CZ20004128A3 - Biologicky aktivní prostředek a způsob jeho přípravy - Google Patents

Abstract

Řešení se týká nového biologicky aktivního prostředku, který obsahuje biologicky aktivní činidlo, které je z něho uvolňováno. Biologicky aktivní činidlo je rozpuštěné a/nebo dispergované v přesyceném stavu v jeho nosiči. Nosič je tekutá a/nebo pevná nekrystalická základní hmota, v níž je podstatně a/nebo zcela zabráněno precipitaci tohoto biologicky aktivního činidla. Přesyceného stavu lze dosáhnout tím, že výchozí látka nebo látky jsou podrobeny takové chemické operaci, při které je vytvořena základní hmota, v niž je stupeň nasycení biologicky aktivního činidla vyšší, než ve výchozí látce nosiče. Biologicky aktivní činidlo je přidáno buď před chemickou reakcí nebo po předem určeném časovém období, po němž je takto připravený prostředek dále podroben chemické operaci.

Description

Biologicky aktivní prostředek a způsob*přípravy

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká biologicky aktivního prostředku, z něhož se uvolňuje jedna nebo více aktivních složek. Přesněji řečeno, vynález se týká biologicky aktivního prostředku, v němž je biologicky aktivní činidlo přítomno uvnitř nosiče v přesyceném stavu, aniž by došlo k jeho vysrážení.

Dosavadní stav techniky

Ze všeobecného toxikologického hlediska je často pro léčení nemocí nebo jejich příznaků výhodné, když jsou léky dopraveny přímo na místo (místa) jejich působení. Je dobře známo, že riziko objevení škodlivých systémových účinků je často zřetelně sníženo, pokud je lék dopraven přímo na místo (místa) jeho působení. Dále systémové podávání často znamená metabolickou změnu léku před jeho objevením se na místě působení, což vede k následnému snížení jeho biologického účinku. Jiným důležitým aspektem je, že např. v případech bezprostředně hrozícího předávkování, alergických reakcí nebo podání kontraindikovaných léků, je snadné místně působící prostředek odstranit, na rozdíl od léků podaných perorálně nebo injekčně.

Zde používaný termín místní podávání zahrnuje mezi jiným kožní, podjazykové, dásňové, lícní, dermální, nosní, vaginální a rektální podávání, pomocí kterého může být výsledný biologický účinek místní a/nebo systémový.

Při např. kožním, nosním, vaginálním, lícním nebo podjazykovém podávání je pouze velmi omezený počet léků schopen sám o sobě prostupovat do lidského těla vhodnou rychlostí. Proto byl prováděn rozsáhlý výzkum aby se zjistily možnosti jak zdokonalit tradiční neinvazivní techniky podávání léků, tak i vyvinuly nové systémy neinvazivního podávání léků nebo vyvinula zařízení pro systémové a/nebo vnitřní použití. Byly popsány tři základně odlišné přístupy k tomuto cíli.

Zaprvé je dobře známa možnost jak zlepšit penetrační vlastnosti léku pomocí jeho chemické modifikace. Poté co lék vstoupil do těla, je z něho získána pomocí chemické reakce (reakcí) jeho farmakologicky aktivní forma. Avšak tento tak zvaný přístup lékového prekurzoru je úspěšnou alternativou pouze v některých případech. Je ··· · · · · ·· · · • · · · 4 4 4 4 •·· ·· 4 4 4 4 4 ·· ··· pro to několik možných důvodů, jako jsou: i) rychlost penetrace prekurzoru léku může být stále velmi nízká, ii) prekurzor léku může být toxický nebo jinak škodlivý a iii) in vivo přeměna na aktivní formu léku je příliš pomalá a/nebo částečně vede k inaktivním nebo toxickým sloučeninám. Vzdáleně podobným přístupem je příprava iontového páru mezi lékem a vhodným opačně nabitým iontem. Avšak obecně takový iontový pár nevykazuje žádnou zřetelné lepší rychlost průstupu přes bariéry lidského těla.

Za druhé, aby se usnadnilo podávání léků, mohou být změněny vlastnosti bariéry. Příkladem metod, kterými toho lze dosáhnout jsou ultrasonikace, působení elektrického proudu nebo použití tak zvaných zesilovačů penetrace přímo v prostředku. Všechny tyto metody působí tak, že rozbijí strukturu bariéry a tím usnadní difúzi léku přes bariéru do těla a/nebo zlepší rozpustnost léku v materiálu bariéry. Avšak tyto metody, které zahrnují např. zahřívání, ultrasonikaci a elektrický proud nejsou obecně určeny pro snadné použití samotným pacientem a proto vyžadují hospitalizaci, která je tak největší nevýhodou uvedených metod. Navíc všechny metody, které jsou založeny na změně vlastností bariéry, jsou z toxikologického hlediska pokládány za sporné, neboť bylo pozorováno, že i) byly demonstrovány nepříznivé účinky na buňky bariéry a ii) snížení obranných vlastností bariéry vede také ke zvýšení rychlosti průstupu pro jakoukoli látku, která je přítomna v místě podání, nikoli pouze pro lék. Je také potřeba zmínit, že většina známých chemických zesilovačů průstupu vyžaduje nějaký čas než se projeví jejich účinek, tj. vykazují dobu prodlevy ve svém účinku, protože musí být na bariéru aplikovány před tím, než je pozorováno skutečné zvýšení rychlosti průstupu.

Za třetí může být změněna síla, pohánějící lék při jeho průstupu do těla. To jest, může být zvýšen rozdíl elektrochemického potenciálu léku mezi rezervoárem léku a tělem. Systémy podávání léku, založené na tomto přístupu, vykazují vysoký průtok léku přes bariéru a obvykle mají i zkrácenou dobu prodlevy před svým působením.

U metod založených na iontoforéze je tento přístup využit při aplikaci gradientu elektrického potenciálu přes bariéru. Je zřejmé, že tyto metody jsou vhodné hlavně pro léky, které nesou celkový elektrický náboj a jsou proto méně účinné u nenabitých molekul nebo obojetných iontů, protože průstup posledních dvou jmenovaných druhů je zlepšován hlavně např. osmotickými a elektroosmotickými silami, lontoforetické metody mají také nevýhodu v tom, že mohou měnit strukturu bariéry.

Při použití jiného přístupu může být průstup léku do těla zesílen tím, že je zvýšen chemický potenciál léku v jeho nosiči. To je normálně provedeno chemickou ·· ·· * ·· · • · · ··· · · · ·

9 · · · ··· • · · « · · · · · * · ·· ·· · · · ·· ··· optimalizací složení léku, tím že se upraví stupeň nasycení léku v uvedeném nosiči. Metody založené na tomto přístupu poskytují několik výhod ve srovnání svýše uvedenými metodami, protože průstup léku je zvýšen ve srovnání s nenasycenými a nasycenými systémy. Dále jsou vlastnosti bariéry samotné ovlivněny zřetelně méně a doba prodlevy před nástupem farmakologického účinku je zkrácena. V rámci tohoto přístupu existují dva zvláště důležité aspekty:

i) vytvoření počátečního vysokého chemického potenciálu léku v prostředku ii) udržení vysokého chemického potenciálu léku v sousedství bariéry po aplikaci prostředku.

Proto je obvykle žádoucí připravit takové farmaceutické prostředky, které jsou pokud se týká léku, nasycené. V průběhu aplikace je jiným důležitým aspektem uvedeného prostředku to, že rozpustnost a difúzní vlastnosti léku v použitém nosiči musí předem vyloučit možnost vyčerpání léku v sousedství bariéry. Příklady prostředků, používaných pro tento účel, jsou mikroemulze a emulze.

Jiným přístupem, jak udržet přípravek nasycený, je použití přebytečného množství léku (nerozpuštěného) v nosiči, kde je pak lék postupně rozpouštěn, když nahrazuje lék, který prostupuje přes bariéru.

Ještě jiným přístupem je použití prostředku přesyceného lékem. V tomto případě je hnací síla, která nutí lék prostupovat bariérou, ještě vyšší než u nasyceného prostředku, protože lék v přesyceném prostředku má vyšší chemický potenciál ve srovnání s odpovídajícím nasyceným prostředkem. Například byly takové prostředky připraveny podle následujících postupů nebo principů: i) rozpuštění léku při teplotách a/nebo tlacích, při nichž je rozpustnost léku vyšší ve srovnání s teplotami a/nebo tlaky, které jsou vhodné pro léčení (W. L. Chou a S. Riegelmann, J. Pharm. Sci., sv. 60, č. 9, str. 1281 až 1302, 1971; WO 97/10812), ii) pomocí pevných disperzí, eutektických směsí nebo pevných částic léku, které mají nízký stupeň krystaličnosti nebo polymorfií s vysokým obsahem energie (W. L. Chou a S. Riegelmann, viz výše), iii) smísení nasyceného roztoku léku s rozpouštědlem, ve kterém není lék rozpustný, tedy provedením pouhé fyzikální operace, in šitu nebo před aplikováním, v přítomnosti nebo v nepřítomnosti antinukleačního činidla (patent US č. 4 940 701; patent US č. 4 767 751), iv) vypaření rozpouštědla do okolního vzduchu (Coldman a kol., J. Pharm. Sci., 58, č. 9 (1969), str. 1098 až 1102), v) průstup rozpouštědla do lidského těla, vi) přijímání vody z lidského těla do prostředku, vii) změny pH v prostředku, způsobené

99 94 9 99

4 9 9 · 4 4 4 4 4

9 9 4 9 4 9 9

99999 9 9 4 4 · · • 9 9 4 4 9 9 9

999 44 99 999 99 499 příjmem H⁺ z lidského těla, nebo viii) rozptýlení vodného roztoku nebo emulze léku ve vodné disperzi polymerovaného latexu (Lihctenberg a kol., „Polymerové filmy z vodných polymer disperzí jako nosiče pro kožní podávání lipofilních léků“, 15. mezinárodní sympozium CRS: Basilej 1988; souhrn 89). Důležitým společným jmenovatelem bodů iv) až vii) je, že přesycení léku není v prostředku zpočátku přítomno a není proto ve skutečnosti dosaženo, dokud není prostředek aplikován na lidské tělo. Dalším velkým problémem u všech prostředků i) až vii) je, že se lék obecně vysráží v relativně krátkém čase, a v tom případě je stupeň nasycení zřetelně snížený.

V DD 217 989 je popsán přesycený prostředek, kde základní hmotou nosiče je akrylát (Scopacryl D), případně v kombinaci smasťovým základem, přičemž o této hmotě je prohlašováno že zabraňuje rekrystalizací přesyceného léku, který je v ní přítomen.

W. L. Chou a S. Riegelmann (J. Pharm. Sci., sv. 58, č. 12, str. 1505 až 1510, 1969) popsali, že když je základní hmota připravena z polyethylenglykolů o vysoké molekulové hmotnosti, pak precipitace v ní rozpuštěného přesyceného léku je obvykle velmi pomalá. V uvedeném dokumentu bylo přesycení dosaženo buď přímým tavením nebo koncentrováním roztoku, tj. za použití typických fyzikálních operací.

Jako práce, představující dosavadní stav oboru, je zmiňována WO 97/00670, kde je popisuje prostředek založený na složkách podobných těm, které jsou používány v předloženém vynálezu. Avšak zmíněný odkaz nepopisuje ani nenavrhuje jakýkoli přesycený stav, ani žádný jiný z charakteristických rysů předloženého vynálezu, které byly shledány podstatné pro to, aby byl takovýto prostředek získán ve stabilním, přesyceném stavu.

Další zajímavou prací je WO 97/10812, kde je popsán způsob přípravy přesycených systémů, kdy je směs léku a polymeru, která má vypočtenou sníženou teplotu tání je zahřívána na teplotu vyšší, než je uvedená vypočtená teplota, přičemž je lék rozpuštěn v polymerním materiálu a stavu přesycení je dosaženo pomocí ochlazení zahřátého roztoku. Avšak předložený vynález se netýká přípravy přesycených systémů za využití vypočítané snížené teploty tání směsi pomocí pouze fyzikální operace.

Je možno také zmínit GB 2 306 885, kde je využívána přirozená schopnost kůže pufrovat aplikované roztoky. Zde je přesyceného systému dosaženo in šitu tak, že na kůži je aplikován prostředek s koncentrací léku pod stavem přesycení, který má pH 7 až 12 nebo 3 až 4, a pufrační vliv kůže způsobí změnu pH na 4,5 až 6,5, přičemž • ····· · · · · · · • · · · · · ♦ · ··· ·· ·· ··· 99 999 přesycený prostředek je získán pomocí změny stupně protonizace léku. Příprava přesycených systémů, které jsou předmětem předloženého vynálezu, však nespočívá na takovéto výměně protonů.

Podstata vynálezu

Byl vyvinut nový přístup pro získání biologicky aktivního prostředku s vynikající schopností dodávat svoji aktivní složku (složky), přičemž uvedený prostředek obsahuje biologicky aktivní činidlo, které je přítomno v podstatě stabilním přesyceném stavu. Krátce řečeno, bylo zjištěno, že když se výchozí materiál nosiče podrobí takové chemické operaci (operacím), která vytvoří základní hmotu nosiče v podstatě nekrystalické nebo amorfní povahy, ve které je stupeň nasycení biologicky aktivního činidla vyšší, než stupeň nasycení uvedeného činidla ve výchozím materiálu nosiče, je možno vytvořit překvapivě stabilní přesycený prostředek. V takto připraveném prostředku je srážení uvedeného činidla podstatně nebo zcela inhibováno uvedenou základní hmotou nosiče jako takovou.

Termín „biologicky aktivní činidlo“, jak je zde použit, také zahrnuje takové jejich prekurzory, které jsou snadno transformovatelné, např. enzymaticky a/nebo hydrolyticky, na vlastní biologicky aktivní činidlo.

Předložený vynález se tedy týká nového biologicky aktivního prostředku, který obsahuje biologicky aktivní činidlo, které z něho má být uvolňováno, přičemž uvedené biologicky aktivní činidlo je rozpuštěno a/nebo dispergováno v přesyceném stavu uvnitř nosiče, přičemž tento nosič je roztok a/nebo pevná, v podstatě nekrystalické základní hmota a kde je precipitace uvedeného biologicky aktivní činidla v podstatě nebo zcela inhibována.

Termín „tekutina“, jak je používán v souvislosti s předloženým vynálezem by měl být interpretován v širokém smyslu, jako jakýkoli materiál, který je tekutá nebo viskózní tekutina, guma, sklo nebo umělá hmota; tedy zahrnující roztoky, krémy, pasty, masti a gely v rozsahu patentových nároků.

Předložený vynález se také týká způsobu přípravy biologicky aktivního prostředku, který obsahuje biologicky aktivní činidlo rozpuštěné a/nebo dispergované v přesyceném stavu uvnitř jeho nosiče, a rovněž použití uvedeného prostředku jako léku.

• · · · · • · • · · · · ··· ··· ·· ·· ··· ·· ···

Termín „farmaceuticky aktivní činidlo“, jak je zde použit, také zahrnuje takové jejich prekurzory, např. prekurzory léků, které jsou snadno transformovatelné, např.

enzymaticky a/nebo hydrolyticky, na vlastní farmaceuticky aktivní činidlo.

Jedním z předmětů předloženého vynálezu je tedy poskytnout přesycený prostředek, který nevykazuje žádnou významnou precipitaci nebo ztrátu účinku v průběhu dlouhodobého skladování při teplotě místnosti nebo dokonce při teplotách nad nebo pod teplotou místnosti, během např. měsíců nebo dokonce roků.

Jiným předmětem předloženého vynálezu je poskytnout přesycený prostředek, který nevykazuje žádnou významnou precipitaci nebo ztrátu účinku v průběhu jeho aplikace lidskému nebo živočišnému pacientovi.

Ještě dalším předmětem předloženého vynálezu je poskytnout základní hmotu nosiče, která je vhodná pro přípravu prostředku, který má zvláště vysoký stupeň přesycení lékem (viz níže).

Ještě dalším předmětem je poskytnout stabilní přesycený prostředek, se kterým se snadno manipuluje a nevyžaduje při svém používání profesionální asistenci.

Jako výsledek vysoké rychlosti podávání jeho aktivní složky (složek), ještě dalším předmětem předloženého vynálezu je poskytnout prostředek, který umožňuje účinné místní léčení, s výhodou kožní nebo dermální podávání na malé oblasti, které je obecnou výhodou místního podávání léků.

Přesněji řečeno, vynález popisuje biologicky aktivní prostředek, obsahující biologicky aktivní činidlo rozpuštěné a/nebo dispergované v nosiči, přičemž uvedený nosič je tekutina a/nebo pevná, v podstatě nekrystalická esterová a/nebo polyesterová základní hmota, v níž je uvedené biologicky aktivní činidlo přítomno v přesyceném stavu a precipitace uvedeného biologicky aktivního činidla je podstatně nebo zcela inhibována uvedenou základní hmotou, přičemž uvedený přesycený stav je možno získat, nebo byl získán, podrobením jedné nebo více výchozích látek nosiče takové chemické reakci (reakcím), že je vytvořena nekrystalická esterová a/nebo polyesterová základní hmota, v níž stupeň nasycení uvedeného biologicky aktivního činidla je zvýšen ve srovnání se stupněm nasycení uvedeného činidla ve výchozí látce (látkách), přičemž uvedené biologicky aktivní činidlo je přidáno dříve, než je uvedená (uvedené) chemická (chemické) reakce ukončena.

Termín „chemická operace“, jak je zde použit, označuje takové kroky, které mají za následek vytvoření nebo štěpení kovalentních vazeb. Uvedené vytvoření nebo • ····· · · ·· · · • ···· ··· ··· ·· ·· ··· ·· ··· štěpení kovalentních vazeb může zahrnovat nebo nepřímým způsobem dávat vznik změně pH prostředku, čímž zahrnuje přenos protonu, který může být v některých případech považován za vytvoření nebo rozštěpení kovalentní vazby. Avšak taková změna pH je v tomto kontextu výsledkem chemických operací, které nezahrnují pouze přenos protonu, ale které také zahrnují vytváření nebo štěpení jiných typů kovalentních vazeb.

V jednom provedení vynálezu je uvedeného přesyceného stavu možno dosáhnout podrobením jedné nebo více výchozích látek nosiče takové chemické operaci (operacím), kterou je vytvořena základní hmota, v níž je stupeň nasycení uvedeného biologicky aktivního činidla vyšší, než je stupeň nasycení uvedeného biologicky aktivního činidla v uvedené výchozí látce (látkách) nosiče, přičemž biologicky aktivní činidlo je přidáno v předem určeném časovém okamžiku poté, co je uvedená (uvedené) chemická (chemické) reakce započata, a potom je takto připravený prostředek dále podroben uvedené chemické (chemickým) reakci (reakcím).

Jiná výhodná provedení nárokovaného prostředku budou definována v patentových nárocích a probrána níže ve spojitosti s metodou.

Předložený vynález tedy také popisuje způsob přípravy biologicky aktivního prostředku, který obsahuje biologicky aktivní činidlo rozpuštěné a/nebo dispergované v nosiči, přičemž výchozí látka nosiče, nebo směs dvou nebo více různých výchozích látek, je (jsou) podrobeny takové chemické reakci (reakcím), že je vytvořena tekutá a/nebo pevná nekrystalická esterová a/nebo polyesterová základní hmota, v níž je stupeň nasycení uvedeného biologicky aktivního činidla vyšší, než je stupeň nasycení uvedeného činidla v uvedené výchozí látce (látkách) nosiče, přičemž biologicky aktivní činidlo je přidáno před tím, než je uvedená (uvedené) chemická (chemické) reakce ukončeny a v takovém množství, že je získán přesycený stav. Obecně to znamená, že uvedená (uvedené) chemická (chemické) reakce je (jsou) započaty buď:

i) za přítomnosti uvedeného biologicky aktivního činidla; nebo ii) v nepřítomnosti uvedeného biologicky aktivního činidla, po čemž je pak uvedené biologicky aktivní činidlo přidáno v předem určeném časovém okamžiku a takto připravený prostředek je dále podroben uvedené chemické reakci (reakcím);

··· · · • · · · · · · · fe·· ·· ·· ··· ·· ··· přidání uvedeného biologicky aktivního činidla v bodech i) a i)) je provedeno za použití takového množství, že je dosaženo přesyceného stavu.

V jednom provedení vynálezu je stupeň nasycení biologicky aktivního činidla vyšší jako důsledek takové chemické (chemických) operace (operací), kterou je vytvořena tekutá a/nebo pevná nekrystalická základní hmota nosiče, v níž je rozpustnost biologicky aktivního činidla nižší, než rozpustnost uvedeného činidla v uvedené výchozí látce (látkách) nosiče.

V jiném provedení vynálezu je stupeň nasycení biologicky aktivního činidla vyšší jako důsledek takové chemické (chemických) operace (operací), kterou je vytvořena tekutá a/nebo pevná nekrystalická základní hmota nosiče, v níž je stupeň disociace, agregace a/nebo stupeň protonizace biologicky aktivního činidla odlišný od stupně disociace, agregace a/nebo stupeň protonizace uvedeného činidla v uvedené výchozí látce (látkách) nosiče. Toto provedení umožňuje například in šitu vytvoření vhodně nabitého, např. protonizované nebo deprotonizované nebo nenabité formy uvedeného biologicky aktivního činidla, přičemž tato forma má ve srovnání s formou uvedeného činidla, přítomnou před tím, než je uvedená chemická (chemické) operace započata, vyšší rychlost penetrace přes kůži.

V ještě jiném provedení vynálezu je stupeň nasycení biologicky aktivního činidla zvýšen pomocí takové chemické (chemických) operace (operací), kdy obě dvě provedení uvedená výše, jsou provedena současně nebo po sobě.

V jednom provedení vynálezu je uvedené biologicky aktivní činidlo přidáno buď za teploty vyšší, než je teplota místnosti, nebo při teplotě místnosti, v pevném a/nebo tekutém, tj. roztaveném stavu, a je následně rozpuštěno v uvedené výchozí látce (látkách), buď za teploty vyšší, než je teplota místnosti, nebo při teplotě místnosti.

V jiném provedení vynálezu je uvedené biologicky aktivní činidlo přidáno buď za teploty vyšší, než je teplota místnosti, nebo při teplotě místnosti, jako roztok nebo disperze, a je následně rozpuštěno v uvedené výchozí látce (látkách), buď za teploty vyšší, než je teplota místnosti, nebo při teplotě místnosti.

Podle předloženého vynálezu je teplotou vyšší než je teplota místnosti míněna teplota nad 25 °C, což je asi 25 až 200 °C, s výhodou 30 až 150 °C. Příklady jiných vhodných teplot jsou 35 až 100 °C a 40 až 80 °C.

Určitou metodou přidávání, použitou pro uvedené činidlo, může být jakákoli běžná technika vnášení, dostupná pro osoby se zkušeností v oboru a uvedené • ·· · ·· ···· * · ·· · · · • 998 9 8 · · 99 9 9 • ···· 8 9 9

898 99 99 999 99 999 rozpuštění nebo disperze biologicky aktivního činidla mohou být provedeny mimo jiné odpařením roztoku, lyofilizaci nebo za použití jakékoli metody z i) až vii) (viz výše).

Je výhodné, když v prostředku, který je předmětem tohoto vynálezu, a rovněž v metodě jeho přípravy, je použita výchozí látka (látky) jako rozpouštěcí nebo dispergující médium.

Uvedená chemická (chemické) reakce obyčejně zahrnuje (zahrnují) jednu nebo více chemických reakcí, s výhodou se jedná o eterifikační reakce, esterifikační reakce, hydrolyzační, substituční, adiční, eliminační, oligomerizační a/nebo polymerizační reakce, přičemž polymerizační reakce jsou nejvýhodnější.

Uvedená výchozí látka (látky) pro přípravu nosiče, která je následně podrobena výše uvedené chemické reakci (reakcím), je vybrána z monomerů, kyselin, jako jsou jednosytné kyseliny, dvojsytné kyseliny, trojsytné kyseliny nebo vyšší kyseliny, alkoholy včetně diolů nebo triolů, ketony, aldehydy, aminy, amidy, anhydridy, laktidy, glykolidy, cukry a jejich deriváty, sloučeniny akrylátového nebo akrylamidového typu, jako jsou methylmethakrylát, monomery PEO-diakrylátu (PEO = polyethylendioxid), kyanakrylát, akrylátové deriváty cukrů, včetně akrylátového derivátu škrobu, akrylátového derivátu laktátu, akrylátového derivátu glykolátu, izokyanáty, ethylenoxid, propylenoxid, pyrolidon, PEO-diakrylát, ethylenvinylacetát, monomery organických siloxanů a jejich oligomery, polymery a prekurzory polymerů. Jak bylo již dříve naznačeno, může být vybrána jedna, dvě nebo více výše uvedených sloučenin, čímž je umožněna tvorba kopolymerů a/nebo vyšších polymerů.

Osoby se zkušenostmi v oboru musí mít na paměti, že uvedená chemická (chemické) reakce je provedena do takového stupně, až je získána uvedená nekrystalická esterová a/nebo polyesterová základní hmota nosiče, která je za daných okolností optimální pro určité biologicky aktivní činidlo. Tedy všechny výchozí sloučeniny, přítomné v okamžiku, kdy je uvedená chemická (chemické) operace započata, nemusí nezbytně pro provedení vynálezu kompletně zreagovat, pokud je dosaženo požadovaného stupně přesycení.

Ve výhodném provedení předloženého vynálezu jsou výchozími látkami nosiče kyselina a alkohol, uvedená nekrystalická základní hmota pak obsahuje jejich ester a/nebo polyester. V ještě výhodnějším provedení jsou uvedenými výchozími látkami nosiče kyselina citrónová a propylenglykol.

• ·· 49 9 4 9 4 9	4 94	4 9	9 «	• ·
• ··· * · 4	4	9 4	•
• · · ·	•	4 9
·· 94 44	949	9 4	··

V alternativním provedení je výchozí látkou pouze jedna bifunkční nebo polyfunkční sloučenina, která když je podrobena uvedené chemické reakci (reakcím) poskytne požadovanou nekrystalickou základní hmotu nosiče chemickou reakcí (reakcemi) sama se sebou. Příkladem takové výchozí sloučeniny může být kyselina citrónová, která když je podrobena esterifikačním podmínkám, poskytne nekrystalickou základní hmotu esteru a/nebo polyesteru kyseliny citrónové, který je předmětem tohoto vynálezu.

Vhodná (vhodné) reakce podle předloženého vynálezu zahrnuje (zahrnují) podrobení uvedené výchozí látky (látek) nosiče takovým esterifikačním podmínkám, které jsou normálně používány, podle standardních literárních odkazů, pro vybranou výchozí látku (látky) nebo jejich kombinaci. Dále by měly být tyto esterifikační podmínky vybrány tak, aby byl optimalizován výrobní proces s ohledem např. na stabilitu daného činidla, na dobu výroby a dosažitelný stupeň přesycení pro určité použité biologicky aktivní činidlo. Typicky uvedené podmínky zahrnují např. podrobení uvedené výchozí látky (látek) nosiče teplotě od asi -50 °C do asi 300 °C, s výhodou teplotě v rozmezí 0° až 100 °C. Jinými příklady vhodných rozmezí teplot jsou 20° až 100 °C a 50° až 80 °C. Uvedené rozsahy teplot jsou zvláště výhodné, když výchozí látka (látky) jsou směs kyseliny citrónové a propylenglykolu. Je přirozené, že uvedená (uvedené) reakce je vybrána a provedena tak, že v každém případě je získána maximální nebo optimální rychlost dodávání uvedeného biologicky aktivního činidla.

Výhodné je, když je Osou) uvedená (uvedené) reakce prováděny po od dobu 1 minuty až šesti měsíců, výhodněji od 0,5 hodiny do 4 měsíců. Například uvedená časová perioda může být také od 1 hodiny do třech měsíců nebo od jednoho do dvou měsíců.

Předem určené časové rozmezí (viz výše), měřené poté, co byla uvedená chemická (chemické) operace zahájena (zahájeny), je obecně v rozsahu od 1 minuty do 6 měsíců, výhodně od 0,5 hodiny do 4 měsíců, po němž je takto získaný prostředek dále podroben uvedené chemické operaci (operacím) v trvání asi od 1 minuty do 6 měsíců, výhodně od 0,5 hodiny do 4 měsíců. Například předem určené časové rozmezí může být také od 1 hodiny do třech měsíců nebo od jednoho do dvou měsíců.

Používaná chemická (chemické) reakce v předloženém vynálezu s výhodou zahrnují polymerizační reakci a nejvýhodněji takovou reakci, v níž jsou vytvářeny éterové a/nebo esterové vazby. Jinými výhodnými polymerizačními reakcemi jsou stupňové polymerizační reakce a řetězové polymerizační reakce, které zahrnují buď iniciaci pomocí radikálu, iniciaci pomocí iontů nebo iniciaci pomocí koordinačního komplexu.

Podle předloženého vynálezu mohou být některé z výše uvedených výchozích monofunkčních látek, např. jednosytné kyseliny a alkoholy, použity pro vytvoření nekrystalické základní hmoty obsahující např. monoestery a monoétery. Do uvedené chemické reakce mohou také být vneseny monofunkční monomery, buď pro modifikaci reakce nebo kontrolu jejího ukončení.

Jak jíž bylo naznačeno, aby byla účinně inhibována precipitace přesyceného biologicky aktivního činidla, uvedená vytvořená základní hmota má ve své podstatě nekrystalickou nebo amorfní povahu. Polymery, kopolymery, oligomery a étery nebo estery dříve naznačené výchozí látky (látek) (viz výše), jsou pro tento účel zvláště vhodné.

Při vývoji předloženého vynálezu byla sledováno množství různých parametrů. Jako příklad takového parametru je reakce, jejímž výsledkem je vytvoření nekrystalické základní hmoty, která obsahuje molekuly o větší molekulové hmotnosti než výchozí látka (látky), může mít za následek zvýšení termodynamického potenciálu formy biologicky aktivního činidla (činidel), které difunduje (difundují) přes biologickou bariéru, jako je kůže. V průběhu takové reakce bude v mnoha případech pozorována snížená rozpustnost biologicky aktivního činidla v uvedené základní hmotě, třebaže zde musí být v této souvislosti zdůrazněno, že uvedená snížená rozpustnost nemusí být vždy nezbytná k tomu, aby bylo dosaženo zvýšeného termodynamického potenciálu formy biologicky aktivního činidla, které ve skutečnosti difunduje přes kůži. Navíc stupeň disociace, agregace a/nebo protonizace biologicky aktivního činidla, např. jako výsledek změn pH, je často významný pro vyvolání požadovaného zvýšeného termodynamického potenciálu formy (forem) uvedeného činidla difundujícího přes kůži.

Příklady biologicky aktivních činidel, výhodně farmaceuticky aktivních činidel, které jsou vhodné pro použití v předloženém vynálezu jsou např. guanozidy, kortikosteroidy, psychofarmaceutické hormony, oxicamy, peptidy, proteiny a rovněž činidla ze skupiny antibiotik, antivirových činidel, protimikrobních činidel, protirakovinných činidel, činidel účinných proti houbám, estrogenů, protizánětlivých činidel, neuroleptických činidel, stimulátorů melanocytů a žlázových stimulátorů, ··· ·· * ®· * • · · · · ··· · · · · s výhodou stimulátorů mazových žláz a mazových žláz chlupů, a činidel se vlivem na sekreci žírných buněk.

V alternativním provedení předloženého vynálezu, může také biologicky aktivní činidlo reagovat s uvedenou výchozí látkou (látkami) reverzibilně takovým způsobem, že jsou vytvořeny např. estery, étery, kopolymery a/nebo jiné konjugáty. Tedy takovéto provedení vynálezu umožňuje přípravu nekrystalické základní hmoty, obsahující jak uvedené biologicky aktivní činidlo v podstatě stabilním přesyceném stavu, tak jeho konjugát (konjugáty), přičemž uvedený konjugát (konjugáty) může být přítomen ve stavu nižším než nasyceném, nebo nasyceném a/nebo přesyceném stavu. Jinou možností je, že uvedený konjugát (konjugáty) může být přítomen v přesyceném stavu, kdežto uvedené biologicky aktivní činidlo je přítomno ve stavu nižším než nasyceném, nebo nasyceném a/nebo přesyceném stavu. Proto v případě, kdy uvedené biologicky aktivní činidlo je lék, toto zvláštní provedení umožňuje in šitu vytvoření odpovídajícího zdroje léku, který může fungovat buď jako prekurzor léku nebo jako zásobník přesyceného léku, popřípadě jako kombinace obou zmíněných možností. Jako příklad tohoto provedení lze uvést, že biologicky aktivní činidlo, obsahující jako funkční součásti karboxylovou kyselinu nebo alkohol, mohou vytvářet ester s uvedenou výchozí sloučeninou (sloučeninami), když je jejich směs vystavena esterifikačním podmínkám.

V jiném provedení předloženého vynálezu může být výchozí látka (látky) esterová a/nebo polyesterová základní hmota nebo éterová a/nebo polyéterová základní hmota, k níž je přidáno biologicky aktivní činidlo a potom je takto vytvořená disperze nebo roztok vystaven hydrolyzační reakci, která poskytne tekutou a/nebo pevnou nekrystalickou základní hmotu nosiče, v níž je stupeň nasycení uvedeného biologicky aktivního činidla vyšší, než je stupeň nasycení uvedeného biologicky aktivního činidla v uvedené výchozí látce (látkách), čímž je získána stabilní přesycená disperze nebo roztok. Příkladem takového provedení vynálezu je, když výchozí látka (látky) se může skládat z několika esterů a/nebo polyesterů, z nichž jeden nebo několik je mnohem snadněji hydrolyzovatelný ve srovnání se všemi ostatními přítomnými látkami, včetně biologicky aktivního činidla.

V ještě jiném provedení předloženého vynálezu je malé množství uvedené výchozí látky (látek) podrobeno uvedeným chemickým podmínkám, převážně polymerizaci v přítomnosti rozpouštědla, čímž je vytvořena přesycená jednofázová nebo dvoufázová základní hmota, jako je tekutá/pevná nekrystalická základní hmota.

····· · · · · * · • » · · · · · ··· ·» ·· ««· ·· »·»

Avšak v nejvýhodnějším provedení se biologicky aktivní prostředek skládá pouze z jedné tekuté nebo pevné fáze.

Jak bylo již dříve naznačeno, v jiném provedení předloženého vynálezu může být výchozí látka (látky) nosiče podrobeny uvedené chemické reakci (reakcím), převážně polymerizaci, předem a bez přítomnosti uvedeného biologicky aktivního činidla. Za pomoci tohoto přístupu vznikne předem připravená tekutá a/nebo pevná nekrystalická základní hmota, a ktéto základní hmotě může být následně přidáno biologicky aktivní činidlo v předem určeném časovém okamžiku za pomoci jakékoli vhodné vnášecí metody, jako jsou např. míchání, zahřívání, vysoušení za mrazu a/nebo vypařování rozpouštědla, po čemž je takto připravená směs dále podrobena uvedené chemické reakci (reakcím), která je (které jsou) buď totožné nebo poněkud modifikované ve srovnání s chemickou reakcí (reakcemi), provedenou na počátku, např. tím, že je použita nižší reakční teplota nebo je dále přidána jedna nebo více dříve popsaných výchozích látek.

Pro některá biologicky aktivní činidla je výhodné připravit přesycený prostředek krátce před jeho podáváním. Předložený prostředek je opravdu výhodný pro takovéto přípravky a navíc je vhodný pro přesycené prostředky, u kterých je zamýšleno dlouhodobé uchovávání a aplikace. Pokud se týká výběru vhodného stupně přesycení biologicky aktivního činidla v předkládaném prostředku, je známo ze zákonů termodynamiky, že během daného časového období se nebezpečí precipitace se stupněm přesycení zvyšuje. Předkládaný prostředek je také vhodný u takových zvláštních přípravků, kde je žádoucí velmi vysoký stupeň přesycení bez ohledu na poněkud zvýšené nebezpečí precipitace.

Rozsah předloženého vynálezu není omezen na specifická provedení popsaná výše a popsaný vynález může být volitelně kombinováno s metodami i) až vii) (viz výše) jakýmkoli vhodným způsobem, jestliže je to v kterémkoli určitém případě považováno za nezbytné. Jako příklad lze uvést, že pH prostředku připraveného podle předloženého vynálezu může být následně modifikováno přidáním vhodné kyselé nebo zásadité sloučeniny, pokud je to v tom určitém kontextu vhodné.

• ·

Přehled obrázků na výkresech

Diagram 1 ukazuje množství proniklého metronidazolu jako funkci času pro nenasycený prostředek Ao, nasycený prostředek C a přesycené prostředky a B₂.

Diagram 2 ukazuje množství metronidazolu proniklého z prostředků X1 až X4 a Y1 až Y4.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1: Ukázka zvýšeného termodynamického potenciálu pomocí metody podle předloženého vynálezu.

Stupeň přesycení byl charakterizován rychlostí pronikání biologicky aktivního činidla přes membránu (Silastic sheeting NVR, 0,005 palce, sériové č. #HH055353) pomocí difúzní buňky dle Franze (FDC-400 Crown Glass Company) s volnou plochou 2,011 cm². Všechna měření rychlosti pronikání byla prováděna při teplotě 25 °C a jako akceptorová fáze byla na druhé straně membrány použita H₂O zbavená vzduchu. Donorová i akceptorová fáze byly utěsněny parafilmem a každý pokus byl proveden třikrát.

Výchozí sloučeniny: kyselina citrónová (CiAc) a propylenglykol.

Čtyři díly CiAc a šest dílů propylenglykolu bylo při teplotě místnosti přidáno do hermeticky uzavíratelného zásobníku, po čemž byl zásobník uzavřen. Výsledná směs byla míchána pomocí magnetického míchadla a teplota byla zvýšena a posléze udržována na 80 °C do té doby, dokud nebyla všechna CiAc rozpuštěna, a potom byl roztok ponechán, aby dosáhl teploty místnosti. Tento roztok byl označen A. Potom byl do roztoku A přidán pevný metronidazol v poměru 5 : 95 (hmotnost) a metronidazol byl při teplotě místnosti rozpuštěn pomocí magnetického míchadla. Takto připravený roztok byl potom rozdělen na dva roztoky, označené Ao a B.

Jako referenční roztok byl výše popsaným způsobem připraven roztok čtyř dílů

CiAc a šesti dílů propylenglykolu. Pevný metronidazol byl přidán v poměru 7,5 : 92,5 (hmotnost) a směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu třech dnů. Po centrifugaci, jejímž výsledkem byla sedimentace nerozpuštěného metronidazolu, byl takto získaný supernatant, sestávající z nasycené směsi metronidazolu, označen C.

• β · · · φ · · φφφ · · «φφ φ φφ

Získaný konečný poměr mezi metronidazolem a směsí CiAc/propylenglykol byl 7 : 93 (hmotnost).

Principy, podle kterých byly připravovány směsi A až C byly následující:

Ao je nenasycená směs farmaceuticky aktivního činidla a výchozích sloučenin nosiče, která není aktivně vystavena polymerizaci;

ve směsi B jsou výchozí sloučeniny vystaveny polymerizačním podmínkám v přítomnosti farmaceuticky aktivního činidla; a pomocí směsi C je znázorněna rychlost pronikání pro nasycený roztok farmaceuticky aktivního činidla v základní hmotě, připravené z uvedených výchozích sloučenin nosiče.

Směsi B a C byly zpracovány následujícím způsobem:

Směs B byla rozdělena na dvě směsi, které byly uskladněny při teplotě 70 °C po dobu jednoho měsíce (označeno B₄) popřípadě dvou měsíců (označeno B₂), a po uplynutí uvedeného časového období bylo provedeno měření rychlosti pronikání u vytvořených směsí Bi a B₂.

Směsi Ao a C byly použity přímo po jejich přípravě.

Změřené rychlosti pronikání jsou zobrazeny na připojeném diagramu 1.

Diagram 1 ukazuje, že u směsí Bi a B₂, je ve srovnání s kteroukoli ze směsí A nebo C, dosaženo zřetelně vyšší rychlosti pronikání. Tato zvýšená rychlost pronikání je jasným důkazem, že termodynamický potenciál metronidazolu je ve srovnání s kteroukoli ze směsí Ao nebo C, zřetelně vyšší u směsí B₄ a B₂. Zde je důležité poznamenat, že směsi Ao a B jsou původně totožné.

Závěrem lze říci, že tento příklad ukazuje že přesycení původně nenasyceného prostředku je dosaženo pomocí polymerizace. Opravdu další polymerizace má za následek dokonce ještě vyšší rychlost pronikání, tj. vyšší termodynamický potenciál, jak je ukázáno pomocí Bi a B₂.

Příklad 2: Ukázka schopnosti základní hmoty nosiče podle předloženého vynálezu zabraňovat precipitaci.

Franzova difúzní buňka, jak byla popsána výše byla, pokud není uvedeno jinak, použita za podmínek podobných těm, které byly popsány v příkladu 1. Pokusy týkající se rychlosti pronikání byly prováděny po dobu 21 hodin. Jako reference byla pomocí pokusu s Franzovou difúzní buňkou určena rychlost pronikání z nasyceného prostředku • · > · · · · · • · φ · »··· * · ·

C v příkladu 1 jako 46 pg za 21 hodin, jak je uvedeno v diagramu 1. Všechny pokusy byly analyzovány pomocí spektrofotometrie. Výsledky jsou znázorněny v diagramu 2.

Aby byla určena jeho rozpustnost ve vodě, byl do vody přidán přebytek metronidazolu a směs byla potom míchána 3 dny při teplotě místnosti. Po sedimentaci a centrifugaci byla provedena analýza pomocí spektrofotometrie, a byla získána výsledná rozpustnost s = 0,82% (hmotnost).

Potom byly připraveny čtyři přesycené vodné roztoky metronidazolu, přičemž jejich stupně nasycení (DS = koncentrace/rozpustnost) byly postupně 1,3, 1,6, 2,0 a

2,5. Byly připraveny zahříváním odpovídajícího množství metronidazolu ve vodě na teplotu 80 °C po dobu 30 minut za míchání a poté následovalo vyrovnání na teplotu místnosti, čímž vznikly přesycené roztoky. Doba kdy nastane precipitace metronidazolu (t_p) vlivem jeho skladování při teplotě místnosti, byla zjišťována vizuálního kontrolou a výsledky jsou uvedeny v tabulce 1.

Tabulka 1: Doba kdy dochází kprecipitaci metronidazolu z jeho přesyceného roztoku ve vodě.

Roztok	koncentrace metronidazolu % (hmotnost)	DS*	tp
1	1,06	1,3	5 dní < tp < 14 dní
2	1,31	1,6	2 h < tp < 17 h
3	1,65	2,0	3 h < tp < 3,5 h
4	2,05	2,5	0,5 h < tp < 1 h

*DS=1 je rovno 0,82% (hmotnost) metronidazolu ve vodě (viz výše), jak bylo určeno pomocí spektrofotometrie.

Prostředek X byi připraven smícháním 4 částí CiAc a 6 částí propylenglykolu (výchozí sloučeniny) při teplotě místnosti ve skleněné nádobě, která byla posléze utěsněna. Teplota byla zvýšena a udržována na 80 °C po dobu 45 minut za míchání. Výsledný roztok byl ponechán při teplotě místnosti po dobu 30 minut a poté byl rozdělen na čtyři oddělené roztoky. Potom bylo ke každému roztoku přidáno vhodné množství metronidazolu (viz tabulka 2), poté následovalo zahřátí směsi na 80 °C po • · «» • · · · » ··· · · · dobu 40 minut, výsledné prostředky byly ponechány aby dosáhly teploty místnosti, čímž vznikly přesycené prostředky X1 až X4. Ihned po jejich přípravě byly prostředky X1 až X4 zkoumány pomocí Franzovy difúzni buňky (viz příklad 3).

Z každého jednotlivého prostředku X1 až X4 byl odebrán vzorek. Tyto čtyři vzorky byly po tři týdny drženy při teplotě 70 °C, čímž vznikly prostředky Y1 až Y4 (viz tabulka 2). Y1 až Y4 byly také testovány v pokusech s Franzovou difúzni buňkou (viz příklad 3).

Tabulka 2: Stupeň nasycení metronidazolu v prostředcích X1 až X4 a Y1 až Y4.

konc. metronidazolu	Prostředek	DS*	Prostředek	DS
% (hmotnost)
8,0	X1	1,16	Y1	1,62
9,0	X2	1,23	Y2	1,86
10,0	X3	1,54	Y3	2,02
11,0	X4	1,59	Y4	2,18

* Rychlost pronikání při nasycení byla předpokládána 46 pg za 21 hodin.

Hodnoty DS uvedené v tabulce 2 byly získány měřením pomocí difúzni buňky dle Franze a osobám se zkušenostmi v oboru je dobře známo, že rychlost pronikání sloučeniny přes silastickou membránu v testu s Franzovou difúzni buňkou je přímo míra termodynamického potenciálu uvedené sloučeniny. Dále je možno často předpokládat přímý vztah mezi termodynamickým potenciálem a stupněm nasycení (DS).

Proto bylo předpokládáno, že při stanovení hodnot DS platí rovnice.

DS = rychlost pronikání/ rychlost pronikání při nasycení

Hodnoty t_p pro prostředky Y1 až Y4, které jsou předmětem předloženého vynálezu, byly potom zkoumány stejným způsobem, jaký byl výše popsán. Tato zkoumání ukázala že hodnoty t_p pro všechny prostředky Y1 až Y4 přesahuje 6 týdnů. V době vyplňování předložené přihlášky ještě nebyla pozorována žádná precipitace. Opravdu byly jasně dokázány schopnosti základní hmoty nosiče, která je předmětem ·4·«· 4 · 4 4 * · · 44 444 ·· 444 předloženého vynálezu, zamezovat precipitaci, zvláště ve srovnání s hodnotami t_p, ukázanými výše v tabulce 1.

Příklad 3: Další potvrzení zvýšeného termodynamického potenciálu, dosaženého podle předloženého vynálezu.

Tyto pokusy byly provedeny aby se dále potvrdil stupeň nasycení metronidazolu v prostředcích X1 až X4 a Y1 až Y4. Pokusy s pomocí difúzní buňky dle Franze byly provedeny za stejných podmínek, jako v příkladu 1 (viz výše) a výsledky jsou ukázány v diagramu 2.

120 o 100 N (0 Ό c o εο 60 o

o.

>N

O ·

• prostředek X □ prostředek Y __ _f _i

2 3 4 5 prostředek

Diagram 2: Množství metronidazolu, které proniklo z prostředků X1 až X4 a Y1 až Y4.

Jak je zobrazeno výše, diagram 2 ukazuje že chemické operace použité u směsí X1 až X4 pro vyrobení prostředků Y1 až Y4, měly za následek zvýšení termodynamického potenciálu metronidazolu, jak je dokázáno přímo zvýšením rychlosti průstupu. Rychlost průstupu pro prostředek Y se zvýšila přibližně o 40 % ve srovnání s jemu odpovídající směsí X.

Závěrem lze říci, že je zřejmé, že prostředky, které byly připraveny nebo získány podle předloženého vynálezu, jsou užitečné jako léky. Dále biologicky aktivní prostředky, které jsou předmětem předloženého vynálezu, jsou také vhodné pro nelékařské účely, např. jako kosmetické výrobky pro ošetřování pleti. Přesněji řečeno, uvedené prostředky by měly být vysoce účinné při kožních aplikacích u savců, • · tf tftf ·· · • tf · · · • tftftf «••tftf · · · • tftftf • tf tftf tftftf

s výhodou u člověka, a rovněž při jakékoli obecné aplikaci, kde musí biologicky aktivní činidlo prostoupit biologickou bariéru.

Claims (27)

1. Biologicky aktivní prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje biologicky aktivní činidlo, které je z něho uvolňováno, přičemž biologicky aktivní činidlo je proto rozpuštěno nebo dispergováno v nosiči, přičemž nosič je tekutá a/nebo pevná nekrystalická základní hmota, v níž je biologicky aktivní činidlo přítomno v přesyceném stavu, a přesycený stav je dosažitelný tím, že se jedna nebo více výchozích sloučenin nosiče podrobí takové chemické reakci, při které je vytvořena uvedená tekutá a/nebo pevná nekrystalická základní hmota nosiče, v níž je stupeň nasycení biologicky aktivního činidla vyšší, než ve výchozí látce nosiče, biologicky aktivní činidlo je přidáno před tím, než byla chemická operace ukončena.

2. Prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že vysoký stupeň nasycení je výsledkem takové chemické operace, že rozpustnost biologicky aktivního činidla v základní hmotě nosiče je nižší, než jeho rozpustnost ve výchozí látce nosiče.

3. Prostředek podle kteréhokoli z nároků 1a 2, vyznačující se tím, že vysoký stupeň nasycení je výsledkem takové chemické operace, že stupeň disociace, agregace a/nebo protonizace biologicky aktivního činidla je odlišný od stupně disociace, agregace a/nebo protonizace činidla ve výchozí látce nosiče.

4. Prostředek podle kteréhokoliv z nároků 1až3, vyznačující se tím, že biologicky aktivní činidlo je přidáno před tím, než je chemická operace zahájena.

5. Prostředek podle kteréhokoliv z nároků 1až3, vyznačující se tím, že biologicky aktivní činidlo je přidáno v předem určeném časovém okamžiku poté, co byla chemická operace zahájena, takto získaný prostředek je dále podroben chemické operaci.

6. Prostředek podle nároku 5, vyznačující se tím, že předem určený časový okamžik je od 1 minuty do 6 měsíců, výhodně od 0,5 hodiny do 4 měsíců poté, co byla chemická operace zahájena.

7. Prostředek podle nároku 6, vyznačující se tím, že prostředek je dále podroben chemické operaci po časové období od 1 minuty do 6 měsíců, výhodně od 0,5 hodiny do 4 měsíců.

8. Prostředek podle kteréhokoliv z nároků 1až7, vyznačující se tím, že výchozí látka nosiče, nebo vytvořená nekrystalická základní hmota funguje jako rozpouštědlo nebo disperzní médium.

9. Prostředek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8, vyznačující se t í m, že biologicky aktivní činidlo je přidáno jako pevná látka a/nebo tekutina, která je potom rozpuštěna v nosiči.

10. Prostředek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8, vyznačující se tím, že biologicky aktivní činidlo je přidáno ve formě roztoku nebo disperze.

11. Prostředek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 10, vyznačující se tím, že biologicky aktivní činidlo je přidáno při teplotě vyšší, než je teplota místnosti nebo při teplotě místnosti.

12. Prostředek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 11, vyznačující se tím, že chemická operace zahrnuje jednu nebo více chemických reakcí.

13. Prostředek podle nároku 12, vyznačující se tím, že chemická reakce zahrnuje eterifikační, esterifikační, hydrolyzační, substituční, adiční, eliminační, oligomerizační a/nebo polymerační reakci.

14. Prostředek podle nároku 13, vyznačující se tím, že chemická reakce je vybrána a provedena tak, že je zabezpečena optimální rychlost dodávání biologicky aktivního činidla.

ΦΦ ·· · ·φ •ΦΦ · · ··· · · · ••ΦΦΦ φ φ ·Φ φ ·Φ· φφ φφ ·Φ· ·· φφφ

15. Prostředek podle kteréhokoliv z nároků 1až14, vyznačující se tím, že chemická operace zahrnuje vystavení uvedené výchozí látky nosiče teplotě od -50 °C do 300 °C, výhodně 0 °C až 150 °C.

16. Prostředek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 15, vyznačující se tím, že chemická operace je prováděna po dobu 1 minuty až 6 měsíců, výhodně od 0,5 hodiny do 4 měsíců.

17. Prostředek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 16, vyznačující se tím, že výchozí látka nosiče nebo směs dvou či více různých výchozích látek nosiče jsou vybrány z monomerů, kyselin, jako jsou jednosytné kyseliny, dvojsytné kyseliny nebo trojsytné kyseliny nebo vyšší kyseliny, alkoholy včetně jednosytných alkoholů, diolů nebo triolů, ketonů, aldehydů, aminů, amidů, anhydridů, laktidů, glykolidů, cukrů a jejich derivátů, sloučenin akrylátového nebo akrylamidového typu, jako je methylmethakrylát, monomery PEO-diakrylátu, kyanakrylát, akrylátové deriváty cukrů, včetně akrylátového derivátu škrobu, akrylátového derivátu laktátu, akrylátového derivátu glykolátu, izokyanáty, ethylenoxid, propylenoxid, pyrolidon, PEO-diakrylát, ethylenvinylacetát, monomery organických siloxanů a jejich oligomery, polymery a prekurzory polymerů.

18. Prostředek podle nároku 17, vyznačující se t í m, že kyselina je monomerní kyselina a alkohol je monomerní alkohol a nekrystalická základní hmota obsahuje jejich ester a/nebo polyester.

19. Prostředek podle nároku 18, vyznačující se t í m, že monomerní kyselina je kyselina citrónová.

20. Prostředek podle kteréhokoliv z nároků 18 a 19, vyznačující se tím, že monomerní alkohol je propylenglykol.

21. Prostředek podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že obsahuje pouze jednu tekutou nebo pevnou fázi.

22. Prostředek podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že biologicky aktivní činidlo je farmaceuticky aktivní činidlo.

23. Prostředek podle nároku 22, vyznačující se t i m, že farmaceuticky aktivní činidlo je vybráno ze skupiny skládající se z guanozidů, kortikosteroidů, psychofarmaceutických hormonů, oxicamů, peptidů, proteinů a rovněž činidel ze skupiny antibiotik, antivirových činidel, protimikrobních činidel, protirakovinných činidel, činidel účinných proti houbám, estrogenů, protizánětlivých činidel, neuroleptických činidel, stimulátorů melanocytů a žlázových stimulátorů, s výhodou stimulátorů mazových žláz a mazových žláz chlupů, a činidel se vlivem na sekreci žírných buněk.

24. Prostředek podle kteréhokoliv z nároků 17 a 18 vyznačující se tím, že bude používán jako lék.

25. Prostředek podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že bude použit pro místní, převážně kožní aplikaci u savců, převážně u člověka.

26. Způsob přípravy biologicky aktivního prostředku obsahujícího biologicky aktivní činidlo rozpuštěné a/nebo dispergované v jeho nosiči, vyznačující se tím, že výchozí látka nosiče nebo směs dvou nebo více různých výchozích látek nosiče, je podrobena takové chemické operaci, při které je vytvořena tekutá a/nebo pevná nekrystalická základní hmota nosiče, v níž je stupeň nasycení biologicky aktivního činidla vyšší, než ve výchozí látce nosiče, biologicky aktivní činidlo je přidáno před tím, než byla chemická operace ukončena, a to v takovém množství, že je dosaženo přesyceného stavu.

27. Způsob podle nároku 26, vyznačující se t i m, že prostředek je takový, jak je definován v kterémkoli z nároků 2 až 25.