fundamentalmente diferentes.
En primer lugar, es bien conocida la posibilidad
de aumentar las propiedades de penetración del fármaco por
modificación química del mismo. Después de que el fármaco ha
entrado en el cuerpo, su forma farmacológicamente activa se obtiene
por reacción(es) química(s) in vivo. Sin
embargo, esta aproximación llamada pro-fármaco sólo
a veces es una alternativa exitosa. Hay varias razones para ello,
tales como i) la velocidad de penetración del
pro-fármaco puede ser todavía demasiado lenta, ii)
el pro-fármaco puede ser tóxico o doloroso, o iii)
la conversión in vivo a la forma activa del fármaco es
demasiado lenta y/o parcialmente da como resultado compuestos
tóxicos o inactivos. Un acercamiento relacionado parcialmente con
esto es la preparación de un par ión entre un fármaco y un
contraión apropiado. Sin embargo, generalmente tal par ión no
muestra una velocidad de penetración drásticamente aumentada a
través de las barreras humanas.
En segundo lugar, las propiedades de la barrera
se pueden cambiar para facilitar la administración del fármaco. Los
métodos para conseguir esto son por ejemplo ultrasonidos, la
aplicación de corriente eléctrica o el uso de los llamados
potenciadores de penetración en la composición. Todos estos métodos
actúan rompiendo la estructura de la barrera, facilitando con ello
la difusión del fármaco a través de la barrera dentro del cuerpo,
y/o mejorando la solubilidad de la fármaco en la barrera. Sin
embargo, los métodos que implican por ejemplo calor, ultrasonidos y
corriente eléctrica no están generalmente diseñados para ser usados
fácilmente por el paciente de una manera conveniente, y por tanto
requieren hospitalización, que es una de las mayores desventajas de
dichos métodos. Además, todos los métodos basados en el enfoque del
cambio de las propiedades de la barrera son cuestionables desde un
punto de vista toxicológico debido a las observaciones de que i) se
han demostrado efectos adversos en las células de la barrera, y ii)
una reducción de las propiedades protectoras de la barrera también
da como resultado una mayor velocidad de penetración para cualquier
sustancia, no sólo el fármaco, que esté presente en el sitio de
administración. También debería mencionarse, que la mayoría de los
potenciadores de penetración conocidos requiere algún tiempo para el
comienzo de su acción, es decir muestran un retraso en el tiempo de
acción, puesto que deben establecerse en la barrera antes de que se
observe el incremento real en la velocidad de penetración.
En tercer lugar, la fuerza impulsora del fármaco
para entrar en el cuerpo puede ser cambiada. Lo que es lo mismo, la
diferencia en el potencial electroquímico del fármaco entre el
depósito de fármaco y el cuerpo se puede incrementar. Los sistemas
de administración de fármaco basados en este enfoque dan como
resultado un alto flujo de fármaco a través de la barrera y
normalmente también muestran un reducido retraso del tiempo de
acción.
En lo métodos basados en la iontoforesis, este
enfoque se utiliza mediante la aplicación de un gradiente de
potencial eléctrico a través de la barrera. Obviamente, estos
métodos son adecuados principalmente para fármacos que tienen una
carga neta y por tanto son mucho menos efectivos para especies no
cargadas o zwiteriónicas, puesto que el flujo de las dos últimas
especies mejora principalmente debido a, por ejemplo, fuerzas
impulsoras osmóticas y electroosmóticas. Los métodos de iontoforesis
tienen también la desventaja de que pueden alterar la estructura de
la barrera.
En otro enfoque, el flujo de un fármaco en el
cuerpo puede aumentarse incrementando el potencial químico del
fármaco en su portador. Esto normalmente se realiza mediante
optimización química de la composición del fármaco ajustando el
grado de saturación del fármaco en dicho portador. Los métodos
basados en este enfoque ofrecen a menudo varias ventajas en
comparación con los métodos mencionados anteriormente, puesto que
el flujo del fármaco es aumentado en comparación con los sistemas
saturados y subsaturados. Además, las propiedades de la barrera en
sí misma se ven menos afectadas comparativamente y el tiempo de
retraso de inicio del efecto farmacológico se reduce. Hay dos
aspectos particularmente importantes en este enfoque:
i) creación de un elevado potencial químico de
partida del fármaco en la composición
ii) mantenimiento de un elevado potencial químico
del fármaco en la proximidad de la barrera después de la aplicación
de la composición.
Por tanto, normalmente es deseable preparar
composiciones farmacéuticas que estén saturadas con respecto al
fármaco. Durante la aplicación, otro aspecto importante de dicha
composición es que las propiedades de solubilidad y de difusión del
fármaco en el vehículo usado deben excluir la reducción del fármaco
en la proximidad de la barrera. Ejemplos de composiciones usadas
para este propósito son las microemulsiones y las emulsiones.
Otro enfoque dirigido a mantener la composición
saturada es el uso de una cantidad de fármaco en exceso (no
solubilizado) en el portador, en el que el fármaco es continuamente
disuelto según va reemplazando al que ha penetrado a través de la
barrera.
También otro enfoque es el uso de una composición
sobresaturada del fármaco. Aquí, la fuerza impulsora del fármaco
para penetrar la barrera es más alta que en la composición
saturada, puesto que el fármaco en una composición sobresaturada
tiene un mayor potencial químico en comparación con la
correspondiente composición saturada. Por ejemplo, tales
composiciones se han preparado de acuerdo a los siguientes
principios o medios: i) disolver el fármaco a temperatura y/o
presiones a las cuales la solubilidad del fármaco es más alta que
aquellas temperaturas y/o presiones que son apropiadas para la
medicación (W.L. Chou y S. Rielgelmann, J. Pharm. Sci., Vol. 60, No.
9, pp. 1281-1302, 1971, WO 97/10812), ii) usar
dispersiones sólidas o mezclas eutécticas o partículas sólidas de
fármacos de bajo grado de cristalinidad o de polimorfos de alta
energía (W.L. y S. Riegelmann, supra), iii) mezclar una
solución saturada de fármaco con un compuesto que no lo disuelva,
mediante la realización de una operación meramente física, in
situ o antes de la aplicación, con o sin la presencia de un
agente antinucleante (US 4 940 701; US 4 767 751), iv) evaporación
del disolvente al aire circundante (Coldman et al., J. Pharm. Sci.,
58, No. 9 (1969), pp 1098-1102), v) penetración del
disolvente dentro del cuerpo humano, vi) extracción de agua a la
composición desde el cuerpo humano, vii) cambios de pH en la
composición causados por la extracción de H^{+} del cuerpo humano,
o viii) dispersar una disolución acuosa o emulsión de un fármaco en
una dispersión acuosa de un polímero de látex (Lichtenberger y et
al., "Polymer films from aqueous polymer dispersions as carriers
for transdermal delivery of lipophilic drugs ", 15th Int Symp
CRS:Basel 1988; Abstr 89). Un importante denominador común de
iv)-vii) es que la sobresaturación no está
inicialmente presente en la composición, y por tanto no es llevada a
cabo de facto hasta que la composición se suministra al cuerpo
humano. Además, un problema importante con todas las composiciones
i)-viii) es que el fármaco generalmente precipita en
un tiempo relativamente corto, en tal caso el grado de saturación
se reduce drásticamente.
En el documento DD 217 989, una disolución
subsaturada del fármaco se mezcla con una disolución o suspensión
de un acrilato, después la mezcla preparada se seca y se obtiene
una composición sobresaturada mediante el uso de una operación
exclusivamente física.
W.L. Chou y S. Riegelmann (J. Pharm. Sci., Vol.
58, No. 12, pp. 1505-1510, 1969) han informado que
en matrices de polietilénglicoles de alto peso molecular, la
precipitación de un fármaco sobresaturado disuelto en ellas
normalmente es lenta. En dicho documento, la sobresaturación se
obtuvo a través o bien de fusión directa o bien de concentración
del disolvente, esto es mediante el uso de operaciones típicamente
físicas.
Como técnica anterior, también se hace referencia
al documento WO 97/00670, el cual describe una composición basada
en ingredientes similares a aquellos utilizados en la presente
invención. Sin embargo, dicha referencia no describe o sugiere
ningún estado sobresaturado y mucho menos aquellas características
y medidas de la presente invención que se han encontrado cruciales
para formar un estado estable y sobresaturado de tal
composición.
Otro técnica anterior de interés es el documento
WO 97/10812, el cual describe un método para preparar sistemas
sobresaturados, en los que una mezcla de fármaco y polímero que
tiene una temperatura de fusión calculada disminuida se calienta a
una temperatura superior a dicha temperatura calculada, mediante lo
cual el fármaco se disuelve en el material polimérico y se obtiene
su sobresaturación mediante enfriamiento de la disolución
calentada. Sin embargo, la presente invención no se refiere a la
preparación de sistemas sobresaturados mediante la explotación de la
temperatura de fusión calculada disminuida de una mezcla mediante
una operación enteramente física.
También se puede hacer mención al documento GB 2
306 885, que utiliza la habilidad innata de la piel para tamponar
los líquidos aplicados. Aquí, un sistema sobresaturado se logra
in situ mediante la aplicación de una composición
subsaturada de fármaco que tiene un pH de 7-12 ó
3-4 en la piel, en la que el efecto tampón de la
piel causa un cambio de pH a 4.5-6.5, mediante lo
cual se obtiene una composición sobresaturada por medio de un
cambio del grado de protonación del fármaco. La preparación de los
sistemas sobresaturados de acuerdo a la presente invención no recae
en tal intercambio de protones.
Un proceso nuevo para obtener una composición
biológicamente activa con una velocidad de distribución destacada
de su componente(s) activo(s) se ha desarrollado
ahora, en el que dicha composición comprende un agente
biológicamente activo el cual está presente en un estado estable
sobresaturado sustancialmente. Como breve resumen, se ha descubierto
que sometiendo una sustancia de partida del portador a tal
operación(es) química(s) se crea una matriz del
portador de naturaleza sustancialmente no cristalina o amorfa, en
la cual el grado de saturación de un agente biológicamente activo
es más alto que el grado de saturación de dicho agente en
la(s) sustancia(s) de partida del portador, se puede
obtener una composición sobresaturada sorprendentemente estable. En
la composición así preparada, la precipitación de dicho agente está
sustancialmente, o completamente, inhibida por dicha matriz del
portador per se.
El término "agente biológicamente activo",
tal como se usa aquí, también comprende precursores tales que son
fácilmente transformables, por ejemplo enzimáticamente y/o
hidrolíticamente, en un agente biológicamente activo per
se.
De este modo, la presente invención se refiere a
un proceso nuevo para obtener una composición biológicamente activa
que comprende un agente biológicamente activo a ser liberado de
ella, disolviéndose y/o dispersándose dicho agente biológicamente
activo en un estado sobresaturado dentro de un portador, portador
que es una matriz líquida y/o sólida sustancialmente no cristalina,
y en el que la precipitación de dicho agente biológicamente activo
es sustancialmente, o completamente, inhibida.
El término "líquido" usado en relación a la
presente invención se debería interpretar en un amplio sentido,
llamando así a cualquier material que sea un líquido, goma, cristal
o plástico, móviles o viscosos; incluyendo por tanto soluciones,
cremas, pastas, aceites y geles dentro del alcance de las
reivindicaciones.
El término "agente farmacéuticamente
activo", como se usa aquí, también comprende precursores tales,
por ejemplo pro-fármacos, que son fácilmente
transformables, por ejemplo enzimáticamente y/o hidrolíticamente, en
un agente farmacéuticamente activo per se.
Uno de los objetivos de la presente invención es
por tanto proporcionar una composición sobresaturada que no muestre
ninguna precipitación significativa o pérdida de efecto durante el
almacenamiento a largo plazo a temperatura ambiente, o incluso a
temperaturas por encima o por debajo de la temperatura ambiente,
durante por ejemplo meses o incluso años.
Otro objetivo de la presente invención es
proporcionar una composición sobresaturada que no muestre ninguna
precipitación significativa o pérdida de efecto durante su
aplicación a un paciente humano o animal.
Otro objetivo más de la presente invención es
proporcionar una matriz portadora que sea adecuada en la
preparación de una composición que tiene un grado particularmente
alto de sobresaturación de un fármaco (vide infra).
Otro objetivo más es proporcionar una composición
sobresaturada estable que se maneje con facilidad y que no requiera
asistencia profesional tras su uso.
Como resultado de la alta velocidad de
distribución de su(s) componente(s) activo(s),
otro objetivo de la presente invención es proporcionar una
composición que permita un tratamiento tópico eficiente,
preferiblemente administración dérmica o transdérmica en áreas
pequeñas, lo que es una ventaja general en la administración actual
de fármacos.
Más específicamente, la invención se refiere a un
proceso para obtener una composición biológicamente activa que
contiene un agente biológicamente activo disuelto y/o disperso en
un portador, en el que dicho portador es un líquido y/o un sólido
en una matriz sustancialmente no cristalina en la cual dicho agente
biológicamente activo está presente en un estado sobresaturado y en
el cual la precipitación de dicho agente biológicamente activo está
sustancialmente, o completamente, inhibida por dicha matriz, siendo
dicho estado sobresaturado obtenible, u obtenido, sometiendo una o
más sustancia(s) de partida a tal operación(es)
química(s) de forma que se proporciona un líquido y/o un
sólido en una matriz sustancialmente no cristalina en el cual el
grado de saturación de dicho agente biológicamente activo es
aumentado en comparación con el grado de saturación de dicho agente
en la(s) sustancia(s) de partida, siendo añadido el
agente biológicamente activo antes de que dicha(s)
operación(es) química(s) se ha(n)
completado.
Tal como se usa aquí, el término "operación
química" se refiere a una medida que da como resultado la
formación o ruptura de enlaces covalentes. Dicha formación o
ruptura puede comprender o mediante medios indirectos dar lugar a un
cambio de pH de la composición, teniendo lugar por tanto una
transferencia de protones que en algunos casos se puede considerar
como la formación o ruptura de un enlace covalente. Sin embargo, en
este contexto tal cambio de pH es el resultado de una operación
química que no comprende meramente la transferencia de protones
sino que también comprende la formación o ruptura de otros tipos de
enlaces covalentes.
En una realización de la invención, dicho estado
sobresaturado se obtiene sometiendo una o más sustancia(s) de
partida del portador a tal(es) operación(es)
química(s) de forma que se proporciona una matriz en la que
el grado de saturación de dicho agente biológicamente es activo más
alto que el grado de saturación de dicho agente biológicamente
activo en dicha(s) sustancia(s) de partida del
portador, siendo añadido el agente biológicamente activo en un
momento predeterminado después de que dicha operación(es)
química(s) se ha iniciado, después del cual la composición
preparada es sometido a dicha(s) operación(es)
química(s).
Otras realizaciones preferibles de la composición
reivindicada se definirán en las reivindicaciones o serán referidas
más adelante en relación con el método.
De este modo, la presente invención se refiere a
un método para la preparación de una composición biológicamente
activa que comprende un agente biológicamente activo disuelto y/o
disperso en un portador, en el que
una sustancia de partida del portador, o una
mezcla de dos o más sustancias de partida diferentes, es (son)
some-
tida(s) a tal(es) operación(es) química(s) de forma que se genera una matriz portadora líquida y/o sólida no cristalina, en la cual el grado de saturación de un agente biológicamente activo es más alto que el grado de saturación de dicho agente en dicha(s) sustancia(s) de partida del portador, siendo añadido dicho agente biológicamente activo antes de que la(s) reacción(es) química(s) sea(n) completada(s) y en una cantidad tal que se obtenga el estado sobresaturado. Generalmente, esto significa que dicha(s) operación(es) química(s) se inicia(n) bien:
tida(s) a tal(es) operación(es) química(s) de forma que se genera una matriz portadora líquida y/o sólida no cristalina, en la cual el grado de saturación de un agente biológicamente activo es más alto que el grado de saturación de dicho agente en dicha(s) sustancia(s) de partida del portador, siendo añadido dicho agente biológicamente activo antes de que la(s) reacción(es) química(s) sea(n) completada(s) y en una cantidad tal que se obtenga el estado sobresaturado. Generalmente, esto significa que dicha(s) operación(es) química(s) se inicia(n) bien:
i) en presencia de dicho agente biológicamente
activo; o bien
ii) en ausencia de dicho agente biológicamente
activo, después de lo cual dicho agente se añade en un momento
predeterminado y la composición así preparada es sometida a
dicha(s) operación(es) química(s);
Haciéndose la adición de dicho agente
biológicamente activo tanto en i) como en ii) usando una cantidad
tal que se obtiene un estado sobresaturado.
En una realización de la invención, el grado de
saturación de un agente biológicamente activo es más alto como
resultado de tal(es) operación(es) química(s)
de forma que se crea una matriz portadora líquida y/o sólida no
cristalina, en la cual la solubilidad de un agente biológicamente
activo es más baja que la solubilidad de dicho agente en di-
cha(s) sustancia(s) de partida del portador.
cha(s) sustancia(s) de partida del portador.
En otra realización de la invención, el grado de
saturación de una agente biológicamente activo es más alto como
resultado de tal(es) operación(es) química(s)
de forma que se crea una matriz portadora líquida y/o sólida no
cristalina, en la cual el grado de disociación, agregación y/o el
grado de protonación de un agente biológicamente activo es
diferente del grado de disociación, agregación y/o grado de
protonación de dicho agente en dicha(s) sustancia(s)
de partida del portador. Como ejemplo no limitante, esta
realización permite la formación in situ de una forma
adecuadamente cargada, por ejemplo protonada o desprotonada, o no
cargada de dicho agente biológicamente activo, que tiene una
velocidad de penetración en la piel más alta en comparación con la
forma de dicho agente presente antes de que di-
cha(s) operación(es) química(s) sea(n) iniciada(s).
cha(s) operación(es) química(s) sea(n) iniciada(s).
En otra realización más de la invención, el grado
de saturación de una agente biológicamente activo es aumentado por
tal(es) operación(es) química(s) de forma que
ambas realizaciones mencionadas anteriormente se llevan a la
práctica simultánea o consecutivamente.
En una realización de la invención, dicho agente
biológicamente activo se añade, tanto por encima de como
aproximadamente a la temperatura ambiente, en estado sólido y/o
líquido, por ejemplo fundido, y es consecuentemente disuelto en
dicha(s) sustancia(s) de partida tanto por encima de
como aproximadamente a la temperatura ambiente.
En otra realización de la invención, dicho agente
biológicamente activo se añade, tanto por encima de como
aproximadamente a la temperatura ambiente, como una disolución o una
dispersión y es consecuentemente disuelto en dicha(s)
sustancia(s) de partida tanto por encima de como
aproximadamente a la temperatura ambiente.
De acuerdo con la presente invención, por encima
de la temperatura ambiente es una temperatura por encima de
aproximadamente 25ºC, tal como aproximadamente entre 25 y 200ºC,
preferiblemente aproximadamente entre 30 y 150ºC. Ejemplos de otras
temperaturas adecuadas son aproximadamente entre 35 y 100ºC, y
aproximadamente entre 40 y 80ºC.
El método de adición particular usado para dicho
agente puede ser cualquier técnica común de inclusión disponible
para una persona con conocimientos en la técnica, y dicha
disolución o dispersión del agente biológicamente activo se puede
preparar inter alia por evaporación del disolvente,
congelación-secado o mediante el uso de uno de los
métodos i)-vii) (vide supra).
Preferiblemente, en la composición de acuerdo con
la invención así como en el método para su preparación,
la(s) sustancia(s) de partida actúa(n) como
disolvente o medio dispersante.
Dicha(s) operación(es)
química(s) generalmente incluye(n) una o más
reacciones químicas, preferiblemente eterificación, esterificación,
hidrólisis, sustitución, adición, eliminación, oligomerización y/o
reacciones de polimerización, entre las que las reacciones de
polimerización son las más preferidas.
Dicha(s) sustancia(s) de partida
del portador, que es subsiguientemente sometida a dicha(s)
operación(es) mencionadas anteriormente, se selecciona entre
monómeros, ácidos tales como mono-, di- o triácidos o ácidos
mayores, alcoholes, incluyendo mono-, di- o trioles, cetonas,
aldehídos, aminas, amidas, anhídridos, láctidos, glicólidos,
sacáridos y sus derivados, compuestos de tipo acrílico o acrilamida,
tales como metacrilato de metilo, monómeros de
PEO-diacrilato (PEO = óxido de polietileno),
cianoacrilato, sacáridos de acrilato, incluyendo almidón de
acrilato, lactato de acrilato, glicolato de acrilato, isocianatos,
óxido de etileno, óxido de propileno, pirrolidona,
PEO-diacrilato, acetato de etilenvinilo, monómeros
de siloxanos orgánicos y oligómeros, polímeros o prepolímeros. Como
se ha indicado anteriormente, una, dos o más de las sustancias
anteriores pueden ser elegidas, permitiendo con ello la formación de
copolímeros y/o polímeros más grandes.
Se entiende que para una persona con
conocimientos en la técnica, dicha(s) operación(es)
química(s) se comple-
ta(n) en un grado tal que se obtiene una matriz portadora no cristalina deseada, matriz que es óptima para un agente biológicamente activo en un contexto particular. De este modo, toda(s) la(s) sustancia(s) de partida presente(s) cuando dicha(s) operación(es) química(s) se inicia(n) no tiene(n) necesariamente que reaccionar completamente para llevar a cabo la invención, siempre que se consiga el grado de sobresaturación deseado.
ta(n) en un grado tal que se obtiene una matriz portadora no cristalina deseada, matriz que es óptima para un agente biológicamente activo en un contexto particular. De este modo, toda(s) la(s) sustancia(s) de partida presente(s) cuando dicha(s) operación(es) química(s) se inicia(n) no tiene(n) necesariamente que reaccionar completamente para llevar a cabo la invención, siempre que se consiga el grado de sobresaturación deseado.
En una realización preferida de la presente
invención, las sustancias de partida del portador son un ácido y un
alcohol, dicha matriz no cristalina formada comprende, o es, un
éster y/o su poliéster. En una realización más preferida, dichas
sustancias de partida del portador son ácido cítrico y
propilenglicol.
En una realización alternativa, la sustancia de
partida es sólo una sustancia bi- o
multi-funcional, la cual cuando se somete a
dicha(s) operación(es) química(s) proporciona
la matriz portadora no cristalina deseada mediante re-
acción(es) química(s) consigo misma. En una descripción no limitante, tal sustancia de partida puede ser ácido cítrico, el cual cuando se somete a las condiciones de esterificación proporciona una matriz de éster y/o poliéster de ácido cítrico no cristalina de acuerdo con la invención.
acción(es) química(s) consigo misma. En una descripción no limitante, tal sustancia de partida puede ser ácido cítrico, el cual cuando se somete a las condiciones de esterificación proporciona una matriz de éster y/o poliéster de ácido cítrico no cristalina de acuerdo con la invención.
Según la presente invención, una(s)
operación(es) química(s) adecuada(s)
incluye(n) someter dicha(s) sustancia(s) de
partida del portador a tales condiciones de polimerización que son
normalmente usadas, según la bobliografía de referencia estándar,
para la(s) sustancia(s) de partida
seleccionada(s) o sus combinaciones. Aún más, tales
condiciones de polimerización se deberían elegir con el objetivo de
optimizar el proceso de fabricación, con respecto a, por ejemplo,
la estabilidad de dicho agente, el tiempo de fabricación y el grado
de sobresaturación, para el agente biológicamente activo usado en
particular. Típicamente, dichas condiciones comprenden, por ejemplo,
someter dicha sustancia de partida del portador a una temperatura
desde aproximadamente -50ºC hasta aproximadamente 300ºC,
preferiblemente aproximadamente entre 0 y 150ºC. Otros ejemplos de
intervalos de temperatura útiles son de 20 a 100ºC y de 50 a 80ºC.
Dichos intervalos de temperatura se prefieren particularmente cuando
la(s) sustancia(s) de partida es(son) una
mezcla de ácido cítrico y propilenglicol. Naturalmente,
dicha(s) reacción(es) química(s) es(son)
seleccionada(s) y realiza-
da(s) para que en cada caso se obtenga la velocidad de distribución máxima u óptima de dicho agente biológicamente activo.
da(s) para que en cada caso se obtenga la velocidad de distribución máxima u óptima de dicho agente biológicamente activo.
Preferiblemente, dicha(s)
reacción(es) química(s) es(son)
realizada(s) durante un período de tiempo entre 1 minuto y 6
meses, más preferiblemente entre 0,5 horas y 4 meses. Como ejemplo,
dicho período de tiempo puede estar comprendido también entre 1
hora y 3 meses o entre 1 y 2 meses.
El momento predeterminado (vide supra),
medido después de que dicha(s) operción(es)
química(s) se ha(n) iniciado, es generalmente de 1
minuto a 6 meses, preferiblemente de 0,5 horas a 4 meses, después
del cual la composición así obtenida se somete a dicha(s)
operación(es) química(s) durante un período de tiempo
aproximadamente de 1 minuto a 6 meses, preferiblemente de 0,5 horas
a 4 meses. Como ejemplo, dicho momento de tiempo predeterminado
puede estar comprendido entre 1 hora y 3 meses o entre 1 y 2
meses.
La(s) reacción(es)
química(s) usada(s) en la presente invención
preferiblemente comprende(n) una reacción de polimerización y
más preferiblemente una reacción tal en la que se forman enlaces
éter y/o éster. Otras reacciones de polimerización preferidas son
reacciones de polimerización por etapas y reacciones de
polimerización en cadena que comprenden tanto radicales de
iniciación, como de iniciación iónica como complejos de
coordinación de iniciación.
De acuerdo a la presente invención,
alguna(s) de la(s) sustancia(s) de partida
monofuncional(es) anterior(es), por ejemplo los
monoácidos y los alcoholes, también se pueden usar para formar una
matriz no cristalina consistente, por ejemplo, en monoésteres y
monoéteres. También se pueden introducir monómeros monofuncionales
en dicha reacción química como una forma de modificar la reacción o
controlar su punto final.
Como ya se ha indicado, para inhibir de forma
eficaz la precipitación del agente biológicamente activo
sobresaturado, dicha matriz formada es de naturaleza sustancialmente
no cristalina o amorfa. Los polímeros, copolímeros, oligómeros y
éteres o ésteres de la(s) sustancia(s) de partida
previamente señalada(s) (vide supra) son
particularmente útiles para este propósito.
Un número de parámetros diferentes ha sido de
interés en el desarrollo de la presente invención. Como ejemplo de
tales parámetros, una reacción que da lugar a la formación de una
matriz no cristalina, consistente en moléculas con un tamaño
molecular más grande que la(s) sustancia(s) de
partida, puede dar como resultado un incremento del potencial
termodinámico de la forma del(los) agente(s)
biológicamente activo(s) que se difunde(n) a través
de una barrera biológica, tal como la piel. Durante el avance de
tal reacción, se observará en muchos casos una solubilidad
disminuida del agente biológicamente activo en dicha matriz, aunque
se debe enfatizar aquí que dicha solubilidad disminuida puede no
ser siempre necesaria para producir un potencial termodinámico
aumentado de la forma del agente biológicamente activo que se
difunde de ipso a través de la piel. Además, el grado de
disociación, agregación y/o protonación del agente biológicamente
activo, por ejemplo como resultado de cambios de pH, es a menudo
relevante en la obtención del aumento deseado del potencial
termodinámico de la(s) forma(s) de dicho agente que
se difunde a través de la piel.
Ejemplos de agentes biológicamente activos,
preferiblemente agentes farmacéuticamente activos, que son adecuados
para su uso en la presente invención son, por ejemplo, guanosinas,
corticosteroides, hormonas psicofarmacéuticas, oxicanos, péptidos,
proteínas así como agentes seleccionados del grupo de los
antibióticos, antivírico, antimicrobianos, agentes anticancerígenos,
antifúngicos, estrógenos, agentes antiinflamatorios, agentes
neurolépticos, estimuladores de melanocitos y estimuladores
glandulares, preferiblemente estimuladores de glándulas sebáceas y
pilo-sebáceas, y agentes con un efecto en la
secreción de mastocitos.
En una realización alternativa de la presente
invención, el agente biológicamente activo también puede reaccionar
reversiblemente con dicha(s) sustancia(s) de partida
de tal manera que se forman, por ejemplo, ésteres, éteres,
copolímeros y/o otros conjugados. Por tanto, esta realización
permite la preparación de una matriz no cristalina que contiene
tanto dicho agente biológicamente activo en un estado estable
sustancialmente sobresaturado como su(s) conjuga-
do(s), mientras que dicho(s) conjugado(s) puede(n) estar presente(s) en cualquiera de los estados subsaturado, saturado o sobresaturado. Alternativamente, dicho(s) conjugado(s) puede(n) estar presente(s) en un estado sobresaturado, mientras que dicho agente biológicamente activo está presente en cualquiera de los estados subsaturado, saturado o sobresaturado. Por tanto, en el caso en que dicho agente biológicamente activo es un fármaco, esta realización particular permite la formación in situ del correspondiente precursor del fármaco, el cual puede funcionar como un pro-fármaco o como un depósito del fármaco sobresaturado, o como una combinación de ambas. Como ejemplo de esta realización, un agente biológicamente activo que contiene un ácido carboxílico o una funcionalidad alcohólica puede formar un éster con dicha(s) sustancia(s) de partida del portador si una mezcla suya es sometida a las condiciones de esterificación.
do(s), mientras que dicho(s) conjugado(s) puede(n) estar presente(s) en cualquiera de los estados subsaturado, saturado o sobresaturado. Alternativamente, dicho(s) conjugado(s) puede(n) estar presente(s) en un estado sobresaturado, mientras que dicho agente biológicamente activo está presente en cualquiera de los estados subsaturado, saturado o sobresaturado. Por tanto, en el caso en que dicho agente biológicamente activo es un fármaco, esta realización particular permite la formación in situ del correspondiente precursor del fármaco, el cual puede funcionar como un pro-fármaco o como un depósito del fármaco sobresaturado, o como una combinación de ambas. Como ejemplo de esta realización, un agente biológicamente activo que contiene un ácido carboxílico o una funcionalidad alcohólica puede formar un éster con dicha(s) sustancia(s) de partida del portador si una mezcla suya es sometida a las condiciones de esterificación.
En otra realización de la presente invención,
la(s) sustancia(s) de partida puede(n) ser una
matriz de éster y/o poliéster, o una matriz de éter y/o de poliéter,
a la cual se añade un agente biológicamente activo, después de lo
cual la dispersión o la disolución formada es sometida a una
reacción de hidrólisis que proporciona una matriz portadora líquida
y/o sólida no cristalina en la cual el grado de saturación de dicho
agente biológicamente activo es más alto que el grado de saturación
de dicho agente biológicamente activo en dicha(s)
sustancia(s) de partida, de este modo se obtiene una
disolución o una dispersión sobresaturada estable. Como ejemplo no
limitante de tal realización, la(s) sustancia(s) de
partida puede(n) consistir en varios ésteres y/o poliésteres,
de los cuales uno o varios se hidroliza(n) mucho más
fácilmente en comparación con todas las otras sustancias presentes,
incluyendo el agente biológicamente activo.
En otra realización más de la invención, una
cantidad menor de dicha(s) sustancia(s) de partida es
sometida a dichas condiciones químicas, preferiblemente una
polimerización, en presencia de un disolvente, mediante lo cual se
forma una matriz de una o dos fases sobresaturada, tal como una
matriz no cristalina líquida y/o sólida.
Sin embargo, en la realización más preferida, la
composición biológicamente activa consiste en una fase sólida o en
un fase líquida solamente.
Como se ha indicado anteriormente, en otra
realización de la presente invención la(s)
sustancia(s) de partida del portador se puede(n)
someter a dicha(s) reacción(es) química(s),
preferiblemente una polimerización, por adelantado y sin la
presencia de dicho agente biológicamente activo. Mediante este
enfoque, se obtiene una matriz líquida y/o sólida no cristalina
prefabricada, a la que se puede añadir un agente biológicamente
activo en un momento predeterminado mediante el uso de un método de
inclusión adecuado, tal como por ejemplo mezcla, calentamiento,
congelación-secado y/o evaporación del disolvente,
después del cual la composición así preparada es sometida a
dicha(s) re-
acción(es) química(s), la(s) cual(es) es(son) idéntica(s) o de algún modo modificadas, mediante el uso, por ejemplo, de una temperatura de reacción más baja o la adición de una o más de las sustancias de partida previamente mencionadas, en comparación con la reacción(es) química(s) llevada(s) a cabo inicialmente.
acción(es) química(s), la(s) cual(es) es(son) idéntica(s) o de algún modo modificadas, mediante el uso, por ejemplo, de una temperatura de reacción más baja o la adición de una o más de las sustancias de partida previamente mencionadas, en comparación con la reacción(es) química(s) llevada(s) a cabo inicialmente.
Para algunos agentes biológicamente activos se
prefiere preparar una composición sobresaturada un poco antes de su
administración. De hecho, la presente composición es útil para
tales preparaciones además de ella que sean adecuadas para
composiciones sobresaturadas dirigidas a almacenamiento a largo
plazo y a aplicación. Para la elección de un grado adecuado de
sobresaturación del agente biológicamente activo en la presente
composición, se sabe por las leyes de la termodinámica que en un
período de tiempo el riesgo de precipitación aumenta con el grado
de sobresaturación. Aún más, la presente composición también es
adecuada en las preparaciones particulares en las que se desea un
grado muy alto de sobresaturación, a pesar de que se incrementa algo
el riesgo de precipitación.
La invención descrita se puede combinar
opcionalmente con los métodos i)- vii) (vide supra) de
cualquier manera adecuada, si se cree necesario en algún caso
particular. Como ejemplo, el pH de la composición preparada de
acuerdo con la invención se puede modificar opcionalmente mediante
la inclusión de un compuesto ácido o básico adecuado, si es útil en
un contexto particular.
El siguiente ejemplo ilustrará la presente
invención más en profundidad.
El diagrama 1 muestra la cantidad de metronidazol
permeado en función del tiempo para una composición A_{o}
subsaturada, para una composición saturada C y para las
composiciones sobresaturadas B_{1} y B_{2}.
El diagrama 2 muestra la cantidad de metronidazol
permeado de las composiciones X1-X4 e
Y1-Y4.
Ejemplo 1; demuestra un potencial termodinámico
aumentado mediante el uso del método de la presente invención:
El grado de sobresaturación se caracterizó
mediante la velocidad de permeación del agente biológicamente
activo a través de una membrana (lámina Silastic NRV, 0,0127 cm, nº
de serie HH055353) mediante el uso de una célula de difusión Franz
(FDC-400 Crown Glass Company) con un área de
abertura de célula de 2,011 cm^{2}. Todas las medidas de
velocidad de permeación se realizaron a 25ºC y el agua desaereada se
usó como fase aceptora en el lado opuesto de la membrana. Las fases
donante y aceptora se sellaron con parafilm, y cada experimento se
realizó por triplicado.
Las sustancias de partida son: ácido cítrico
(CiAc) y propilenglicol.
Se añadieron cuatro partes de CiAc y seis partes
de propilenglicol a un recipiente sellable a temperatura ambiente,
después de lo cual dicho recipiente se selló. La mezcla resultante
se agitó con un agitador magnético y la temperatura se elevó a 80ºC
y se mantuvo constante hasta que todo el CiAc se disolvió, después
de lo cual se dejó bajar la temperatura de la disolución hasta
temperatura ambiente. Esta disolución se denominó A. Se añadió
entonces metronidazol sólido a la disolución A en una proporción
5:95 (p/p), después de lo cual el metronidazol se disolvió por
agitación magnética a temperatura ambiente. La disolución así
preparada se dividió en dos disoluciones denominadas A_{0} y B,
respectivamente.
Como referencia, se preparó una disolución de 4
partes de CiAc y 6 partes de propilenglicol como se ha especificado
en el párrafo anterior. Se añadió metronidazol sólido en una
proporción 7,5:92,5 (p/p), y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante tres días. Después de la centrifugación que dio
lugar a la sedimentación del metronidazol no disuelto, el
sobrenadante obtenido de este modo consistía en una composición de
metronidazol saturada, denominada C. La proporción final obtenida
entre metronidazol y CiAc/propilenglicol fue 7:93 (p/p).
Los principios resaltados de las composiciones
A-C fueron los siguientes:
A_{0} es una mezcla subsaturada de un agente
farmacéuticamente activo y las sustancias de partida del portador
que no se ve sometida activamente a la polimerización;
en B, las sustancias de partida son sometidas a
las condiciones de polimerización en presencia de un agente
farmacéuticamente activo; y
en C, se ilustra la velocidad de permeación para
una disolución saturada de un agente farmacéuticamente activo en
una matriz de dichas sustancias de partida del portador.
Los compuestos B y C fueron tratados como
sigue:
B se partió en dos composiciones, que se
almacenaron a 70ºC durante un mes (B_{1}) y dos meses (B_{2}),
respectivamente, después de dicho período de tiempo las medidas de
las velocidades de permeación se realizaron en las composiciones
formadas B_{1} y B_{2}, respectivamente.
Lss composiciones A_{0} y C se usaron
directamente después de su preparación.
Las velocidades de permeación medidas se
representan en el Diagrama 1.
El Diagrama 1 muestra que se obtiene una
velocidad de permeación considerablemente más alta en las
composiciones B_{1} y B_{2}, en comparación con una cualquiera
de las composiciones A o C. Esta velocidad de permeación aumentada
es una clara evidencia de que el potencial termodinámico del
metronidazol es significativamente más alto en las composiciones
B_{1} y B_{2} en comparación con una cualquiera de las
composiciones A_{0} o C. Aquí, es importante observar que las
composiciones A_{0} y B son inicialmente la misma.
En resumen, este ejemplo muestra que la
sobresaturación de la composición inicialmente subsaturada se
consigue con polimerización. De hecho, una polimerización adicional
da como resultado una velocidad de permeación incluso más alta, es
decir, con un potencial termodinámico más alto, como se ilustra
mediante B_{1} y B_{2}.
Ejemplo 2; se demuestran las propiedades que
evitan la precipitación de la matriz portadora de la presente
invención:
Una célula de difusión Franz como la descrita
anteriormente se usó bajo condiciones similares a aquellas del
ejemplo 1, a menos que se indique otra cosa. Los experimentos de
velocidad de permeación se realizaron durante 21 h. Como referencia,
la velocidad de permeación de la composición saturada C en el
ejemplo 1 fue de 46 \mug por 21 h en un experimento en la célula
de difusión Franz, como se muestra en el diagrama 1. Todos los
experimentos se analizaron mediante el uso de espectrofotometría.
Los resultados se muestran en el Diagrama 2.
Para determinar su solubilidad en el agua, un
exceso de metronidazol se añadió al agua, después de lo cual la
mezcla se agitó durante 3 días a temperatura ambiente. Se realizó
el análisis mediante espectrofotometría después de la sedimentación
y la centrifugación, y se obtuvo una solubilidad resultante de s =
0,82% (p/p).
Entonces se fabricaron cuatro disoluciones
sobresaturadas de metronidazol, con un grado de saturación (DS =
concentración/solubilidad) de 1,3, 1,6, 2,0 y 2,5, respectivamente.
Se prepararon mediante calentamiento de la correspondiente cantidad
de metronidazol en agua a 80ºC durante 30 min. bajo agitación,
seguido por el restablecimiento hasta la temperatura ambiente, dando
lugar a las disoluciones sobresaturadas. El tiempo para que
ocurriera la precipitación del metronidazol (t_{p}) bajo
almacenamiento a temperatura ambiente se siguió mediante inspección
visual, y los resultados se muestran en la Tabla 1.
| Disolución | Concentración de metronidazol % (p/p) | DS* | t_{p} |
| 1 | 1,06 | 1,3 | 5 días < t_{p} < 14 días |
| 2 | 1,31 | 1,6 | 2 h < t_{p} < 17 h |
| 3 | 1,65 | 2,0 | 3 h < t_{p} < 3,5 h |
| 4 | 2,05 | 2,5 | 0,5 h < t_{p} < 1 h |
| *DS = 1 equivale a 0,82% (p/p) de metronidazol en agua (vide supra), según lo determinado mediante espectrofotometría. |
Se fabricó una composición X mediante la mezcla
de 4 partes de CiAc y 6 partes de propilenglicol (sustancias de
partida) a temperatura ambiente en un recipiente de vidrio que fue
sellado a continuación. La temperatura se incrementó hasta 80ºC y se
mantuvo constante bajo agitación durante aproximadamente 45
minutos. La disolución resultante se mantuvo a temperatura ambiente
durante aproximadamente 30 minutos, y entonces se dividió en 4
disoluciones separadas. Una cantidad apropiada de metronidazol
(véase la Tabla 2) se añadió a continuación a cada disolución,
seguido del calentamiento de la mezcla a 80ºC durante
aproximadamente 40 minutos, después de lo cual a las composiciones
resultantes se les permitió alcanzar la temperatura ambiente, dando
lugar a las composiciones sobresaturadas X1-X4.
Directamente después de su preparación, las composiciones
X1-X4 se investigaron mediante medidas de célula de
difusión Franz (véase el ejemplo 3).
Se tomó una muestra de cada composición
respectiva X1-X4. Estas cuatro muestras se
mantuvieron a 70ºC durante 3 semanas, dando lugar a las
composiciones Y1-Y4 (véase la Tabla 2).
Y1-Y4 se examinaron también en experimentos de
célula de difusión Franz (véase el ejemplo 3).
| Concentración de metronidazol % (p/p) | Composición | DS* | Composición | DS* |
| 8,0 | X1 | 1,16 | Y1 | 1,62 |
| 9,0 | X2 | 1,23 | Y2 | 1,86 |
| 10,0 | X3 | 1,54 | Y3 | 2,02 |
| 11,0 | X4 | 1,59 | Y4 | 2,18 |
| *La velocidad de permeación en la saturación se asumió que era de 46 \mug por 21 h. |
Los valores de DS mostrados en la Tabla 2 se
obtuvieron mediante el uso de medidas de célula de difusión Franz, y
para una persona con conocimientos de la técnica, es bien conocido
que la velocidad de permeación de un compuesto a través de una
membrana Silastic en un experimento con célula de difusión Franz es
una medida directa del potencial termodinámico de dicho compuesto.
Además, a menudo se puede asumir una correlación directa entre el
potencial termodinámico y el grado de saturación (DS). Por tanto,
la ecuación
DS = velocidad de permeación/velocidad de
permeación en la saturación fue asumida como válida cuando se
estiman los valores de DS.
Los valores de t_{p} para las composiciones
Y1-Y4 de acuerdo con la presente invención se
investigaron entonces de la misma manera descrita anteriormente.
Estas investigaciones mostraron que el valor de t_{p} para todos
las composiciones Y1-Y4 sobrepasa las 6 semanas. En
el momento de presentar la presente solicitud, todavía no se ha
observado precipitación. De hecho, las propiedades que evitan la
precipitación de la matriz portadora de la presente invención
fueron claramente evidenciadas, particularmente en comparación con
los valores de t_{p} presentados en la Tabla 1 anterior.
Ejemplo 3; evidencia adicional del potencial
termodinámico incrementado obtenido de acuerdo con la presente
invención:
Estos experimentos se realizaron para estudiar
más en profundidad el grado de saturación de metronidazol en las
composiciones X1-X4 e Y1-Y4. Los
experimentos de célula de difusión Franz se realizaron en las
mismas condiciones del ejemplo 1 (vide supra), y los
resultados se muestran en el Diagrama 2.
Diagrama
2
Cantidad de metronidazol permeada de las
composiciones X1-X4 e
Y1-Y4
Como se observa, el Diagrama 2 muestra que la
operación química aplicada a las composiciones X1-X4
en la fabricación de las composiciones Y1-Y4 dio
como resultado un potencial termodinámico incrementado del
metronidazol, como se evidencia directamente a través de la
velocidad de permeación incrementada. La velocidad de permeación
para una composición Y ha aumentado aproximadamente 40% en
comparación con su correspondiente composición X.
En resumen, se observa claramente que las
composiciones biológicamente activos que se preparan mediante el
proceso de la presente invención son útiles como medicamentos.
Además, las composiciones biológicamente activas preparadas
mediante el proceso de la invención son también útiles en un
contexto no médico, tal como en productos cosméticos para la piel.
Más específicamente, dichas composiciones deberían ser altamente
eficaces en las aplicaciones dérmicas a mamíferos, preferiblemente
el hombre, así como en cualquier aplicación general en la que una
barrera biológica tenga que ser penetrada por un agente
biológicamente activo.
Claims (24)
1. Proceso para la fabricación de una composición
biológicamente activa que comprende un agente biológicamente activo
a ser liberado de ella, siendo dicho agente biológicamente activo
disuelto y/o dispersado en un portador, en el que dicho portador es
una matriz líquida y/o sólida no cristalina en la que dicho agente
biológicamente activo está presente en un estado sobresaturado,
siendo obtenido dicho estado sobresaturado sometiendo una o más de
las sustancia(s) de partida del portador a
operación(es) química(s) tal(es) que se
proporciona dicha matriz portadora líquida y/o sólida no
cristalina, en la cual el grado de saturación de dicho agente
biológicamente activo es más alto que en dicha(s)
sustancia(s) de partida del portador, siendo añadido el
agente biológicamente activo antes de que dicha(s)
opera-
ción(es) química(s) se haya(n) completado, dando como resultado la operación química en la formación o ruptura de enlaces covalentes.
ción(es) química(s) se haya(n) completado, dando como resultado la operación química en la formación o ruptura de enlaces covalentes.
2. Un proceso según la reivindicación 1, en el
que dicho grado de saturación más alto es el resultado de
tal(es) operación(es) química(s) que la solubilidad del agente biológicamente activo en dicha matriz es inferior a su solubilidad en dicha(s) sustancia(s) de partida del portador.
tal(es) operación(es) química(s) que la solubilidad del agente biológicamente activo en dicha matriz es inferior a su solubilidad en dicha(s) sustancia(s) de partida del portador.
3. Un proceso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 y 2, en el que dicho grado de saturación más
alto es el resultado de tal(es) operación(es)
química(s) que el grado de disociación, agregación y/o grado
de protonación del agente biológicamente activo es diferente del
grado de disociación, agregación y/o grado de protonación de dicho
agente en dicha(s) sustancia(s) de partida del
portador.
4. Un proceso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-3, en el que dicho agente
biológicamente activo se añade antes de que dicha(s)
operación(es) química(s) se haya(n)
iniciado.
5. Un proceso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-3, en el que dicho agente
biológicamente activo se añade en un momento predeterminado después
de que dicha(s) operación(es) química(s) se
ha(n) iniciado, sometiéndose además la composición así
obtenida a dicha(s) operación(es)
química(s).
6. Un proceso según la reivindicación 5, en el
que dicho momento predeterminado es de 1 minuto a 6 meses,
preferiblemente de 0,5 horas a 4 meses después de que
dicha(s) operación(es) química(s) se
ha(n) iniciado.
7. Un proceso según la reivindicación 6, en el
que la composición se somete adicionalmente a dicha(s)
opera-
ción(es) química(s) por un período de tiempo de 1 minuto a 6 meses, preferiblemente de 0,5 horas a 4 meses.
ción(es) química(s) por un período de tiempo de 1 minuto a 6 meses, preferiblemente de 0,5 horas a 4 meses.
8. Un proceso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-7, en el que dicha(s)
sustancia(s) de partida, o dicha matriz no cristalina
formada, actúa(n) como un disolvente o un medio
dispersante.
9. Un proceso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-8, en el que dicho agente
biológicamente activo se añade como un sólido o líquido que a
continuación es disuelto en dicho portador.
10. Un proceso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-8, en el que dicho agente
biológicamente activo se añade en la forma de una disolución o de
una dispersión.
11. Un proceso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-10, en el que dicho agente
biológicamente activo se añade por encima o aproximadamente a la
temperatura ambiente.
12. Un proceso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-11, en el que dicha(s)
operación(es) química(s) comprende(n) una o más
reacciones químicas.
13. Un proceso según la reivindicación 12, en el
que dicha(s) reacción(es) química(s)
comprende(n) reacciones de eterificación, esterificación,
hidrólisis, sustitución, adición, eliminación, oligomerización y/o
polimerización.
14. Un proceso según la reivindicación 13, en el
que dicha(s) reacción(es) química(s)
es(son) seleccionada(s) y llevada(s) a cabo
para proporcionar una velocidad de administración óptima de dicho
agente biológicamente activo.
15. Un proceso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-14, en el que dicha(s)
operación(es) química(s) incluye(n) el someter
dicha(s) sustancia(s) de partida del portador a una
temperatura desde aproximadamente -50ºC a aproximadamente 300ºC,
preferiblemente aproximadamente 0-150ºC.
16. Un proceso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-15, en el que dicha(s)
operación(es) química(s) se lleva(n) a cabo
durante un período de tiempo de 1 minuto a 6 meses, preferiblemente
de 0,5 horas a 4 meses.
17. Un proceso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-16, en el que dicha sustancia de
partida del portador, o la mezcla de dos o más sustancias de
partida del portador, se selecciona entre monómeros, ácidos, tales
como mono-, di- o triácidos o ácidos superiores, alcoholes,
incluyendo mono-, di- o trioles, cetonas, aldehídos, aminas,
amidas, anhídridos, láctidos, glicólidos, sacáridos y sus derivados,
compuestos de tipo acrílico o acrilamida, tales como metacrilato de
metilo, monómeros de PEO-diacrilato, cianoacrilato,
sacáridos de acrilato, incluyendo almidón de acrilato, lactato de
acrilato, glicolato de acrilato, isocianatos, óxido de etileno,
óxido de propileno, pirrolidona, PEO-diacrilato,
acetato de etilenvinilo, monómeros de siloxanos orgánicos, y sus
oligómeros, polímeros o prepolímeros.
18. Un proceso según la reivindicación 17, en el
que el ácido es un ácido monomérico y el alcohol es un alcohol
monomérico, y dicha matriz no cristalina comprende un éster y/o un
poliéster suyo.
19. Un proceso según la reivindicación 18, en el
que dicho ácido monomérico es ácido cítrico.
20. Un proceso según una cualquiera de las
reivindicaciones 18 y 19, en el que dicho alcohol monomérico es
propilenglicol.
21. Un proceso según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que la composición consiste
sólo en una fase líquida o en una fase sólida.
22. Un proceso según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que el agente biológicamente
activo es un agente farmacéuticamente activo.
23. Un proceso según la reivindicación 22, en el
que el agente farmacéuticamente activo se selecciona del grupo que
consiste en guanósidos, corticosteroides, hormonas
psicofarmaceúticas, oxicanos, péptidos, proteínas, antibióticos,
antivíricos, antimicrobianos, agentes anticancerígenos,
antifúngicos, estrógenos, agentes antiinflamatorios, agentes
neurolépticos, estimuladores de melanocitos y estimuladores
glandulares, preferiblemente estimuladores de glándulas sebáceas y
pilo-sebáceas, y agentes con un efecto en la
secreción de mastocitos.
24. Un proceso para la fabricación de una
composición para aplicación tópica, preferiblemente dérmica a un
mamífero, preferiblemente el hombre, que incluye el proceso según
una cualquiera de las reivindicaciones precedentes.
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