JPS61254532A - 経皮吸収性を高めた皮膚外用剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、陽イオン性水溶性薬物の経皮吸収性を高めた
皮膚外用剤に関し、更に詳しくは、基剤中に酸性油溶性
物質及び／又はその塩を含有せしめることにより、陽イ
オン性水溶性薬物の経皮吸収性を高めた皮膚外用剤に関
する。

従来の技術 従来、皮膚局所での疾患治療を目的とした皮膚外用剤に
ついては数多くの知見がある。また近年全身作用の発現
を目的としたものの開発も盛んになっており、皮膚外用
剤の有用性が高く評価されて来ている。しかし、これら
の殆んどは本来経皮吸収され易い脂溶性かつ中性の薬物
に関するものである。（例えば、Ｄｒａｇ　Ｄｅｖ、Ｉ
ｎｄ、Ｐｈａｒｍ、＋９　（４）６７１　（１９８３）
参照）。

一方、現在臨床において有用性を高く評価されている薬
物の多くは水溶性薬物である。これらをプロドラッグ化
等の化学修飾を施すことなく、経皮吸収により全身的に
薬効を発現させることは、薬効の持続化、副作用の低減
、投与薬量及び投与回数の低減、治療の簡便化、服薬忌
避の防止などを達成でき、その臨床治療での有益性は極
めて高いものである（例えば、Ｄｒｕｇ　Ｄｅｖ、Ｉｎ
ｄ、Ｐｈａｒｍ、＋９（４）　、７２５　（１９Ｂ３）
参照）。

しかし、水溶性薬物を経皮吸収させようとすると、皮膚
の角質が強力なバリヤーとなってその吸収を阻止すると
言われており、（例えば、ＤｒｕｇＤｅｖ、Ｉｎｄ、Ｐ
ｈａｒｍ、、９　（４）　、６２７　（１９８３）参照
）、水溶性薬物の経皮吸収に関しては、本発明者らの知
る限りごく少数の知見しか得られていない。例えば、メ
タアクリル酸アルキルエステルを主成分とする粘着性高
分子物質溶液に、水溶性薬物の水及び／又はアルコール
溶液を溶解してフィルムを作成する方法（特開昭５９−
１６４７１５号公報参照）や水溶性抗アレルギー剤の塩
酸インチベンジルと水溶性塩基性物質あるいは非イオン
性界面活性剤を含有する皮膚外用剤（特開昭５９−５１
２１２号公報、特開昭５９−９８０１４号公報参照）、
親水性薬物と有機酸又は有機酸の金Ｊｉ！　（Ｍｇｓ　
Ｃａｓ　Ｚｎ又はＡＩ＞塩を含有するテープ（特開昭５
９−１６４７１４号公報参照）及びポリアクリル酸ナト
リウムと水酸化アルミニウムと経皮吸収され得る薬物を
含有する皮膚外用剤（特開昭５９−２５３２０号公報参
照）等の報告がある。

しかしながら、これらは何れも、製剤中での主薬の安定
性、溶解性、製剤からの主薬の放出性、あるいは製造の
煩雑さの改善を目的としたものであり、問題となる角質
を含めた経皮吸収促進効果あるいは薬効発現改良効果に
関しては、何ら充分な説明がなされていない。

一方、経皮吸収の改善を目的としたものとしては、水性
溶媒中でｐＨ４〜８を示す陰イオン性及び／又は両性界
面活性剤を含む皮膚外用剤（特開昭５１−３２７２４号
公報、特開昭５２−８３９１４号公報参照）の報告があ
る。しかし実際には、これらの公報には極めて難水溶性
の薬物の経皮吸収促進についてしか説明が無く、水溶性
薬物については何ら触れられていない。　またジメチル
スルホキシド（ＤＭＳｏ）がスコポラミンに対する角質
のバリヤー機能を減少し、経皮吸収性を高めるとの報告
があるが（Ｄｒｕｇ　Ｄｅｖ、Ｉｎｄ、　Ｐｈａｒ＋＋
＋、、　９　（４）　＋６２７　（１９８３）　）、こ
れはＤＭＳＯが角質を部分的に破壊してスコポラミンの
角質透過性を高めることによるとされている。

この様な方法は皮膚刺激の点から、長期治療を必要とす
る疾患には適用することができない。

更に、ｉｎ　ｖｉｔｒｏで長鎖アミンがサリチル酸ナト
リウムのミリスチン酸イソプロピル膜の透過性を促進す
るとの報告がある（Ｊ、Ｐｈａｒｍ、Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ、＋３６　（Ｓｕｐｐ、Ｄｅｃ、　）　、　’Ｐ　２
２　（１９８４）　）　、しかしこれは皮膚脂質への薬
物移行の改善を示唆するものの、生体における経皮吸収
促進効果を裏付けるものではない。

この様に、水溶性薬物については、その有用な薬効を発
現するのに充分な量を経皮吸収させる技術が未だ確立さ
れていないのが現状である。

発明が解決しようとする問題点 前述の如く、水溶性薬物は角質を透過しにくいため、経
皮吸収により投与することが実用上従来困難であったと
いう実情に鑑み、水溶性薬物を効果的に経皮吸収せしめ
ることができる皮膚外用剤組成物を開発することが本発
明の目的である。

問題点を解決するための手段及びその作用本発明者らは
、水溶性薬物を効果的に経皮吸収させる方法について種
々研究した結果、基剤中に酸性油溶性物質及び／又はそ
の塩を含有させる事により、陽イオン性水溶性薬物の経
皮吸収を効果的に促進することができることを見出した
。

本発明はかかる知見に基いて完成されたものであり、本
発明に従えば、皮膚外用剤基剤中に陽イオン性水溶性薬
物と、酸性油溶性物質及び／又はその塩とを配合するこ
とによって陽イオン性水溶性薬物の経皮吸収性を効果的
に高めることができる。

本発明における吸収促進効果の作用機序は不明であるが
、皮膚表面のｐＨにおいて主としてイオン型で存在する
と考えられる薬物に対して、対イオンとなり得る様な物
質を添加する事により、例えば、イオン対生成の様な相
互作用を生じ、これによって薬物の脂溶性が増大して皮
膚を透過し易くなるものと推定される。

本発明に従った経皮吸収促進の作用機序は上記の通り推
定されるものの、その作用機序はなお推定の域であり、
本発明をかかる作用機序に限定するものでないことはい
うまでもない。

本発明において使用される酸性親水性物質及び／又はそ
の塩としては、分子中に１個以上の酸性解離基を有し、
かつ油溶性を有するものであり、かかる物質としては、
例えば、脂肪族カルボン酸及びその塩、芳香族カルボン
酸及びその塩、コール酸誘導体及びその塩、チオグリコ
ール酸及びその塩、パントテン酸及びその塩、エタクリ
ン酸及びその塩、陰イオン界面活性剤等を挙げることが
できる。

前記した脂肪族カルボン酸としては、０２〜Ｃ７のモノ
、ジ、トリカルボン酸及びその塩（例えばナトリウム塩
、カリウム塩など）を挙げることができ、特に乳酸、グ
リセリン酸、ピルビン酸、アセト酢酸、シュウ酸、コハ
ク酸、酒石酸、クエン酸及びこれらの塩を好適に使用す
ることができる。

また芳香族カルボン酸としては、０１〜Ｃ７のカルボキ
シル側鎖を有する芳香族カルボン酸及びその塩（例えば
、ナトリウム塩、カリウム塩など）を挙げることができ
、特に安息香酸、ケイ皮酸及びこれらの塩を好適に使用
することができる。コール酸誘導体及びその塩としては
、例えば、コール酸、デヒドロコール酸、グリココール
酸、タウロコール酸、クツデオキシコール酸、タウロデ
オキシコール酸、ウルソデオキシコール酸等及びこれら
の塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩など）を挙げ
ることができ、特にデヒドロコール酸、タウロコール酸
及びこれらの塩を好適に使用することができる。チオグ
リコール酸及びその塩としてはチオグリコール酸及びそ
のナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩等が挙げら
れ、特にカルシウム塩を好適に使用することができる。

パントテン酸及びその塩としては、パントテン酸及びそ
のナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩等が挙げら
れ、特にカルシウム塩を好適に使用することができる。

エタクリン酸及びその塩としては、エタクリン酸及びそ
のナトリウム塩、カリウム塩等を好適に使用することが
できる。更に陰イオン性界面活性剤としては、アルキル
硫酸塩、ポリオ・　キシエチレンアルキルエーテル硫酸
塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテル酢酸塩、ポリ
オキシエチレンアルキルエーテルリン酸塩、Ｎ−アシル
メチルタウリン塩、Ｎ−アシルサルコシン塩を挙ができ
る。

本発明に係る皮膚外用剤においてその経皮吸収性を高め
る対象となる陽イオン性水溶性薬物は、ｐＫａが６．５
以上であり、かつその１ｇを２５℃にて溶解するのに必
要な水の量が１０−未満のものである。このような陽イ
オン性水溶性薬物としては、例えば、塩酸フルラゼバム
等の催眠鎮静剤、塩酸ドラマドール、メシル酸ジメトチ
アジン等の消炎鎮痛剤、塩酸クロミブラミン、塩酸イミ
プラミン、塩酸ジベンゼビン、塩酸メチルフェニデート
等の精神神経用剤、塩酸ドパミン等の強心剤、塩酸アセ
ブトロール、塩酸インデノロール、塩酸ブタモロール等
の不整脈用剤、塩酸ユカラジン、酒石酸メトプロロール
等の血圧降下剤、塩酸ジルチアゼム、マレイン酸シネパ
ジド等の血管拡張剤、塩酸クロルプレナリン、塩酸ピル
ブチロール、塩酸ツロブテロール、硫酸サルブタモール
等の鎮咳去痰剤、硫酸テルブタリン等の抗喘息剤、塩酸
プロカルバジン等の抗悪性腫瘍剤、塩酸タリンダマイシ
ン、塩酸ピブメシリナム、硫酸−シソマイシン、硫酸ア
ミカシン等の抗生物質等が挙げられる。

本発明に従った皮膚外用剤中に配合される酸性油溶性物
質及び／又はその塩は、薬効成分である陽イオン性水溶
性薬物の経皮吸収を促進する作用を有する物質であり、
その陽イオン性水溶性薬物に対して１　：　０．０５〜
１００　（重量比）好ましくは１：０．１〜８０（重量
比）で配合される。

この配合比が少な過ぎると所望の吸収促進効果が得られ
ない。また、薬効成分が経皮吸収により全身的な作用を
発現するためには、ある程度の薬物量が必要であり、従
って配合比が多過ぎると剤形調製が困難とな゛ったり使
用感が悪（なるので好ましくない。

本発明に従った皮膚外用剤に使用される基剤は、−ａ的
な軟膏、エアゾール、ローション、バンプ剤、テープ剤
などの皮膚外用剤の製造に使用されるとそれ自体薬効を
示さない物質であり、例えば、植物油、豚脂、ワセリン
などの油性基剤、親水ワセリン、精製ラノリン、吸水軟
膏、加水ラノリンなどの吸水性基剤、親水軟膏などの親
水性基剤、マクロゴール軟膏などの水溶性基剤、澱粉、
プルラン、ゼラチン、水溶性セルロース誘導体などの天
然水溶性高分子、カルボキシビニルポリマー、ポリアク
リル酸ナトリウム、ポリビニルアルコールなどの合成水
溶性高分子などをあげることができる。

テープ剤、パップ剤などの剤形の外用剤の場合には、前
記した基剤の中で天然水溶性高分子又は合成水溶性高分
子を好適に用いることができる。

本発明において使用することができる天然水溶性高分子
としては、アラビアゴム、トラガカントゴム、グアール
ゴム、カラヤゴム、クインスシードデンブン等の植物系
水溶性高分子、アルギン酸、カラギーナン等の海藻系水
溶性高分子、ゼラチン等の動物系水溶性高分子、デキス
トラン等の微生物系水溶性高分子、メチルセルロース（
ＭＣ）、カルボキシメチルセルロース及びその塩＜ｃＦ
ｉｃ＞、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒド
ロキシプロピルセルロース（ＲＰＣ）等の繊維素系水溶
性高分子、などをあげることができ、好ましくは繊維素
系水溶性高分子であり、特に好ましくはヒドロキシプロ
ピルセルロースである。

一方、本発明に係る皮膚外用剤の基剤として好適に使用
することができる合成水溶性高分子としては、例えば、
カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール、ポ
リエチレンオキサイド及びこれら架橋物などの任意の合
成水溶性高分子を使用することができ、特にアクリル酸
又はビニルアルコールを主たる構成モノマーとした化粧
品原料基準に適合したもの、例えば、ポリアクリル酸及
びそのナトリウム塩又はポリビニルアルコール及びこれ
らの架橋物を好適に使用することができる。

本発明に従った皮膚外用剤には、更に必要に応じてアラ
ビアゴム、レシチン、グリセリン、プロピレングリコー
ルなどの乳化剤、懸濁剤、保湿剤その他の慣用の添加剤
を配合する事ができる。

本発明に従った皮膚外用剤は皮膚と成る程度の時間接触
する任意の剤形として通用することかで＠、例工ば軟膏
、エアゾール、ローション、バンプ剤、テープ剤などの
形状とすることができる。

本発明に従った皮膚外用剤は従来公知の様々な方法によ
って目的とする剤形とすることができる。

例えば、テープ剤の場合には、酸性油溶性物質及びその
塩′と陽イオン性水溶性薬物の溶液に前記基剤、好まし
くは水溶性セルロース誘導体及びあるいは、合成水溶性
高分子を懸濁せしめてゾルを形成し、以後公知の製法に
準じて所望のテープ剤を製造することができる。またエ
アゾール剤では乳化した基剤に酸性油溶性物質及びその
塩と陽イオン性水溶性薬物を加え、以後公知の製法に準
じて調製することができる。更に軟膏、ローション、パ
ップ剤では酸性油溶性物質及びその塩と陽イオン性水溶
性薬物を混合し、これを少量の基剤と研和したのち残り
の基剤で練合し、以後公知の製法に準じて調製すること
ができる。

実施例 以下、実施例に従って本発明を更に説明するが本発明の
技術的範囲を以下の実施例に限定するものでないことは
いうまでもない。

例１　（実施例） 塩酸ジルチアゼム０．６ｇ及び酒石酸０．２ｇを３０Ｖ
／■エタノール楕製水５０−に室温で溶解し、これにポ
リビニルアルコール０．６ｇとグリセリン０．６ｇを攪
拌下室温で徐々に添加して溶解せしめてゾルを形成した
。

このゾルをガラス製プレート（寸法：　２０ｃｍ　Ｘ　
２０個角）上に展延したのち、温度５０℃で乾燥してフ
ィルムを作成し、このフィルムを片面に粘着剤を塗布し
た多孔性の不繊布から成る粘着テープに転写してテープ
状の皮膚外用剤を製造した。

例２（実施例） 例１において酒石酸に代えて乳酸０．２ｇを用いた以外
は、例１と同様にしてテープ状の皮膚外用剤を得た。

例３　（実施例） 例１において酒石酸に代えて安息香酸ナトリウム０．１
ｇを用いた以外は、例１と同様にしてテープ状の皮膚外
用剤を得た。

例４（実施例） 例１において酒石酸に代えて、デヒドロコール酸０．１
ｇを用いた以外は、例１と同様にしてテープ状の皮膚外
用剤を得た。

例５（実施例） 例１において酒石酸に代えて日光ケミカルズ社製Ｎ１ｋ
ｋｏｌ　ＴＬＰ　−４■０．１ｇを用いた以外は、例１
と同様にしてテープ状の皮膚外用剤を得た。

例６（実施例） 例１において酒石酸に代えて日光ケミカルズ社製Ｎ１ｋ
ｋｏｌサルコシネートＬＮ■０．１ｇを用いた以外は、
例１と同様にしてテープ状の皮膚外用剤を得た。

例７　（実施例） 例１において酒石酸に代えて日光ケミカルズ社製Ｎ１ｋ
ｋｏｌ　５ＢＬ−４Ｎ（り０．１ｇを用いた以外は、例
１と同様にしてテープ状の皮膚外用剤を得た。

例８（実施例） 例１において酒石酸に代えてチオグリコール酸カルシウ
ム０．１ｇを用いた以外は、例１と同様にしてテープ状
の皮膚外用剤を得た。

例９（実施例） 例１において酒石酸に代えてパントテン酸カルシウム０
．１ｇを用いた以外は、例１と同様にしてテープ状の皮
膚外用剤を得た。

例１０（実施例） 例１において酒石酸に代えてエタクリン酸０．２ｇを用
いた以外は例１と同様にしてテープ状の皮膚外用剤を得
た。

例１１（比較例） 例１において酒石酸を使用しなかった以外は、実施例１
と同様にしてテープ状の皮膚外用剤を得た。

例１２（評価例） 例１〜例１１で製造した皮膚外用剤のサンプル（７ｃｍ
　Ｘ　７　ｃｕ１角）を動物として日本白色系雄性家兎
（体重約３ｋｇ）を用い、前日に腹部を除毛し、試験当
日に除毛部に貼り付けた。

貼付後経時的に耳静脈より採血し、常法によって得た血
漿を高速液体クロマトグラフィーで分析して血漿中の化
合物の濃度を測定した。

結果は第１図〜第１０図に示した通り°であった。

第１図〜第１０図の結果から明らかな様に、本発明によ
る酸性油溶性物質及びその塩を含有する場合（例１〜例
１０）には、含有しない場合（例１１）と比較して、極
めて高い血中濃度を示し、基剤中に酸性油溶性物質及び
その塩を含有させる事により、陽イオン性水溶性薬物で
ある塩酸ジルチアゼムが１１゛ 速やかに体内に吸収され、高い血中濃度を持続的に与え
ることが確認された。

例１３（実施例） 塩酸ジルチアゼム５ｇおよび酒石酸１ｇを乳鉢に秤り取
って混合した。これに少量の水溶性軟膏基剤を加えてよ
く練り合わせたのち、更に水溶性軟膏基剤を加えて十分
に練り合わせて全量を５０ｇとし、軟膏状の皮膚外用剤
を製造した。

例１４（実施例） 親水軟膏５ｇを７０℃に加温溶解し、これに７０℃に加
温した精製水を徐々に加えて１００−とし、冷却しなが
ら十分に混和した。室温まで冷却したのち、塩酸ジルチ
アゼムＬｏｇと酒石酸５ｇを加えて振とうし、ローショ
ン状の皮膚外用剤を製造した。

例１５（実施例） ６０℃の温水３０−に２ｇのゼラチンを加えて熔解した
溶液にカオリン（無菌）２ｇを加えて練合した。これに
塩酸ジルチアゼム３０ｇ、酒石酸５ｇ及びハツカ油０．
５ｇを加えて練合した。

次にあらかじめ濃グリセリン２０ｇにポリアクリルＭ６
ｇとヒドロキシプロピルセルロース４．５ｇトを分散さ
せた混合液を加え練合したのち、不繊布（寸法：９ｃｍ
Ｘ９ｃｍ角）上に展延してパップ状の皮膚外用剤を製造
した。

【図面の簡単な説明】

第１図〜第１０図は、それぞれ例１〜例１０（実施例）
で製造した皮膚外用剤の経皮吸収効果を例１１（比較例
）の皮膚外用剤の経皮吸収効果と対比しし示したグラフ
図である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、陽イオン性水溶性薬物と、酸性油溶性物質及びその
   塩の少なくとも一種とから成る、陽イオン性水溶性薬物
   の経皮吸収性を高めた皮膚外用剤。 ２、陽イオン性水溶性薬物のｐＫａが６．５以上であり
   、かつその１ｇを２５℃にて溶解するのに必要な水の量
   が１０ｍｌ未満である特許請求の範囲第１項記載の皮膚
   外用剤。 ３、酸性油溶性物質及びその塩の陽イオン性水溶性薬物
   に対する配合比（重量比）が０．０５〜１００である特
   許請求の範囲第２項記載の皮膚外用剤。 ４、酸性油溶性物質が脂肪族カルボン酸、芳香族カルボ
   ン酸、コール酸誘導体、チオグリコール酸、パントテン
   酸、エタクリン酸及び陰イオン性界面活性剤の中から選
   ばれた少なくとも一種である特許請求の範囲第３項記載
   の皮膚外用剤。