CZ20004127A3 - Biologicky aktivní prostředek a způsob jeho přípravy - Google Patents

Abstract

Řešení se týká nového biologicky aktivního prostředku, který obsahuje biologicky aktivní činidlo, které je z něho uvolňováno. Biologicky aktivní činidlo je rozpuštěné a/nebo dispergované v přesyceném stavu najeho nosiči. Nosič obsahuje tekutou a/nebo pevnou nekrystalickou esterovou a/nebo polyesterovou základní hmotu, v níž je podstatně a/nebo zcela zabráněno precipitací tohoto biologicky aktivního činidla. Přesyceného stavu lze dosáhnout tím, že výchozí látka nebo více látek nosiče jsou podrobeny takové chemické reakci, kterou je vytvořena esterová a/nebo polyesterová základní hmota a po ukončení chemické reakce je k základní hmotě přidáno biologicky aktivní činidlo v takovém množství, že je dosaženo přesyceného stavu.

Description

Biologicky aktivní prostředek a způsob<pří pravý.

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká biologicky aktivního prostředku, z něhož se uvolňuje jedna nebo více aktivních složek. Přesněji řečeno, vynález se týká biologicky aktivního prostředku, v němž je biologicky aktivní činidlo přítomno uvnitř nosiče v přesyceném stavu, aniž by došlo k jeho vysrážení.

Dosavadní stav techniky

Ze všeobecného toxikologického hlediska je často pro léčení nemocí nebo jejich příznaků výhodné, když jsou léky dopraveny přímo na místo (místa) jejich působení. Je dobře známo, že riziko objevení škodlivých systémových účinků je často zřetelně sníženo, pokud je lék dopraven přímo na místo(místa) jeho působení. Dále systémové podávání často znamená metabolickou změnu léku před jeho objevením se na místě působení, což vede k následnému snížení jeho biologického účinku. Jiným důležitým aspektem je, že např. v případech bezprostředně hrozícího předávkování, alergických reakcí nebo podání kontraindikovaných léků, je snadné místně působící prostředek odstranit, na rozdíl od léků podaných perorálně nebo injekčně.

Zde používaný termín místní podávání zahrnuje mezi jiným kožní, podjazykové, dásňové, lícní, dermální, nosní, vaginální a rektální podávání, pomocí kterého může být výsledný biologický účinek místní a/nebo systémový.

Při např. kožním, nosním, vaginálním, lícním nebo podjazykovém podávání je pouze velmi omezený počet léků schopen sám o sobě prostupovat do lidského těla vhodnou rychlostí. Proto byl prováděn rozsáhlý výzkum aby se zjistily možnosti jak zdokonalit tradiční neinvazivní techniky podávání léků, tak i vyvinuly nové systémy neinvazivního podávání léků nebo vyvinula zařízení pro systémové a/nebo vnitřní použití. Byly popsány tři základně odlišné přístupy k tomuto cíli.

Zaprvé je dobře známa možnost jak zlepšit penetrační vlastnosti léku pomocí jeho chemické modifikace. Poté co lék vstoupil do těla, je z něho získána pomocí chemické reakce (reakcí) jeho farmakologický aktivní forma. Avšak tento tak zvaný přístup lékového prekurzoru je úspěšnou alternativou pouze v některých případech. Je • ·· 99 9 ·· · • · 9 9 · 9 9 9 · 9 ·· • · · 9 9 9 9··

9999· 9 9 99 9 9 • 9999 999 ··· ·<* 99 999 99 999 pro to několik možných důvodů, jako jsou: i) rychlost penetrace prekurzoru léku může být stále velmi nízká, ii) prekurzor léku může být toxický nebo jinak škodlivý a iii) in vivo přeměna na aktivní formu léku je příliš pomalá a/nebo částečně vede k inaktivním nebo toxickým sloučeninám. Vzdáleně podobným přístupem je příprava iontového páru mezi lékem a vhodným opačně nabitým iontem. Avšak obecně takový iontový pár nevykazuje žádnou zřetelně lepší rychlost průstupu přes bariéry lidského těla.

Za druhé, aby se usnadnilo podávání léků, mohou být změněny vlastnosti bariéry. Příkladem metod, kterými toho lze dosáhnout jsou ultrasonikace, působení elektrického proudu nebo použití tak zvaných zesilovačů penetrace přímo v prostředku. Všechny tyto metody působí tak, že rozbijí strukturu bariéry a tím usnadní difúzi léku přes bariéru do těla a/nebo zlepší rozpustnost léku v materiálu bariéry. Avšak tyto metody, které zahrnují např. zahřívání, ultrasonikaci a elektrický proud nejsou obecně určeny pro snadné použití samotným pacientem a proto vyžadují hospitalizaci, která je tak největší nevýhodou uvedených metod. Navíc všechny metody, které jsou založeny na změně vlastností bariéry, jsou z toxikologického hlediska pokládány za sporné, neboť bylo pozorováno, že i) byly demonstrovány nepříznivé účinky na buňky bariéry a ii) snížení obranných vlastností bariéry vede také ke zvýšení rychlosti průstupu pro jakoukoli látku, která je přítomna v místě podání, nikoli pouze pro lék. Je také potřeba zmínit, že většina známých chemických zesilovačů průstupu vyžaduje nějaký čas než se projeví jejich účinek, tj. vykazují dobu prodlevy ve svém účinku, protože musí být na bariéru aplikovány před tím, než je pozorováno skutečné zvýšení rychlosti průstupu.

Za třetí může být změněna síla, pohánějící lék při jeho průstupu do těla. To jest, může být zvýšen rozdíl elektrochemického potenciálu léku mezi rezervoárem léku a tělem. Systémy podávání léku, založené na tomto přístupu, vykazují vysoký průtok léku přes bariéru a obvykle mají i zkrácenou dobu prodlevy před svým působením.

U metod založených na iontoforéze je tento přístup využit při aplikaci gradientu elektrického potenciálu přes bariéru. Je zřejmé, že tyto metody jsou vhodné hlavně pro léky, které nesou celkový elektrický náboj a jsou proto méně účinné u nenabitých molekul nebo obojetných iontů, protože průstup posledních dvou jmenovaných druhů je zlepšován hlavně např. osmotickými a elektroosmotickými silami, lontoforetické metody mají také nevýhodu v tom, že mohou měnit strukturu bariéry.

Při použití jiného přístupu může být průstup léku do těla zesílen tím, že je zvýšen chemický potenciál léku v jeho nosiči. To je normálně provedeno chemickou optimalizací složení léku, tím že se upraví stupeň nasycení léku v uvedeném nosiči. Metody založené na tomto přístupu poskytují několik výhod ve srovnání s výše uvedenými metodami, protože průstup léku je zvýšen ve srovnání s nenasycenými a nasycenými systémy. Dále jsou vlastnosti bariéry samotné ovlivněny zřetelně méně a doba prodlevy před nástupem farmakologického účinku je zkrácena. V rámci tohoto přístupu existují dva zvláště důležité aspekty:

i) vytvoření počátečního vysokého chemického potenciálu léku v prostředku ii) udržení vysokého chemického potenciálu léku v sousedství bariéry po aplikaci prostředku.

Proto je obvykle žádoucí připravit takové farmaceutické prostředky, které jsou pokud se týká léku, nasycené. V průběhu aplikace je jiným důležitým aspektem uvedeného prostředku to, že rozpustnost a difúzní vlastnosti léku v použitém nosiči musí předem vyloučit možnost vyčerpání léku v sousedství bariéry. Příklady prostředků, používaných pro tento účel, jsou mikroemulze a emulze.

Jiným přístupem, jak udržet přípravek nasycený, je použití přebytečného množství léku (nerozpuštěného) v nosiči, kde je pak lék postupně rozpouštěn, když nahrazuje lék, který prostupuje přes bariéru.

Ještě jiným přístupem je použití prostředku přesyceného lékem. V tomto případě je hnací síla, která nutí lék prostupovat bariérou, ještě vyšší než u nasyceného prostředku, protože lék v přesyceném prostředku má vyšší chemický potenciál ve srovnání s odpovídajícím nasyceným prostředkem. Například byly takové prostředky připraveny podle následujících postupů nebo principů: i) rozpuštění léku při teplotách a/nebo tlacích, při nichž je rozpustnost léku vyšší ve srovnání s teplotami a/nebo tlaky, které jsou vhodné pro léčení (W. L. Chou a S. Riegelmann, J. Pharm. Sci., sv. 60, č. 9, str. 1281 až 1302, 1971; WO 97/10812), ii) pomocí pevných disperzí, eutektických směsí nebo pevných částic léku, které mají nízký stupeň krystaličnosti nebo polymorfií s vysokým obsahem energie (W. L. Chou a S. Riegelmann, viz výše), iii) smísení nasyceného roztoku léku s rozpouštědlem, ve kterém není lék rozpustný, tedy provedením pouhé fyzikální operace, in šitu nebo před aplikováním, v přítomnosti nebo v nepřítomnosti antinukleačního činidla (patent US č. 4 940 701; patent US č. 4 767 751), iv) vypaření rozpouštědla do okolního vzduchu (Coldman a kol., J. Pharm. Sci., 58, č. 9 (1969), str. 1098 až 1102), v) průstup rozpouštědla do lidského těla, vi) přijímání vody z lidského těla do prostředku, vii) změny pH v prostředku, způsobené » · · · 4 4 • · · 4 · · · 4 4 «4 4444444440

440 44 44 44» 44 příjmem H⁺ z lidského těla, nebo viii) rozptýlení vodného roztoku nebo emulze léku ve vodné disperzi polymerovaného latexu (Lihctenberg a kol., „Polymerové filmy z vodných polymer disperzí jako nosiče pro kožní podávání lipofilních léků, 15. mezinárodní sympozium CRS: Basilej 1988; souhrn 89). Důležitým společným jmenovatelem bodů iv) až vii) je, že přesycení léku není v prostředku zpočátku přítomno a není proto ve skutečnosti dosaženo, dokud není prostředek aplikován na lidské tělo. Dalším velkým problémem u všech prostředků i) až vii) je, že se lék obecně vysráží v relativně krátkém čase, a v tom případě je stupeň nasycení zřetelně snížený.

V DD 217 989 je popsán přesycený prostředek, kde základní hmotou nosiče je akrylát (Scopacryl D), případně v kombinaci s masťovým základem, přičemž o této hmotě je prohlašováno že zabraňuje rekrystalizaci přesyceného léku, který je v ní přítomen.

W. L. Chou a S. Riegelmann (J. Pharm. Sci,, sv. 58, č. 12, str. 1505 až 1510, 1969) popsali, že když je základní hmota připravena z polyethylenglykolů o vysoké molekulové hmotnosti, pak precipitace v ní rozpuštěného přesyceného léku je obvykle velmi pomalá.

Další zajímavou prací je WO 97/10812, kde je popsán způsob přípravy přesycených systémů pomocí kontrolovaného tání příměsi léku a polymerního materiálu nosiče.

Je možno se též zmínit o GB 2 306 885, kde je popsán prostředek, v němž je dosažen přesycený stav ve vodné suspenzi základní hmoty nosiče.

Pokud se týká stavu techniky, je také odkazováno na WO 97/00670, ve kterém je popsán přípravek založený na složkách, které jsou podobné těm, které jsou použité v zde předloženém vynálezu. Avšak uvedený odkaz nepopisuje ani nenaznačuje jakýkoli přesycený stav nebo ty rysy zde předloženého vynálezu, které byly shledány klíčové pro ustavení stabilního přesyceného stavu u takového prostředku.

Souhrnem lze říci, že žádná dosavadní práce z tohoto oboru nepopisuje ani nenaznačuje podstatné rysy přesyceného prostředku, který je předmětem tohoto vynálezu.

Podstata vynálezu

Autoři vynálezu nyní odhalili nový přístup jak získat biologicky aktivní prostředek, který vykazuje jak neočekávanou stabilitu, tak vysokou rychlost podávání aktivní • ·» ·· · «· · ··· * · · · · * ··· složky, která je v něm přítomna v přesyceném stavu. Podle popisovaného vynálezu je biologicky aktivní činidlo přítomno v podstatě ve stabilním, přesyceném stavu uvnitř nosiče tohoto prostředku.

Krátce řečeno, bylo zjištěno, že když se výchozí hmota (hmoty) nosiče podrobí takové chemické reakci (reakcím), která vytvoří základní hmotu nosiče v podstatě nekrystalické nebo amorfní povahy, takto získaná základní hmota nosiče má vlastnost mezi jiným udržet biologicky aktivní činidlo v překvapivě stabilním přesyceném stavu. V takto připraveném biologicky aktivním prostředku je precipitace uvedeného činidla v podstatě nebo zcela inhibována uvedenou základní hmotou nosiče jako takovou.

Termín „biologicky aktivní činidlo“, jak je zde použit, také zahrnuje takové jejich prekurzory, které jsou snadno transformovatelné, např. enzymaticky a/nebo hydrolyticky, na vlastní biologicky aktivní činidlo.

Předložený vynález se tedy týká nového biologicky aktivního prostředku, který obsahuje biologicky aktivní činidlo, které z něho má být uvolňováno, přičemž uvedené biologicky aktivní činidlo je rozpuštěno a/nebo dispergováno v přesyceném stavu uvnitř nosiče, přičemž tento nosič je roztok a/nebo pevná, v podstatě nekrystalická základní hmota a kde je precipitace uvedeného biologicky aktivní činidla v podstatě nebo zcela inhibována.

Termín „tekutina“, jak je používán v souvislosti s předloženým vynálezem by měl být interpretován v širokém smyslu, jako jakýkoli materiál, který je tekutá nebo viskózní tekutina, guma, sklo nebo umělá hmota; tedy zahrnující roztoky, krémy, pasty, masti a gely v rozsahu patentových nároků.

Předložený vynález se také týká způsobu přípravy biologicky aktivního prostředku, který obsahuje biologicky aktivní činidlo rozpuštěné a/nebo dispergované v přesyceném stavu uvnitř jeho nosiče, a rovněž použití uvedeného prostředku jako léku.

Termín „farmaceuticky aktivní činidlo“, jak je zde použit, také zahrnuje takové jejich prekurzory, např. prekurzory léků, které jsou snadno transformovatelné, např. enzymaticky a/nebo hydrolyticky, na vlastní farmaceuticky aktivní činidlo.

Jedním z předmětů předloženého vynálezu je tedy poskytnout přesycený prostředek, který nevykazuje žádnou významnou precipitaci nebo ztrátu účinku v průběhu dlouhodobého skladování při teplotě místnosti nebo dokonce při teplotách nad nebo pod teplotou místnosti, během např. měsíců nebo dokonce roků.

Jiným předmětem předloženého vynálezu je poskytnout přesycený prostředek, který nevykazuje žádnou významnou precipitaci nebo ztrátu účinku v průběhu jeho aplikace lidskému nebo živočišnému pacientovi.

Ještě dalším předmětem předloženého vynálezu je poskytnout základní hmotu nosiče, která je vhodná pro přípravu prostředku, který má zvláště vysoký stupeň přesycení lékem (viz níže).

Dalším předmětem předloženého vynálezu je poskytnout základní hmotu nosiče, která je zvláště vhodná pro dosažení přesycení biologicky aktivních činidel, které jsou citlivé na hydrolýzu v základních hmotách nosičů, založených na vodě nebo jsou jinak chemicky a/nebo fyzikálně nestabilní.

Ještě dalším předmětem předloženého vynálezu je poskytnout stabilní přesycený prostředek, se kterým se snadno manipuluje a nevyžaduje při svém používání profesionální asistenci.

Jako výsledek vysoké rychlosti podávání jeho aktivní složky (složek), ještě dalším předmětem předloženého vynálezu je poskytnout prostředek, který umožňuje účinné místní léčení, s výhodou kožní nebo dermální podávání na malé oblasti, které je obecnou výhodou místního podávání léků.

Přesněji řečeno, vynález popisuje biologicky aktivní prostředek, obsahující biologicky aktivní činidlo rozpuštěné a/nebo dispergované v nosiči, přičemž uvedený nosič obsahuje nebo sám je tekutina a/nebo pevná, v podstatě nekrystalická esterová a/nebo polyesterová základní hmota, v níž je uvedené biologicky aktivní činidlo přítomno v přesyceném stavu a precipitace uvedeného biologicky aktivního činidla je podstatně nebo zcela inhibována uvedenou základní hmotou.

Uvedený přesycený stav je možno získat podrobením jedné nebo více výchozích látek nosiče takové chemické reakci (reakcím), že je vytvořena nekrystalická esterová a/nebo polyesterová základní hmota, k níž je uvedené biologicky aktivní činidlo přidáno poté, co je uvedená (uvedené) chemická reakce ukončena.

Jiná výhodná provedení nárokovaného prostředku budou definována v patentových nárocích a probrána níže ve spojitosti s metodou.

Předložený vynález tedy také popisuje způsob přípravy biologicky aktivního prostředku, který obsahuje biologicky aktivní činidlo rozpuštěné a/nebo dispergované v nosiči, přičemž • · · • · · · « · * · · · · • · · · · «9 výchozí látka nosiče, nebo směs dvou nebo více různých výchozích látek, je (jsou) podrobeny takové chemické reakci (reakcím), že je vytvořena tekutá a/nebo pevná nekrystalická esterová a/nebo polyesterová základní hmota, k níž je uvedené biologicky aktivní činidlo přidáno poté, co je uvedená (uvedené) chemická reakce ukončena, a to v takovém množství, že je získán přesycený stav. Obecně to znamená, že reakce tvořící ester nebo polyester je Osou) provedena v nepřítomnosti uvedeného biologicky aktivního činidla, po čemž je uvedené biologicky aktivní činidlo k uvedené nekrystalické základní hmotě přidáno; přidání uvedeného biologicky aktivního činidla je provedeno s takovým množstvím, že je získán přesycený stav.

Ve výhodném provedení vynálezu je uvedené biologicky aktivní činidlo přidáno v pevném stavu a/nebo tekutém stavu, tj. roztavené, a je následně rozpuštěno v uvedené nekrystalické základní hmotě, s výhodou za vyšší teploty, než je teplota místnosti.

V jiném provedení vynálezu je uvedené biologicky aktivní činidlo přidáno jako roztok nebo disperze, a je rozpuštěno v uvedené nekrystalické základní hmotě, s výhodou za vyšší teploty, než je teplota místnosti.

V ještě jiném provedení vynálezu je uvedené biologicky aktivní činidlo přidáno ve své vysoce energetické formě a je rozpuštěno v uvedené nekrystalické základní hmotě.

Podle předloženého vynálezu je teplotou vyšší než je teplota místnosti míněna teplota nad 25 °C, což je asi 25 až 200 °C, s výhodou 30 až 150 °C. Příklady jiných vhodných teplot jsou 35 až 100 °C a 40 až 80 °C.

Určitou metodou přidávání, použitou pro uvedené činidlo, může být jakákoli běžná technika vnášení, dostupná pro osoby se zkušeností v oboru a uvedené rozpuštění nebo disperze biologicky aktivního činidla mohou být provedeny mimo jiné odpařením roztoku, lyofilizaci nebo za použití jakékoli metody z i) až vii) (viz výše).

Je výhodné, když je v prostředku, který je předmětem tohoto vynálezu, a rovněž v metodě jeho přípravy, použita jako rozpouštécí či dispergující médium připravená nekrystalická esterová a/nebo polyesterová základní hmota.

Uvedená chemická (chemické) reakce obyčejně zahrnuje jednu nebo více esterifikačních reakcí.

Uvedená výchozí látka (látky) pro přípravu nosiče, která je následně podrobena výše uvedené chemické reakci (reakcím), je vybrána z monomerů jako jsou dvojsytné kyseliny, trojsytné kyseliny a vyšší kyseliny, alkoholy včetně diolů, triolů a vyšších • · · · * alkoholů, cukry a jejich deriváty, akrylátové deriváty cukrů včetně akrylátového derivátu škrobu, a jejich oligomery, polymery a prekurzory polymerů.

Osoby se zkušenostmi v oboru musí mít na paměti, že uvedená chemická (chemické) reakce je provedena do takového stupně, až je získána uvedená nekrystalická esterová a/nebo polyesterová základní hmota nosiče, která je za daných okolností optimální pro určité biologicky aktivní činidlo. Jako příklad lze uvést, že uvedená nekrystalická esterová a/nebo polyesterová základní hmota nosiče může obsahovat minoritní množství výchozí látky (látek) a stále bude spadat do rozsahu předloženého vynálezu.

Ve výhodném provedení předloženého vynálezu jsou výchozími látkami nosiče kyselina a alkohol, s výhodou kyselina citrónová a propylenglykol, uvedená nekrystalická základní hmota pak obsahuje jejich ester a/nebo polyester.

V alternativním provedení je výchozí látkou pouze jedna bifunkční nebo polyfunkční sloučenina, která když je podrobena uvedené chemické reakci (reakcím) poskytne požadovanou nekrystalickou základní hmotu nosiče chemickou reakcí (reakcemi) sama se sebou. Příkladem takové výchozí sloučeniny může být kyselina citrónová, která když je podrobena esterifikačním podmínkám, poskytne nekrystalickou základní hmotu esteru a/nebo polyesteru kyseliny citrónové, který je předmětem tohoto vynálezu.

V jiném provedení vynálezu je (jsou) ester a/nebo polyester podroben takové chemické reakci (reakcím), např. hydrolýze, že vznikne nekrystalická esterová a/nebo polyesterová základní hmota nosiče a potom je přidáno biologicky aktivní činidlo přidáno v takovém množství, že je získán přesycený prostředek.

Vhodná (vhodné) reakce podle předloženého vynálezu zahrnuje (zahrnují) podrobení uvedené výchozí látky (látek) nosiče takovým esterifikačním podmínkám, které jsou normálně používány, podle standardních literárních odkazů, pro vybranou výchozí látku (látky) nebo jejich kombinaci. Dále by měly být tyto esterifikační podmínky vybrány tak, aby byl optimalizován výrobní proces s ohledem např. na dobu výroby a dosažitelný stupeň přesycení pro určité použité biologicky aktivní činidlo. Typicky uvedené podmínky zahrnují např. podrobení uvedené výchozí látky (látek) nosiče teplotě od asi -50 °C do asi 300 °C, s výhodou teplotě v rozmezí 0° až 100 °C. Jinými příklady vhodných rozmezí teplot jsou 20° až 100 °C a 50° až 80 °C. Uvedené rozsahy teplot jsou zvláště výhodné, když výchozí látka (látky) jsou směs kyseliny citrónové a propylenglykolu. Je přirozené, že uvedená (uvedené) reakce je vybrána a provedena tak, že v každém případě je získána maximální nebo optimální rychlost dodávání uvedeného biologicky aktivního činidla.

Výhodné je, když je (jsou) uvedená (uvedené) reakce prováděny po od dobu 1 minuty do 6 měsíců, výhodněji od 0,5 hodiny do 4 měsíců. Například uvedená časová perioda může být také od 1 hodiny do třech měsíců nebo od jednoho do dvou měsíců.

Podle předloženého vynálezu je možno do uvedené chemické reakce (reakcí) vnést monofunkční monomery, jako způsob kontroly konce průběhu reakce (reakcí).

Zaslouží si poznamenat, že regulace molekulové hmotnosti a jejího rozložení u molekul ze kterých sestává vytvořená nekrystalická základní hmota, umožňuje kontrolu rozpustnosti biologicky aktivního činidla v uvedené základní hmotě. Rozložení molekulové hmotnosti je pravděpodobně také důležité pro rychlost difúze uvedeného činidla skrz uvedenou základní hmotu.

Je výhodné, když biologicky aktivní prostředek, který je předmětem tohoto vynálezu, se skládá pouze z jedné tekuté a jedné pevné fáze.

Příklady biologicky aktivních činidel, výhodně farmaceuticky aktivních činidel, které jsou vhodné pro použití v předloženém vynálezu jsou např. guanozidy, kortikosteroidy, psychofarmaceutické hormony, oxicamy, peptidy, proteiny a rovněž činidla ze skupiny antibiotik, antivirových činidel, protimikrobních činidel, protirakovinných činidel, činidel účinných proti houbám, estrogenů, protizánětlivých činidel, neuroleptických činidel, stimulátorů melanocytů a žlázových stimulátorů, s výhodou stimulátorů mazových žláz a mazových žláz chlupů, a činidel se vlivem na sekreci žírných buněk.

V nejvýhodnějším provedení předloženého vynálezu je výchozí látka (látky) nosiče podrobeny esterifikační reakci v nepřítomnosti uvedeného biologicky aktivního činidla. K takto získané nekrystalické esterové a/nebo polyesterové základní hmotě nosiče je přidáno biologicky aktivní činidlo v pevném stavu a je následně rozpuštěno při teplotě vyšší než je teplota místnosti. Když je takto připravený prostředek ponechán, aby dosáhl teploty místnosti, vznikne tak stabilní přesycený prostředek.

U některých biologicky aktivních činidel je výhodné připravit přesycený prostředek krátce před jeho podáváním. Skutečně je předkládaný prostředek vhodný pro takové přípravky, které jsou navíc vhodné pro přesycené prostředky, u kterých je zamýšleno dlouhodobé uložení a použití. Pro výběr vhodného stupně přesycení

biologicky aktivního činidla je známo ze zákonů termodynamiky, že v rozmezí daného časového období se nebezpečí precipitace zvyšuje se stupněm přesycení. Předkládané složení je také vhodné u určitých preparátů, kde je žádaný velmi vysoký stupeň přesycení, bez ohledu na poněkud zvýšené nebezpečí precipitace.

Rozsah předloženého vynálezu není omezen na specifická provedení popsaná výše a popsaný vynález může být volitelně kombinován s metodami i) až vii) (viz výše) jakýmkoli vhodným způsobem, jestliže je to v kterémkoli určitém případě považováno za nezbytné. Jako příklad lze uvést, že pH prostředku připraveného podle předloženého vynálezu může být následně modifikováno přidáním vhodné kyselé nebo zásadité sloučeniny, pokud je to v tom určitém kontextu vhodné.

Následující příklad bude ilustrovat předložený vynález podrobněji.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1:

Referenční prostředek:

KPEG400 byl přidán přebytek piroxicamu a směs byla míchána 2 týdny při teplotě místnosti. Po sedimentaci a centrifugování ukázala HPLC analýza, že bylo dosaženo výsledné rozpustnosti s=1,6%. Potom byly připraveny čtyři přesycené roztoky piroxicamu v PEG400, přičemž jejich stupně nasycení (DS = koncentrace/rozpustnost) byly postupně 1,4, 1,8, 2,3 a 2,7. Byly připraveny zahřátím odpovídajícího množství piroxicamu v PEG400 na 80 °C po dobu 30 minut za míchání a poté následovalo vyrovnání na teplotu místnosti, čímž vznikly přesycené roztoky. Doba kdy nastane precipitace piroxicamu (t_p) vlivem jeho skladování při teplotě místnosti byla zjišťována vizuální kontrolou a výsledky jsou uvedeny v tabulce 1.

φ φ • φφ φ φ

Tabulka 1: Doba kdy dojde kprecipitaci piroxicamu z jeho přesyceného roztoku v PEG400.

Roztok	koncentrace piroxicamu % (hmotnost)	DS*	tp
1	2,2	1,4	5 h < tp < 21 h
2	3,0	1,8	tp < 0,5 h
3	3,7	2,3	tp < 0,5 h
4	4,4	2,7	tP < 0,5 h

*DS=1 je rovno 1,6% (hmotnost) piroxicamu v PEG400 (viz výše)

Prostředek podle předloženého vynálezu

Prostředek byl připraven smícháním 6 částí kyseliny citrónové a 4 částí propylenglykolu (výchozí sloučeniny) při teplotě místnosti ve skleněné nádobě, která byla posléze utěsněna. Teplota byla zvýšena a udržována na 80 °C po dobu 2 hodin za míchání. Směs byla pak ponechána, aby dosáhla teploty místnosti, poté byla ponechána 26 dní při teplotě 70 °C, dále byla 235 dní zmražena a nakonec 1 den při teplotě místnosti. Výsledná směs byl čirý, viskózní a téměř bezbarvý roztok. Výsledkem výše popsaného postupu je vytvoření esterových vazeb mezi kyselinou citrónovou a propylenglykolem, čímž je vytvořena základní hmota nosiče. Podle provedené HPLC analýzy, uvedený roztok (tj. základní hmota nosiče) obsahuje pouze 4,5 % nezreagované kyseliny citrónové.

Uvedený roztok byl potom rozdělen na čtyři díly a ke každému z nich bylo přidáno vhodné množství piroxicamu (viz tabulka 2), směs byla zahřána na 97 °C alespoň na dobu 30 minut nebo dokud nebyl veškerý přidaný piroxicam rozpuštěn. Poté co teplota klesla na teplotu místnosti, byly tak získány přesycené prostředky a byly zkoumány jejich hodnoty t_p.

tftf · • · • ·

Tabulka 2: Hodnota t_p pro přesycený piroxicam v prostředcích X1 až X4 (w = týdny).

Roztok	koncentrace piroxicamu % (hmotnost)	DS*
X1	2,2	1,4	tp > 3 w
X2	3,0	1,8	tp > 3 w
X3	3,8	2,3	tp > 3 w
X4	4,4	2,7	2 w < tp

* Rychlost pronikání při nasycení byla předpokládána 82 pg za 24 hodin.

Hodnoty DS uvedené v tabulce 2 byly získány měřením pomocí difúzní buňky dle Franze a osobám se zkušenostmi v oboru je dobře známo, že rychlost pronikání sloučeniny přes silastickou membránu v testu s Franzovou difúzní buňkou je přímo míra termodynamického potenciálu uvedené sloučeniny. Dále je možno často předpokládat přímý vztah mezi termodynamickým potenciálem a stupněm nasycení (DS).

Proto bylo předpokládáno, že při stanovení hodnot DS platí rovnice.

DS = rychlost pronikání/ rychlost pronikání při nasycení

Jak je možno vidět v tabulce 2, hodnoty t_p pro všechny prostředky X1 až X4 přesahuje 2 týdny. V době vyplňování předložené přihlášky ještě nebyla pozorována žádná precipitace v prostředcích X1 až X3. Pokusy ukázané v tabulce 2 skutečně dokazují schopnost základní hmoty nosiče, která je předmětem tohoto vynálezu, zamezovat precipitaci, zvláště ve srovnání s pokusy ukázanými výše v tabulce 1.

Dalším důsledkem zvyšujícího se stupně přesycení piroxicamem v prostředcích X1 až X4 je zvyšující se rychlost průstupu, tj. postupně se zvyšující termodynamický potenciál. To bylo dokázáno zkoumáním rychlosti průstupu piroxicamu přes membránu (Silastic sheet NRV, 0,005 palce, sériové č. #SM097307) pomocí Franzovy difúzní buňky (FDC-400 Crown Glass Company) s volnou plochou 2,011 cm². Měření rychlosti pronikání bylo prováděno po dobu 24 hodin při teplotě 25 °C a jako akceptorová fáze byla na druhé straně membrány použita směs 7:3 (hmotnost) PEG400/H₂O. Donorová i akceptorová fáze byly utěsněny parafilmem a každý pokus byl proveden třikrát. Pro srovnání, rychlost pronikání piroxicamu z nasyceného roztoku propylenglykolu byla

• ·♦ • · ·	•	• · •	• • ·	• ·	• ·
• ···	• ·	•	•	• · ·
• ·	•	•	•	• ·
·· ··		9·	···	• ·	• ·

pomocí testu s Franzovou difúzní buňkou stanovena na 82 pg za 24 hodin. Výsledky jsou uvedeny dále na obrázku 1.

400

300

E i 200 c

O

Q.

>§ 100 c

O

koncentrace piroxicamu / % (hmotnost)

Obrázek 1. Množství piroxicamu, které proniklo z prostředků X1 až X4, jako funkce koncentrace piroxicamu.

Závěrem lze říci, že je zřejmé, že prostředky, které byly připraveny nebo získány podle předloženého vynálezu, jsou užitečné jako léky. Dále biologicky aktivní prostředky, které jsou předmětem předloženého vynálezu, jsou také vhodné pro nelékařské účely, např. jako kosmetické výrobky pro ošetřování pleti. Přesněji řečeno, uvedené prostředky by měly být vysoce účinné při kožních aplikacích u savců, s výhodou u člověka, a rovněž při jakékoli obecné aplikaci, kde musí biologicky aktivní činidlo prostoupit biologickou bariéru.

Claims (22)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   • ·· ·· • ·· · • ♦ • · · ♦ • ··· · · · • • · · · • · · · · · • · · ·· · ·

   ÍB·

   1. Biologicky aktivní prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje biologicky aktivní činidlo, které je z něho uvolňováno, přičemž biologicky aktivní činidlo je proto rozpuštěno nebo dispergováno v nosiči, přičemž nosič obsahuje tekutou nekrystalickou esterovou a/nebo polyesterovou základní hmotu, k níž bylo biologicky aktivní činidlo přidáno tak, aby bylo v přesyceném stavu.
2. 2. Prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že přesycený stav lze dosáhnout tím, že se jedna nebo více výchozích sloučenin nosiče podrobí takové chemické reakci, že je vytvořena nekrystalická tekutá a/nebo pevná esterová a/nebo polyesterová základní hmota a biologicky aktivní činidlo je přidáno k tekuté základní hmotě po ukončení chemické reakce.
3. 3. Prostředek podle nároku 2, vyznačující se tím, že nekrystalická esterová a/nebo polyesterová základní hmota působí jako rozpouštědlo nebo disperzní prostředí pro biologicky aktivní činidlo.
4. 4. Prostředek podle kteréhokoliv z nároků 2 až 3, vyznačující se t í m, že biologicky aktivní činidlo je přidáno jako pevná látka a/nebo tekutina, která je potom rozpuštěna v základní hmotě, s výhodou při teplotě vyšší, než je teplota místnosti.
5. 5. Prostředek podle kteréhokoliv z nároků 2 až 3, vyznačující se tím, že biologicky aktivní činidlo je přidáno jako roztok nebo disperze, která je potom rozpuštěna, s výhodou při teplotě vyšší, než je teplota místnosti.
6. 6. Prostředek podle kteréhokoliv z nároků 2 až 3, vyznačující se tím, že biologicky aktivní činidlo je přidáno ve své vysoce energetické formě nebo jako pevná látka s nízkým stupněm krystaličnosti.

   • ·
7. 7. Prostředek podle kteréhokoliv z nároků 2 až 6, vyznačující se t í m, že biologicky aktivní činidlo je přidáno a/nebo rozpuštěno při teplotě 25° až 200 °C, s výhodou 30° až 150 °C.
8. 8. Prostředek podle kteréhokoliv z nároků 2 až 7, vyznačující se tím, že chemická reakce zahrnuje jednu nebo více esterifikačních reakcí.
9. 9. Prostředek podle nároku 8, vyznačující se tím, že esterifikační reakce je vybrána a provedena tak, že je zabezpečena optimální rychlost dodávání biologicky aktivního činidla.
10. 10. Prostředek podle kteréhokoliv z nároků 2 až 9, vyznačující se tím, že chemická reakce zahrnuje vystavení výchozí látky nosiče teplotě od -50 °C do 300 °C, výhodně 0 °C až 150 °C.
11. 11. Prostředek podle kteréhokoliv z nároků 2 až 10, vyznačující se tím, že chemická reakce je prováděna po dobu 1 minuty až 6 měsíců, výhodně od 0,5 hodiny do 4 měsíců.
12. 12. Prostředek podle kteréhokoliv z nároků 2 až 11, vyznačující se tím, že výchozí látka nosiče nebo směs dvou či více různých výchozích látek nosiče jsou vybrány z kyselin, jako jsou dvojsytné kyseliny, trojsytné kyseliny a vyšší kyseliny, alkoholy včetně diolů, triolů a vyšších alkoholů, cukrů a jejich derivátů, akrylátových derivátů cukrů včetně akrylátového derivátu škrobu, a jejich oligomerů, polymerů a prekurzorů polymerů.
13. 13. Prostředek podle nároku 12, vyznačující se tím, že kyselina je monomerní kyselina a alkohol je monomerní alkohol.
14. 14. Prostředek podle nároku 13, vyznačující se t í m, že monomerní kyselina je kyselina citrónová.
15. 15. Prostředek podle kteréhokoliv z nároků 13 a 14, vyznačující se t í m, že monomerní alkohol je propylenglykol.
16. 16. Prostředek podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že obsahuje pouze jednu tekutou nebo pevnou fázi.
17. 17. Prostředek podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že biologicky aktivní činidlo je farmaceuticky aktivní činidlo.
18. 18. Prostředek podle nároku 17, vyznačující se tím, že farmaceuticky aktivní činidlo je vybráno ze skupiny skládající se z guanozidů, kortikosteroidů, psychofarmaceutických hormonů, oxicamů, peptidů, proteinů a rovněž činidel ze skupiny antibiotik, antivirových činidel, protimikrobních činidel, protirakovinných činidel, činidel účinných proti houbám, estrogenů, protizánětlivých činidel, neuroleptických činidel, stimulátorů melanocytů a žlázových stimulátorů, s výhodou stimulátorů mazových žláz a mazových žláz chlupů, a činidel se vlivem na sekreci žírných buněk.
19. 19. Prostředek podle kteréhokoliv z nároků 17 a 18 vyznačující se tím, že bude používán jako lék.
20. 20. Prostředek podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že bude použit pro místní, převážně kožní aplikaci u savců, převážně u člověka.
21. 21. Způsob přípravy biologicky aktivního prostředku obsahujícího biologicky aktivní činidlo rozpuštěné a/nebo dispergované v nekrystalickém esterovém a/nebo polyesterovém nosiči, vyznačující se tím, že výchozí látka nosiče nebo směs dvou nebo více různých výchozích látek nosiče, je podrobena takové chemické reakci, že je vytvořena tekutá nekrystalická esterová a/nebo polyesterová základní hmota nosiče a po ukončení chemické reakce je k tekuté základní hmotě nosiče přidáno biologicky aktivní činidlo v takovém množství, že je dosaženo přesyceného stavu.

    ·· φφ •« φ · φ · « • φ · φ φ • φ φφ · φ φ • φφφ •Φφ φφ φφ *
22. 22. Způsob podle nároku 21, vyznačující se t í m, že prostředek je takový, jak je definován v kterémkoli z nároků 3 až 20.