CZ25293A3 - Bioaktivní přípravek - Google Patents

Abstract

Bioaktivní přípravek, obsahující a) bioaktivní činidlo; b) hydrofilní polymer v neúplně hydratovaném stavu; a c) rozpouštědlový systém, který je v podstatě mísitelný s vodou; ( přičemž použitý rozpouštědlový systém udržuje bioaktivní činidlo a hydrofilní polymer v podstatě v rozpuštěné formě, při viskozitě směsi 350 mPa. s a hodnota viskozity směsi se po zředění vodou zvýší nad 1000 mPa. s. Tohoto přípravku se může používat k dodávce bioaktivních činidel, například léčiv na místo aplikace a v řadě jiných oborů.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká bioaktivního přípravku, který slouží k nanášení bioaktivního činidla na povrch, na kterém se má dosáhnout zesíleného biologického účinku. Dále se vynález týká způsobu aplikace tohoto činidla.

Dosavadní stav techniky_____

Přípravků obsahujících bioaktivní činidla, které mají dostatečně nízkou viskozitu, aby je bylo možno nanášet ve formě spreje konvenčním postřikovacím zařízením se používá v nesmírně velkém počtu odvětví. Tak například, určité pesticidy a herbicidy, kterých se používá na poli ochrany rostlin, se snadno nanášejí pomocí postřikovačích zařízení. Rychlé stékání látky o nízké viskozitě však vyvolává potřebu vysoké četnosti postřikovánícož zvyšuje náklady, pracnost ' a poškozování životního prostředí. Existuje proto zřejmá potřeba vyvinout takový způsob aplikace, který by zajišťoval zvýšenou retenci přípravku (prostředku) na chráněných -; površích, jako jsou listy rostlin.

Podobná potřeba existuje i na poli potravin. Tak například určité poživatiny je možno^chránit povlakem, který se účelně nanáší postřikem ve formě kapaliny. Tento povlak může snižovat účinky vzduchu na poživatinu tím, že obsahuje ochranná bioaktivní činidla, jako jsou konzervační činidla. Takové přípravky, které lze nanášet postřikem, výška obvykle stékají nebo se v potravině absorbují. Tím je ochranný účinek prvotního povlaku omezen.

' Dále existuje také 'potřeba zvýšit -retenci bioaktivních, činidel, která se obvykle aplikují na povrch těla živých bytostí. Taková činidla zahrnují například různé formy léčiv, kosmetických výrobků, látek stínících účinky slunečního záření, hmyzích repelentů atd. V mnoha případech je žádoucí, aby bylo možno takový přípravek nanášet v kapalné formě, zejména ve formě postřiku a aby po nanesení zůstal přípravek zadržen na substrátu, za účelem zvýšení doby jeho účinnosti.

Ze všech výše uvedených potřeb je s největšími problémy spojeno podávání mnoha léčiv. Je to také tento obor, kterému byla věnována největší pozornost. V mnoha případech však byla tato pozornost zaměřena velmi úzce a výsledky nebyly zcela úspěšné.

.Rozsáhlý .výzkum biologické dostupnosti orálně podávaných léčiv například ukazuje, že existuje potřeba pro mnohé z nich nalézt alternativní způsoby podávání. Tak například léčiva, která se metabolizují při prvním průchodu (first pass) vykazují při orálním ’ podávání nízkouJbiologickou dostupnost. Tento nedostatek je možno obejít nasálním podáváním, při .němž dochází k. absorpci sliznicí přímo do proudu krve. Pro taková biologicky aktivní činidla představují tedy nasální spreje alternativní možnost podávání.

Vážnou nevýhodou této formý_ podávání však je, že použité roztoky mají tendenci rychle stéci do ústní dutiny, což má za následek velké ztráty léčiva. Tyto ztráty podstatně snižují biologickou dostupnost podané dávky léčiva. Existuje proto potřeba vyvinout způsob dodávky léčiva do těla živé bytosti, jehož ilustrativním příkladem je intranasální podávání, při němž by se minimalizovalo stékání léčiva.

Aplikace, která spočívá v nástřiku tekutiny obsahující bioaktivní činidlo, jako je léčivo, na požadované místo je zapotřebí prodloužit dobu setrvání léčiva na místě aplikace, aby se zvýšil rozsah absorpce léčiva. Prodloužení doby setrvání je kromě toho žádoucí z toho důvodu, aby se zvýšila biologická dostupnost léčiva a prodloužila doba jeho působení.

Jiným prostředkem pro aplikaci takových léčiv jsou gely a/nebo masti. Gely a masti mají schopnost setrvat delší dobu na místě aplikace než kapaliny nanášené ve formě spreje. Gely a masti však mají tři hlavní nevýhody: nepohodlnost použití, zejména při chronickém podávání, nepravidelnost množství naneseného léčiva při jednotlivých aplikacích a snížená kontaktní plocha. Existuje proto potřeba vyvinout bioaktivní přípravek, který by bylo možno snadno nanášet ve formě spreje nebo jinak do tělesných dutin v reprodukovatelněm množství, za použití obchodně dostupných mechanických systémů a vhodnou metodu dodávky takového bioaktivního přípravku.

Úkolem vynálezu je vyvinout jednoduchý a nenákladný způsob aplikace předem určeného bioaktivního činidla na substrát nebo povrch.

Dalším úkolem tohoto vynálezu je vyvinout bioaktivní přípravek s nízkou viskozitou, který by bylo možno aplikovat postřikem ve formě spreje nebo jinak, za použití obvyklých obchodně dostupných mechanických systémů. .. ',

Dalším úkolem vynálezu je vyvinout bioaktivní přípravek, — jehož viskozita by vzrostla po dodávce na požadované místo aplikace. ........ . . . :

Dalším úkolem vynálezu je vyvinout bioaktivní přípravek, který by napomáhal prodloužit, dobu setrvání, bioaktivního činidla na místě aplikace.

Přídavným úkolem vynálezu je vyvinout bioaktivní přípravek a způsob jeho dodávání, kterých by bylo možno využít při aplikaci širokého rozsahu bioaktivních činidel v kapalné (přednostně vodné) formě.

Podstata vynálezu

Nyní se zjistilo, že shora uvedené a další úkoly je možno vyřešit pomocí bioaktivního přípravku, který je zpočátku rozstřikovatelný ve formě spreje, ale posléze u něho dochází k nárůstů viskozity. Zvýšená viskozita omezuje rozsah stékání bioaktivního činidla z místa aplikace a prodlužuje dobu styku mezi přípravkem a oblastí, kde se má dosáhnout požadovaného účinku bioaktivní látky.

Předmětem vynálezu je především takový bioaktivní přípravek. Tento přípravek se vyznačuje tím, že obsahuje a hydrofilní polymer Bioaktivní činidlo a v rozpouštědlovém systému, bioaktivní činidlo hydratovaném stavu v podstatě rozpuštěn podstatě mísitelný s vodou, za vzniku viskozita je nižší než asi 350 mPa.s, ale vzroste nad 1000 mPa.s.

v neúplně polymer je který je v přípravku, jehož po zředění vodou

Předmětem vynálezu je také způsob vytváření bioaktivního povlaku na substrátu. Tento způsob se vyznačuje tím, že se výše uvedený bioaktivní přípravek nanáší na substrát a ředí vodou, přičemž se přípravek mění na gelový povlak.

· 'Porozumění tomuto vynálezu, je . usnadněno prostudováním následujícího podrobného popisu, který se odkazuje na připojené výkresy.

Přehled obrázků na výkrese

Na obr. 1 je graficky znázorněna závislost zdánlivé viskozity na procentickém obsahu vody u tří různě koncentrovaných roztoků hydrofilního polymeru (Carbopol 934 P) v rozpouštědlovém systému propylenglykol-voda.

Na obr. 2 je graficky znázorněna závislost zdánlivé viskozity na hmotnostním procentickém obsahu Carbopolu 934 P ve směsi 50 % propylenglykolu a 50 % vody.

Na obr. 3 je graficky znázorněn vliv teploty na zdánlivou viskozitu roztoku Carbopolu 934P z obr. 2.

Na obr. 4 je graficky znázorněna závislost viskozity na koncentraci hydroxypropylcelulózy v rozpouštědlovém systému, který obsahuje 64 % methanolu a 36 % vody.

Na obr. 5 je graficky znázorněna závislost viskozity na obsahu vody u 1% roztoku hydroxypropyl celulózy v rozpouštědlovém systému methanol/voda.

Na obr. 6 je graficky znázorněna závislost viskozity na koncentraci sodné soli karboxymethylcelulózy v rozpouštědlovém systému, který se skládá z 64 % methanolu a 36 % vody.'

Na obr. 7 je graficky znázorněna závislost viskozity na obsahu vody u 1% roztoku sodné soli karboxymethylcelulózy v rozpouštědlovém systému methanol/voda.

Na obr. 8 a 9 jsou uvedeny grafy závislosti hladiny' léčiva v plasmě (ng/ml) na čase, v případě nasálního podání propranololu dvěma . psům prostřednictvím specifického · » ilustrativního provedení systému pro dodávku léčiva podle /.. . tohoto vynálezu.

Na obr. 10 a 11 jsou uvedeny grafy závislosti hladiny léčiva v plasmě (ng/ml) na čase, v případě nasálního podání propranololu dvěma psům prostřednictvím dalšího specifického ilustrativního provedení systému pro dodávku léčiva podle tohoto vynálezu.

Na obr. 12 je uveden graf závislosti hladiny léčiva v plasmě (ng/ml) na čase v průběhu dvouhodinové periody po nasálním podání progesteronu dvěma psům prostřednictvím systému pro dodávku léčiva podle tohoto vynálezu.

Na obr. 13 je uveden graf závislosti procentického úniku či ztráty látky účinné proti roztočům ze vzorků listů na čase v průběhu 24 hodinové urychlené studie stárnutí, v případě prostředků, které obsahují nebo neobsahují hydrofilní polymer podle vynálezu.

Na obr. 14 je uveden sloupcový graf ilustrující relativní rozdělení prostředku na ' bázi látky ‘ účinné proti roztočům, podrobeného studii stárnutí podle obr. 13, na absorbovaný, smytý a reziduální prostředek.

Jak již bylo výše uvedeno, předložený vynález je založen na minimalizaci stékání kapalného přípravku obsahujícího předem určené bioaktivní činidlo a prodloužení doby setrvání tohoto přípravku na předem zvoleném místě aplikace. Řešení tohoto problému spočívá ve zvýšení viskozity dodávaného přípravku, které je důsledkem přídavku vlhkosti.

Bioaktivní přípravky podle vynálezu jsou tekuté kapaliny, které obsahují předem určené bioaktivní činidlo a hydratovatelný hydrofilní polymer, který je v podstatě rozpuštěn v nosičovém rozpouštědlovém systému. Pojem v podstatě rozpuštěn -zahrnuje jakékoliv v podstatě homogenní disperze. Přednostně je taková disperze pravým roztokem, i když je možno použít i koloidních nebo jiných kapalných směsí, které obsahují pouze velmi malé rovnoměrně rozdělené částice pevné látky.

Jak již bylo výše uvedeno, měl by být hydrofilní polymer v přípravcích podle vynálezu přítomen v neúplně hydratovaném stavu. Pod tímto pojmem se rozumí, že polymer musí být schopen zvýšit svůj stupeň hydratace. Je to právě hydratace, k níž dojde ihned po konečném zředění přípravku podle vynálezu vodou, která způsobí okamžité zvýšení viskozity.

Způsob, jakým hydratace probíhá, aby došlo ke zvýšení viskozity, je nejsnadněji zřetelná z konformace polymeru. Na počátku nabývá polymer v rozpouštědle svinutou konformaci, o níž se předpokládá, že je výsledkem převahy intramolekulárních vazeb polymeru nad vazbami intermolekulárními. Po přídavku vody k rozpouštědlovému systému však dojde k rozvinutí polymeru do . lineárnější formy. . Předpokládá se, že v této hydratované formě podstatně zvýší stupeň intermolekulárních vazeb a tím dojde k nárůstů viskozity zředěného bioaktivního přípravku.

Hydrofilní polymer, kterého se používá v přípravcích podle vynálezu, je obvykle bezvodý. Takový polymer tedy obvykle neobsahuje žádnou nebo v podstatě žádnou hydratační vodu. V některých provedeních však rozpuštědlový systém není bezvodý. Takový systém může dokonce obsahovat i podstatné množství vodného rozpouštědla, až do 25 % hmotnostních vody, v závislosti na zbývajícím rozpouštědle a zvoleném polymeru. V posledně uvedených provedeních je hydrofilní polymer zčásti hydratován, i když nikoliv dostatečně pro to, aby se jeho konformace rozvinula výše popsaným způsobem.

Rheologické vlastnosti bioaktivního přípravku podle vynálezu by měly být takové, aby zavedení vody způsobilo dramatický přechod od dobře tekoucí kapaliny do, nejvýhodněji, viskoelastického gelu (viskozita nad 10000 mPa.s). Takového dramatického nárůstů viskozity by se mělo dosáhnout pouze s poměrně malým přídavkem vody, s výhodou menším než 40 %, nejvýhodněji menším něž 10 %, vztaženo na hmotnost přípravku. Jakékoliv přítomné bioaktivní činidlo, které je dispergováno v tomto přípravku, bude zachyceno ve výsledné gelové matrici a fixováno na místě aplikace, kde má dojít k jeho uvolnění.

Aby polymer mohl v rozpouštědle expandovat, s čímž je spojen nárůst viskozity nebo tvorba gelu, je zapotřebí, aby byl v podstatě rozpustný v rozpouštědlovém systému po přidání vody. Pokud polymer rozpustný nebude, dojde k jeho vysrážení a žádný podstatný nárůst viskozity se nedostaví.

Volba polymeru a rozpouštědlového systému jsou proto na sobě vzájemně závislé.' Nejdůležitějším kritériem pro volbu těchto složek podle vynálezu je rheologie polymeru v rozpouštědlovém systému. Rheologické vlastnosti je možno zjistit provedením jednoduchých rheologických studií neboje lze vyčíst z dat publikovaných v literatuře. Tak je možno zajistit, aby po přidání vody k rozpouštědlovému systému došlo k dramatickému zvýšení viskozity.

Při provádění tohoto vynálezu je možno použít jakéhokoliv hydratovatelného hydrofilního polymeru, který je v podstatě rozpustný v použitém rozpouštědlovém systému. Jako neomezující, příklady .polymerů, .které vyhovují ..podstatě vynálezu a kterých je možno použít, je možno uvést homopolymery monomerní kyseliny akrylové, jako je kyselina polyakrylová; kopolymery akrylové kyseliny, které se získají kopolymerací akrylové kyseliny, jako hlavní složky, s methakrylovou kyselinou, styrenem nebo vinylethery, jako komonomerem; vinylové polymery, jako je polyhydroxyethylakrylát, polyhydroxyethylmethakrylát, polyvinylalkhol nebo polyvinylpyrrolidon; deriváty celulózy, jako jsou nižší alkylethery celulózy, včetně methylcelulózy, ethylcelulózy, propylcelulózy, hydroxyethylcelulózy, hydroxypropylcelulózy, karboxymethylcelulózy, atd. Vhodné jsou také soli těchto polymerů.

Při ještě dalším provedení tohoto vynálezu se hydratovalný polymer volí ze souboru zahrnujícího homopolymery _monomerní akrylové kyseliny, kopolymery akrylové kyseliny;

vinylové polymery, poly(ethylenoxidové) polymery; deriváty celulózy; a netoxické farmaceuticky vhodné soli těchto polymerů.

« Při některých výhodných provedeních tohoto vynálezu je x hydrofilní polymer iontový (buď kyselý nebo zásaditý) a může se podrobit reakci s neutralizačnímm činidlem, za vzniku komplexu kyseliny s bází nebo soli polymeru. Sůl polymeru .„ bývá rozpustná ν' použitém rozpouštědlovém systému, takže zůstává v podstatě rozpuštěna. Tím se zajistí že ji bude

X“ možno dopravit v tekuté rozstřikovatelné formě. Polymer nebo jeho sůl však musí být schopen hydratace tak, aby zavedení vody do rozpouštědlového systému způsobilo rozbalení svinuté polymerní soli, za současného dramatického zvýšení viskozity systému.

Pod pojmem neutralizační činidlo, jak se ho používá v tomto popisu, se rozumí jakékoli činidlo, které zvýší rozpustnost polymeru v použitém rozpouštědlovém systému. Pod tímto, označením.....se. nutné nemusí rozumět činidlo, „kterým.,se, hodnota pH roztoku upraví do neutrální oblasti, přibližně

7). Volba neutralizačního činidla závisí na tom, zda je polymer kyselý nebo zásaditý. Pokud se. používá neutrálního polymeru, závisí volba neutralizačního*činidla na tom, zda se musí pro zvýšení rozpustnosti polymeru v konkrétně pužitém rozpouštědlovém systému použít kyselého nebo zásaditého činidla.

Zásaditým neutralizačním činidlem podle vynálezu může být bud anorganická báze nebo organický amin. Přednostně je toto činidlo rozpustné jak v nevodném rozpouštědle (nebo rozpouštědlech) , tak ve vodě. V případě některých zvláště výhodných provedení je neutralizačním činidlem organický amin, zejména triethanolamin. Místo triethanolaminu se může s podobnými výsledky používat i jiných organických aminů, jako jsou diisopropanolamin nebo monoethanolamin, bázické aminokyseliny, jako je arginin, lysin nebo histidin; nebo surfaktantů na bázi aminů jako jsou výrobky, které jsou na trhu dostupné pod označením Ethomeeny nebo Jeffaminy (obchodní známky firmy Jefferson Chemical Co.).

hydrofilní polymer bazický, neutralizačním činidlem kyselina, jako například anorganická kyselina.

V těch případech, kdy je by samozřejmě měla být

Při dalším provedení tohoto vynálezu je neutralizačním činidlem organický amin, který se volí ze souboru zahrnujícího triethanolamin, diisopropanolamin, monoethanolamin, bázické aminokyseliny a surfaktanty na bázi aminů. Toto činidlo je přednostně přítomno v množství přibližně od 0,3 do 10 % hmotnostních, vztaženo na přípravek. Přednostním neutralizačním činidlem je triethanolamin.

Při obzvláště výhodném provedení tohoto vynálezu se jako kyselého iontového polymeru používá Carbopolu 934 nebo 934P ' (Carbopol -934P . je farmaceuticky- .čistý ..... Carbopol -„934).

Carbopol je chráněná obchodní známka firmy B.E. Goodrich Company, Specialty Polymers & Chemical Div., Cleveland, OH 44131. Carbopol 934P, který bývá genericky‘označován názvem ' ~ Carbomer, je syntetický vysokomolekulární polymer kyseliny akrylové (o molekulové hmotnosti 3000000), který je schválen pro humánní použití Americkým úřadem pro potraviny a léčiva (Food and Drug Administration). Obvykle se ho ve farmaceutickém průmyslu používá při výrobě tablet s kontrolovaným uvolňováním účinné látky, orálních suspenzí, EKG gelů a topických přípravků. Konkrétněji lze Carbopol 934P charakterizovat jako zesíťovaný kopolymer kyseliny akrylové a allylsacharózy (výroba a popis Carbopolu 934 a 934P jsou údajně uvedeny v amerických patentech č. 2798053 a 2909462.

_______V dalších specifických provedeních je hydrofilní polymer (nejvýhodněji Carbopol) ve formě kyselého iontového polymeru, který je neutralizován anorganickou bází a organickým aminem. Neutralizačním činidlem je přednostně organický amin, který je zvolen ze souboru zahrnujícího g- - triethanolamin, diisopropanolamin, monoethanolamin, bazické r ·. aminokyseliny a povrchově aktivní látky (surfaktanty) na bázi aminů. Alternativně může být použitým hydrofilním polymerem bázický polymer a neutralizačním činidlem je v ”tomto”příadě anorganická kyselina.

&>' V L/1

Použitý rozpouštědlový systém musí obsahovat nevodné ~~ rozpouštědloPři určitých provedeních bývá přítomno jedno nebo více přídavných rozpouštědel. Při jednom praktickém provedení je prvním nevodným rozpouštědlem propylenglykol a druhým rozpouštědlem je parenterální vehikulum, které je t» zvoleno ze souboru zahrnujícího dimethylacetamid, ethyllak• , - tát, ethylkarbonát, dimethylformamid, dimethylsufoxid a dioxolany.

......— -------Pro léčivové aplikace je přednostním, rozpouštědlem propylenglykol, poněvadž se jedná o farmaceuticky schválenou sloučeninu. Ve vysokých koncentracích však může mít ·- ' propylenglykol dráždivý účinek. Z toho důvodu se ve zvláště -·—”··... . výhodných* ' “provedeních omezuje ' obsah propylenglykolu -v nevodném rozpouštědlovém systému přibližně na 55 % celkové hmotnosti. Toto omezení si jednoho jiného farmaceuticky podstatně nezvyšuje viskozitu jeho viskoelastické vlastnosti vynucuje přítomnost alespoň vhodného rozpouštědla, které systému ani nepříznivě nemění

Rheologické studie potvrdily, že dimethylacetamid, což je známé rozpouštědlo, kterého se často používá v parenterálních přípravcích, je vhodné jako druhé nevodné rozpouštědlo v propylenglykolovém systému. Systémy, které obsahují propylenglykol v kombinnaci s dimethylaceatamidem, poskytují výsledky, které se podobají výsledkům pozorovaným u čistého propylenglykolového systému. Jako vhodná doplňková rozpouštědla je možno uvést i jiná nevodná parenterální vehikula, jako je ethyllaktát, ethylkarbonát, dimethylformamid, dimethylsufoxid a dioxolany.

Při dalším provedení obsahuje rozpouštědlový systém olej. Takové olejové rozpouštědlo se volí ze souboru zahrnujícího hydrofobní organické látky, jako je hexadekan nebo benzylalkohol a oleje rostlinného nebo živočišného původu, jako jsou oleje zvolené ze souboru zahrnujícího rostlinné oleje, nevysýchavé oleje a esenciální oleje.

V tomto provedení se olej může volit ze souboru zahrnujícího oleje a hydrofobní organické látky, přičemž takový olej může být přítomen v množství až do asi 30 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost celého přípravku. Kromě toho je olej možno volit také ze souboru zahrnujícího benzylalkohol, hexadekan a olivový olej a takový olej je přednostně přítomen v množství od asi 2 do asi 25 % - hmotnostních, vztaženo na hmotnost přípravku.

V takových ~ přípravcích podle vynálezu může být rozpouštědlový systém někdy' tvořen emulzí Obsahující olejovou fází a případný emulgátor. Olejem, který tvoří i ?' '•.'Γ dostupných mechanických aplikátorů, jako jsou rozprašovače či rozmlžovače, které jsou schopny dodávat odměřenou dávku. Do rozsahu tohoto vynálezu samozřejmě spadá i použití mnoha jiných aplikátorů. Při zapotřebí nebo nutné nevodných rozpouštědel, některých provedeních může být regulovat množství vody a/nebo dodávaných na povrch. V takovém případě se doporučuje používat zásobníků se dvěma oddíly, které v jednom oddílu obsahují vodu a v druhém přípravek obsahující bioaktivní činidlo. Látky z obou oddílů se mohou čerpat odděleně, ale současně čerpadlem s jednou poháněči pružinou dospolečně tryskynebo dboddělených trysek. Takový zásobník se dvěma oddíly je obzvláště užitečný v tom případě, že se bioaktivní přípravek aplikuje na suchý povrch nebo že se na suchý povrch aplikuje vodný polymerní systém.

• Důležitost vlastností polymeru (nebo jeho neutralizované - soli) je zřejmá z následující reprezentativní studie.

Reprezentattivní rheologická studie

Tokové chování roztoků karbopolu 934P o několika různých koncentracích při různých teplotách se zkouší v nevodném

.. «rozpouštědle, propylenglykolu, a v různých směsích vody a propylenglykolu. Tyto směsi napodobují výsledek, kterého se dosáhne po zředění přípravku podle vynálezu vodou, v případě, že se jako rozpouštědlového systému použije čistého propylenglykolu. Při této rheologické studii se jako neutralizačního činidla použije, organického aminu, konkrétně triethanolaminu. U různých přípravků se provádějí kontinuální smykové pokusy za použití viskozimetru Rheomat 13 5S s připojeným koncentrickým válcem (pohárek a závaží cup-and- bob). .. .

Hodnoty zdánlivé viskozity (Pa.s) při rychlosti smyku 100 ... s”¹ při různých koncentracích Carbópolu 934P v propylenglykolu a jeho směsích s vodou jsou uvedeny v tabulce 1.

takovou olejovou fázi, může být kterýkoliv z výše uvedených olejů. Emulgaci se může napomáhat přísadou detergentu nebo surfaktantu, který může být syntetický nebo nesyntetický, ale musí mít schopnost vytvářet micely. Výsledná nevodná emulze by měla mít viskozitu vhodnou pro sprejové nanášení, t.j. nižší než asi 350 mPa.s.

Pokud rozpouštědlový systém přítomný v bioaktivním přípravku podle vynálezu v některých případech obsahuje emulgátor, je tímto činidlem účelně neiontový surfaktant s hodnotou hydrofilně-lipofilní rovnováhy (HLB) přibližně 15. Takový neiontový surfaktant se přednostně volí ze souboru zahrnujícího Spán 80, Spán 65, Spán 40, Tween 80 a Twéen 65.

V přednostním provedení může být emulgátorem Spán 80, což je sorbitanesterový surfaktant s hodnotou HLB 4,3. Kromě toho je při provádění tohoto vynálezu možno použít kteréhokoliv z mnoha jiných neiontových surfaktantů, které mají poměrně nízkou hodnotu HLB (nižší než' asi 15). Jako neomezující příklady takových surfaktantů je možno uvést Spán 65, Spán 40, Tween 80 a Tween 65.

Dalším předmětem tohoto vynálezu je způsob vytváření povlaku na substrátu. Tento způsob se provádí tak, žs se na substrát nanese bioaktivní činidlo a hydrofilní polymer v neúplně hydratovaném stavu, který je v podstatě rozpuštěn v rozpouštědlovém systému, v podstatě mísitelném s vodou, přičemž použitý přípravek má viskozitu nižší než 350 mPa.s a potom se tento přípravek zředí vodou, která interakcí s polymerem vytvoří na substrátu gelový povlak,... přičemž viskozita tohoto gelu je vyšší než 1000 mPa.s.

Při specifickém provedení tohoto způsobu zahrnuje stupeň nanášení spřejový nástřik'kapalného přípravku“ na substrát. Pro většinu způsobů sprejového nanášení se může použít

Tabulka voda Carbopol 934P (% hm.) (% hm.)

	0,2%	0,3%	0,4%	0,5%	0,6%
0	0,22	0,34	0.41	0,38	0,42
10		0,72
15	0,33	0,85	1,15	1,45
20				1,70
25		1,11	1,46
50	0,4	1,23	1,72	2,47	3,27
85		1,24	1,80	2,75 '

' Z údajů uvedených v tabulce 1 je zřejmé, že zdánlivá ^•viskozita dramaticky stoupá s obsahem vody v rozpouštědlové směsi. Je také zřejmé, že rychlost nárůstů vyskozity je vysoká při nižších koncentracích vody a se ' zvyšujícím se obsahem vody se snižuje. Při obsahu vody přibližně 50 % hmotnostních se viskozita ustálí. Přibližně 95 % nárůstů viskozity se odehrává v poměrně úzkém rozmezí složení rozpouštědla. ________

Na obr. 1 je graficky ilustrována závislost zdánlivé viskozity na procentickém obsahu vody v systému propylen. glykol-voda, v případě tří koncentrací Carbopolu 934P (CBP 934 P). Viskozita roztoku Carbopolu 934P v čistém propylenglykolu se příliš nemění se vrůstající koncentrací Carbopolu 934P. Viskozita směsí’bohatých na- vodu stoupá* však lineárně ”s koncentrací” Carbopolu 934P, jak jé to zřejmé z obr. 2, který představuje grafickou reprezentaci závislosti zdánlivé viskozity na hmotnostní procentické koncentraci Carbopolu 934P ve směsi propylenglykolu a vody v poměru 50 : 50. Viskozita vodného rozpouštědlového systému je vždy vyšší než viskozita odpovídajících nevodných propylenglykolových systémů. Kromě toho, nárůst viskozity ve vodném roztoku, ve srovnání s odpovídající viskozitou v propylénglykoióvém roztoku je funkcí koncentrace polymeru. Také se zjistilo, že při dané koncentraci Carbopolu 934P se zvýšením obsahu vody ve směsi dosáhne zvýšení viskozity. Zvýšení viskozity je v rozsahu od asi dvojnásobného zvýšení, v případě 0,2% roztoku Carbopolu 934P, do asi desetinásobného zvýšení, v případě 1,0% roztoku Carbopolu.

Na obr. 3 je graficky znázorněn vliv teploty na zdánlivou viskozitu roztoku Carbopolu 934P z obr. 2. Teplotní účinky jsou v podstatě malé a reversibilní.

Nárůst viskozity při změně složení rozpouštědla od čistého propylenglykolu do systému ·-obsahuj ícího vodu jevýznamný, zejména při vyšších koncentracích Carbopolu 934P. Nevodné roztoky s vyšší koncentrací Carbopolu 934P jsou však viskóznější. Může být proto žádoucí zvýšit tekutost nevodného propylenglykolového polymerního systému, aniž by se obětoval vysoký nárůst viskozity. Tohoto cíle je možno dosáhnout změnou rozpustnosti triethanolaminové soli Carbopolu 934P v propylenglykolu přídavkem chemických látek, které jsou v propylenglykolu velmi rozpustné. Látky upravující rozpustnost mohou vytvářet olejovou fázi emulze a obsahovat hydrofobní přísady a/nebo emulgátory, které jsou

-mísitelné s propylenglykolem, jak to bylo. popsáno výše. ...

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní’ charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Jako specifické ilustrativní složení přípravků pro dodávání biologických činidel, podle vynálezu je možno uvést následující složení, v němž jsou všechny procentické údaje hmotnostní.

1,5 %_Carbopol 934P polymer

35,0 %	propylenglykol	první rozpouštědlo
42,0 %	dimethylacetamid	druhé rozpouštědlo
10,0 %	triethanolamin	neutralizační činidlo
5,0 %	benzylalkohol	olejové rozpouštědlo
1,5 %	Spán 80	emulgátor
5,0 %	bioaktivní činidlo	bioaktivní činidlo

Tento přípravek má viskozitu přibližně 100 až 200 mPa .s a je možno' ho bez obtíží- a rovnoměrně· dávkovat za použití obchodně dostupných mechanických dodávkových systémů, jako jsou rozmlžovače pro intranasální podávání, kterými je možno podávat odměřené dávky. Při každém' spuštění rozmlžovače· obvyklého typu se dodává celkem asi 0,1 g přípravku a tedy asi 5 mg bioaktivního činidla. Hustota tohoto přípravku je přibližně 1,001 g/cm³.

Když se výše uvedený přípravek nastříká _ve formě spreje na vlhký skleněný povrch nebo na jiné vlhké povrchy, přemění se v gel. Ke stejnému želatinačnímu procesu dojde v tom .případě, že se přípravek .nanesený na.suchý povrch dodatečně postříká vodním sprejem. Po nastříkání na vlhké oblasti těla, jejichž relativní vlhkost činí řádové 98 %, jako je nosní nebo ústní dutina, se přípravek změní z volně tekoucí nevodné kapaliny na gel. ~ ·.*. .......... ...

Rozmezí obsahu jednotlivých složek přípravku je velmi široké. Pro ilustraci lze uvést následující složení:

hydrofilní polymer:

0,1 % až 10 % hmotnostních vztaženo na přípravek první nevodné rozpouštědlo: 11 % až 100 -s, vztaženo druhé rozpouštědlo:

olejové rozpouštědlo:

bioaktivní činidlo:

emulgátor:

neutralizační činidlo:

na rozpouštědlový systém % až 99 %, vztaženo na rozpouštědlový systém % až 30 % hmotnostních, vztaženo na přípravek

0,05 % až 20 % hmotnostních vztaženo na přípravek % až 5 % hmotnostních, vztaženo na přípravek % až 20 % hmotnostních, vztaženo na přípravek

Jako rozmezí obsahu jednotlivých složek (obsah je vyjádřen jako hmotnostní procentický podíl celého přípravku), kterému se dává největší přednost u přípravku pro dodávku bioaktivního činidla podle vynálezu v kontextu specifického provedení, které je ilustrováno v příkladu 1, lze uvést následující rozmezí:

Carbopol 934P :- 0,60 % až 2,00 % propylenglykol : 30,00 % až 55,00 % dimethylacetamid benzylalkohol bioaktivní činidlo (léčivo)

Spán 80 triethanolamin

30,00 % až 55,00 % 2,00 % až 25,00 %

1,00 % až 10,00 % 0,50 % až 2,00% 0,03 % až 10,00 %

Odborníkům v tomto . oboru je zřejmé, že místo látek uvedených^výše,_je možno použít_jej ich ekvivalentů. Takové náhradní látky musí být samozřejmě přednostně vhodné z fyziologického hlediska, netoxické a nedráždivé při použití v koncentracích, které přicházejí v úvahu u přípravků pro dodávku bioaktivního činidla podle vynálezu.

Několik dalších ilustrativních provedení systémů pro dodávku bioaktivního činidla podle vynálezu je uvedeno v příkladech 2 a 3. Tyto přípravky mají podobné složení jako přípravek podle příkladu 1, s tím rozdílem,' že místo benzylalkoholu uvedeného v příkladu 1 obsahují jako olejové rozpouštědlo hexadekan a olivový olej .

Příklad 2

0,50 % Carbopol 934P 42,00 % propylenglykol

28,00 % dimethylacetamid 2,00 % hexandekan 2,20 % Tween 80. /

P ř í'k 1 a d-’3

0,55 % Carbopol 934P

39,00 % propylenglykol 28,00 % dimethylacetamid

1,40 % olivový olej 2,10 % Tween 80

Následující tabulky 2 a 3	ilustrují	zdánlivou	viskozitu
přípravků	podle příkladu 2 a	3 po přidání 30	% vody k
nevodnému	rozpouštědlovému	systému	a faktor	zvýšení
viskozity	při různých rychlostech smyku.
	T a b u 1	k a 2
Rychlost	Zdánlivá viskozita	Faktor
smyku s-1	(Pa.s)		zvýšení
	před	PO
.... - —« - .	.. ...... ..... . .... ... .. . . vo<ja ................. ~	' * '—“ · —~~ ;	: 7?—'—Ir
20	0,117	3,31	28,3
	'·* - ' 0,096 '	’2,158	22,5 *
60	0,088	1,683	19,1
80	0,066	1,433	21,7
100	0,068	1,257	18,5
120	0,068	1,134	16,7
200	0,056	0,853	15,2

Tabulka 3

Rychlost	Zdánlivá viskozita	Faktor
smyku s”1	(Pa.s)		zvýšení
	před	PO
	voda
20	0,179	4,640	25,9
-40--	0,148	2,920	19,7
60	0,138	2,260	16,4
80	0,118	1,85	15,7
100	0,105	1,62	15,4
120	0,098	1,49	15,2
·* 200	0,088	1,08	12,3
Z výše uvedených	i tabulek je	zřejmé,	že viskozita se může
.zvýšit při nízké	rychlosti	smyku dokonce až	asi 30x.'
“ Zvýšení viskozity	u dvou přípravků	při 25 a	35 °C při
smykové rychlosti	10 s-1 je i	uvedeno v	tabulce 4.	Zdánlivá
viskozita je funkcí rychlosti	smyku a	tato nízká	rychlost
smyku (10 s”1) je	typická pro frekvenci ciliárního tepu v
nosní dutině.
...... - · — ......	T a b u 1	k.a ... 4	.....	-...... -
Přípravek Faktor zvýšení při smykové rychlosti	10 S_1
		25 °C	35	i °c
z příkladu 2
+27% vody		33		27..
z příkladu 3				- · - -

+30% vody

Následuje několik dalších ilustrativních příkladů hydrofilního polymeru a nevodného rozpuštědlového systému s vhodnými Theologickými vlastnostmi pro použití při provádění tohoto vynálezu.

Příklad 4 hydroxypropylcelulóza H (HPC H) 20 g methanol qs 1000 ml

Příklad 5 sodná sůl karboxymethylcelulózy (CMC) 20 g methanol qs 1000 ml

Oba tyto přípravky obsahují neiontové polymery a když se podrobí působení vody, dochází u nich ke zvýšení viskozity.

- Vliv přítomnosti vody na viskozitu těchto přípravků-, je ilustrován v následující tabulce.

T a b u 1 k'a 5

Přípravek Množství Viskozita (mPa.s) zásobní roztok:

hydroxypropylcelulóza H 20 g methanol (rozpouštědlo) 1000 ml zásobní roztok rozpouštědlo ml 50 ml

4 5

zásobní roztok			50	ml
rozpouštědlo			40	ml
voda			10	ml	2650
zásobní roztok			50	ml
rozpouštědlo			30	ml
voda			20	ml	2650
zásobní roztok			50	ml
			15	ml
voda			35	ml	2665
zásobní roztok			50	ml
voda			50	ml	3370
zásobní roztok			25	ml
rozpouštědlo			40	ml
voda			35	ml	225
zásobní roztok			40	ml
rozpouštědlo			25	ml
voda			'35	ml	890

Na obr. 4 je pro ilustraci graficky znázorněna závislost mezi viskozitou a koncentrací hydroxypropylcelulózy (HPC H) v rozpouštědlovém systému obsahujícím 3 6 % vody v methanolu. Je zřejmé, že viskozita lineárně stoupá se zvyšující se koncentrací polymeru. Na obr. 5 je pro ilustraci graficky znázorněna závislost mezi viskozitou 1% roztoku HPC H v methanolu na množství vody v rozpouštědlovém systému. Po zavedení většího množství vody než je 35 % do rozpouštědlového systému je pozorován podstatný nárůst viskozity.

Tabulka 6

Přípravek

Množství

Viskozita (mPa.s) zásobní roztok: (suspenze) sodná sůl CMC (v suspenzi) 20 g methanol (rozpouštědlo

či nosič)	1000	ml
zásobní roztok	50	ml
rozpouštědlo	50	ml	8
zásobní roztok	50	ml
rozpouštědlo	40	ml
voda	10	ml	10,3
• - — .....-	--------- · ...--------- --------		-.....- ..... ......
zásobní roztok	50	ml
rozpouštědlo	30	ml
voda ~		ml	” -···.— -11,5 ·
zásobní roztok	50	ml	- - ...... - - - - · -
rozpouštědlo	15	ml
voda	35	ml	2195
zásobní roztok	50	ml
voda	50	ml	2585
zásobní roztok	25	ml
rozpouštědlo	40	ml
voda	35	ml	695
			- * r i ··.·.. . . ...
zásobní roztok	40	ml

rozpouštědlo voda ml ml 1 620

Na obr. 6 je pro ilustraci graficky znázorněna závislost mezi viskozitou a koncentrací sodné soli karboxymethylcelulózy (sod.CMC) v rozpouštědlovém systému, který obsahuje 36 % vody v methanolu. Je zřejmé, že viskozita lineárně vzrůstá se stoupající koncentrací polymeru. Na obr. 7 je pro ilustraci—graficky—znázorněna—z ávislost_mezi_viskositou 1%.

suspenze sodné soli karboxymethylcelulózy v methanolu a množstvím vody zavedeným do tohoto rozpouštědlového systému. Podstatný vzrůst viskozity je pozorován při koncentraci vody nad 20 %.

Výroba bioaktivních systémů

V další části popisu je pro ilustraci podrobněji uvedeno několik způsobů výroby bioaktivních systémů podle vynálezu. Způsob výroby nevodného kapalného dodávkového systému pro bioaktivní činidlo podle vynálezu zahrnuje stupeň rozpouštění nebo jiné dispergace hydrofilního polymeru v alespoň jednom rozpouštědle, po němž se k výsledné disperzi přidá bioaktivní činidlo. Bioaktivní činidlo se může podávat přímo k disperzi nebo se může nejprve dispergovat v rozpouštědle.

V případech, kdy se používá neutralizačního činidla, se může toto činidlo normálně přidat k polymeru v .rozpouštědlovém systému. Některá zvláště výhodná provedení zahrnují přídavný stupeň, v němž se za přídavku olejového rozpouštědla a/nebo emulgátoru vytváří emulze. Takto vzniklým roztokem nebo emulzí by měla být volně tekoucí kapalina s viskozitou nižší než' 350 mPa.s a přednostně v rozmezí od 100 do 200 mPa.s.

Konkrétní způsob výroby je často aktivního činidla, které se zavádí činidla je pro tento účel možno skupin:

závislý na druhu biodo nosiče. Bioaktivní zhruba rozdělit do tří

a) kationtová činidla, jako je hydrochlorid propranololu, který se dostává do interakce s hydratovatelným polymerem, jako je polymerní kyselina akrylová, Carbopol 934P;

b) hydrofobní činidla, jako je progesteron, která by mohla změnit rozpouštěcí vlastnosti v nevodném rozpouštědle nebo olejové fázi; a

c) všechna další činidla, která nespadají do skupiny a) nebo b).

Výroba přípravků obsahujících činidla ze skupiny a) ___ 1. Vhodné množství rozpouštědla (například propylenglykolu, 35 až 36 g) se odměří do vhodné nádoby a rozpouštědlo se míchá magnetickým míchadlem tak, aby vznikl vír.

2. Do víru rozpouštědla se v průběhu asi 5 minut pomalu pomalu přidá vhodně množství polymeru (například Carbopolu 934P, 0,5 g) a vír sé mícháním udržuje tak dlouho, dokud se polymer nerozpustí.

3. K roztoku obsahujícímu polymer se přidá vhodné množství kationtového bioaktivního činidla (například hydrochloridu propranololu, 5 g) a směs se dobře promíchá. V tomto okamžiku bude systém viskózní.

4. Přidá se vhodné mmnožství olejového rozpouštědla (například benzylalkoholu*nebo olivového oleje, -4 až 5 g) a směs se dobře promíchá.

- 27 5. Přidá se vhodné množství neutralizačního činidla (například triethanolaminu, 10 až 11 g) a směs se dobře promíchá.

6. Malé množství polymeru (1,2 g Carbopolu 934P) se rozpustí ve druhé části rozpouštědla (například dimethylacetamidu, 40 g) a vzniklý roztok se přidá k produktu ze stupně 5.

_7—_Přidá_se vhodné množství emulgátoru (například Spán 80 až 1,5 g) a směs se důkladně promíchá.

Výroba přípravků obsahujících činidla ze skupiny b)

1. Do nádoby se odváží vhodné množství hydrofóbního bioaktivního činidla (například progesteronu, 5 až 6 g).

2. Do nádoby se přidá rozpouštědlo (například propylenglykol, 35 g).

3. Přidá se olejové rozpouštědlo '(například benzylalkohol, 19 až 20 g) a směs se dobře míchá tak dlouho, dokud se léčivo nerozpustí.

4. Malé množství polymeru (Carbopol 934P, 0,7 až 0,8 g) se rozpustí ve druhé dávce rozpouštědla (například dimethylacetamidu, 40 g) a roztok se přidá k produktu ze stupně 3.

5. Přidá se neutralizační činidlo (například triethanolamin 0,3 až 0,35 g) a směs se dobře promíchá.

6. Přidá se emulgátor (například Spán.80, 1 ,až 1,2 g) a směs se dobře promíchá.

Výroba přípravků obsahujících činidla ze skupiny c)

1. Vhodné množství rozpouštědla (například propylenglykolu, 50 až 55 g) se odměří do vhodné nádoby a rozpouštědlo se míchá magnetickým míchadlem tak, aby vznikl vír.

2. Do víru rozpouštědla se v průběhu asi 5 minut pomalu přidá vhodné množství polymeru (například Carbopolu 934P, 0,7 až 0,8 g) a vír se mícháním udržuje tak dlouho, dokud se polymer nerozpustí.

3. Přidá se neutralizační činidlo (například triethanolamin, 1,4 až 1,6 g) a směs se dobře promíchá. V tomto okamžiku se systém stane viskózním.

4. K produktu ze stupně 3 se přidá vhodné množství druhé části rozpouštědla (například dimethylacetamidu, 40 až 45 g) a směs se dobře promísí.

5. Přidá se olejové rozpouštědlo (například benzylalkohol nebo olivový olej, 4 až 5 g) a směs se dobře promíchá.

6. Přidá se požadované množství bioaktivního činidla ze skupiny c) (například 1,1-bis(p-chlorfenyl)-2,2,2,2-trichlorethánolu, 5 až 6 g) a směs se dobře promísí.

7. Přidá se emulgátor (například Tween 80, 2 až 3 g) a směs se dobře promísí.

Výroba přípravků podle tohoto vynálezu se provádí při teplotě, která leží v rozmezí od teploty okolí do asi 70 °C nebo teploty vyšší, v závislosti na tepelné stabilitě použitých složek. Při zahřívání Carbopolu 934P na teplotu například vyšší než 70 °C může nevratně degradovat polymer a zavinit ztrátu jeho vlastností při zvyšování viskozity. Také mnohá léčiva jsou nepříznivé ovlivněna vysokými teplotami.

Emulze a/nebo roztok podle tohoto vynálezu může být dlouhodobě stálý (přinejmenším 4 měsíce). Když se vystaví působení světla, může u něho dojít ke slabému zabarvení. Z toho důvodu se přípravky podle vynálezu přednostně skladují v neprůhledných nádobách.

Experimentální výsledky

Studie in vivo za použití propranololu

Provedou se pokusy,jejichž účelem je zhodnocení účinnosti přípravků pro dodávku bioaktivního činidla podle vynálezu. Polymerní přípravky s obsahem léčiva, jako bioaktivního činidla, se studují na psím modelu, aby se zjistilo, zda se při intranasálním podání za použití přípravku pro dodávku bioaktivního činidla podle vynálezu zvýší biologická dostupnost léčiva. ' „

Zvolené léčivo je propranolol, což je adrenergické léčivo, které podléhá vrozsáhle míře metabolismu v játrech při jediném průchodu, a proto vykazuje velmi nízkou biologickou dostupnost při orálním podávání. Specifické přípravky, kterých se používá při tomto experimentu jsou uvedeny dále. Uvedená procenta jsou hmotnostní.

Přípravek 1 :

36,3	%	propylenglykol
40,6	%	dimethylacetamid
1,7	%	Spán 80
4,4	%	olivový olej
5,1	%	propranolol
1,7	%	Carbopol 934P
10,2	%	triethanolamin

Přípravek 2 :

35,9 % 41,1 %

1,4 % 4,3 % 5,2 % 1,7 %

10,4 % propylenglykol dimethylacetamid Spán 80 benzylakohol propranolol Carbopol 934P triethanolamin

Experimenty se provádějí na samcích psa beagle, z nichž každý má hmotnost přibližně 10 kg. Před zahájením studie se nechají psi přes noc hladovět a potrava se jim odpírá až do konce pokusu. Psi jsou omezeni postrojem. Každému psu se nasálně podá 10 mg propranololu sprejovým nástřikem vhodného množství přípravku podle vynálezu obsahující propranolol do obou nozder za použití zásobníku schopného podávat odměřené dávky (obvykle se nástřik opakuje dvakrát v průběhu 2 minut). Množství nasálně podaného léčiva se zjistí z rozdílu hmotnosti zásobníku před a po nástřiku. . ...

V požadovaných intervalech se každému psu odebírají krevní vzorky prostřednictvím ’ kanýly 'vložené ~ *ďó' cefalickě“ vény. Ihned po odběru se krevní vzorky odstředí a vzorky plasmy se skladují až do doby zkoušení ve zmrazeném stavu. Zkouška na propranolol se provádí separací pomocí HPLC s detekcí na základě UV-fluorescence.

Na obr. 8 až 11 jsou uvedeny grafy závislosti hladiny léčiva v plasmě (ng/ml) na čase. Konkrétněji, na obr. 8 a 9 jsou uvedeny grafy závislosti hladiny propranololu v plasmě na čase u dvou psů po nasálním podání systému pro dodávku propranololu, který má složení odpovídající přípravku 1. Na obr. 10 a 11 jsou uvedeny grafy závislosti hladiny propranololu v plasmě na čase u dvou stejných psů po nasálním podání systému pro dodávku propranololu, který má složení odpovídající přípravku 2.

Biologická dostupnost propranololu je uvedena v tabulce 7, která představuje porovnání relevantních farmakokinetických parametrů u intravenózního (IV), nasálního a orálního podání propranololu psům.

Tabulka 7

Biologická dostupnost propranololu

Cesta	přípravek	C max (ng/ml)	T max (min)	PPK/IV- PPK 0-8 hodin
IV	solný roztok	185	3	1,00
nasální	1	46	15	0,33
nasální	2 .	59	15	0,37
orální	tableta	3	120	0,04
...... ......	. . v ______ ř — f. '»		_ .________

Jak je zřejmé z tabulky 7, biologická dostupnost v případě nasálního podání je zlomkem biologické dostupnosti v případě podání ekvivalentní dávky propranololu (10 mg) intravenózně. Plocha pod křivkou (PPK) je normalizována na množství podaného propranololu. Z výsledků je zřejmé, že zvýšení biologické dostupnosti propranololu při nasálním podání přípravků podle vynálezu je přibližně desetinásobné, ve srovnání s biologickou dostupností propranololu podaného ve formě orální tablety.

Studie in vivo za použití progesteronu

Jako specifický příklad systému pro dodávku bioaktivního činidla ze skupiny b) t.j. hydrofobního léčiva, se· vyrobí následující přípravek, který jako bioaktivní činidlo zkouší in vivo a sleduje v plasmě ve srovnání s podání nevodného roztoku obsahuje progesteron. Přípravek se se hladina bioaktivního činidla hladinou, které se dosáhne při progesteronu (přípravek 4), který nebyl vyroben způsobem podle vynálezu a který tedy nevykazuje výhodný nárůst viskozity po podání na sliznici, jako přípravek 3.

Přípravek 3 :

složka	% hmotnostní
propylenglykol	35,00
dimethylacetamid	39,00
benzylalkohol	18,90
Carbopol.934P ........	0,66 _______
triethanolamin	0,33 ’ '
Spán 80	1,11
Progesteron(mikronizovanýJ’	5,0 O’'’'“ —

Přípravek 3 se vyrobí rozpuštěním progesteronu v rozpouštědlovém systému, který obsahuje propylenglykol a benzylalkohol. Polymer Carbopol 934P se rozpustí v dimethylacetamidu a smíchá s roztokem obsahujícím progesteron. Potom se ke směsi přidá triethanolamin a Spán 80, za vzniku tekutiny, která má povahu nízkoviskozitní emulze.

Přípravek 4:

složka g/1 progesteron USP (mikronizovaný) benzylalkohol N.F.

glycerolmonooleát/propylenglykol qs do

500 ml

Zkušební příravky 3 a 4 se podají do nozder čtyř samců psa beagle v rozprášené formě tři oddělené dny, aby bylo možno vyhodnotit absorpci přípravků sliznicí. Psi obdrží dvě sprejové dávky do každé nozdry (10 mg) a potom se jim odebírají krevní vzorky, které se analyzují na propranolol způsobem uvedeným výše. Nozdry psů se prohlížejí před dávkováním a po něm, ve stejných intervalech, v jakých se odebírají krevní vzorky pro stanovení progesteronu. U zvířat léčených progesteronem není pozorováno žádné podráždění nozder______

Na obr. 12 jsou uvedeny hladiny progesteronu v plasmě (ng/ml) v závislosti na, čase v průběhu dvouhodinové periody po nadávkování přípravků 3a 4. Z grafu uvedeného na obr. 12 je zřejmá zlepšená biologická dostupnost, které je možno dosáhnout za použití nových systémů pro dodávku progesteronu podle vynálezu.

Studie na rostlinách za použití činidla účinného proti roztočům

Vyrobí se srovnávací akaricidní roztokové prostředky pro použití při ochraně listů rostlin. Tyto roztokové prostředky se v podstatě liší tím, že bud obsahují (přípravky podle vynálezu) nebo neobsahují (srovnávací přípravky) Carbomer 934P. Použité přípravky pro dodávku bioaktivního činidla mají následující složení.

složka % hmotnostní .podle vynálezu (A) kontrolní (B)

Keltane EC	1,0	1,0
dimethylacetamid	45,4	45,8
propylenglykol	45,4	45,8
benzylalkohol	4,9	4,9

Carbomer 934P	0,8	—
triethanolamin	1,1	1,1
Spán 80	1,4	1,4
	100,0	100,0

Přípravek o složení A se vyrobí způsobem podle vynálezu tak, že se nejprve vyrobí první roztok rozpuštěním látky Keltane EC v benzylalkoholu, načež se ke vzniklému roztoku přidá propylenglykol. Odděleně se Carbomer 934P pomalu přidá k dimethylacetamidu v mechanicky míchané nádobě, za vzniku druhého roztoku. Oba roztoky se smíchají a za pokračujícího míchání se ke vzniklé směsi přidá nejprve triethanolamin a potom Spán 80.

Kontrolní přípravek B se vyrobí stejným způsobem, pouze s tím rozdílem, že se vypustí stupeň přidávání Carbomeru 934P. Pro srovnání relativní účinnosti těchto dvou přípravků se ze střední části listů lilie (peace lily) vyříznou čtverce o rozměrech 10 x 10 cm. Tyto zkušební čtverce se potom umístí do zvlhčovače (model HC22 Soundesign, Jersey City, New Jersey, USA) a vystaví podmínkám maximálního zvlhčování (6 ml/min) po dobu 5 minut.

Potom se vrchní povrch zkušebních čtverců postříká sprejem 0,1 ml přípravku A nebo B. Tím se na každý čtverec nanese 105 mg přípravku. Zkušební čtverce se potom umístí 10 cm před hubici zvlhčovače tak, že jejich rovina svírá úhel 45 °C s horizontálou. Potom se zvlhčovač nechá pracovat při maximál- ním nastavení výkonu tak, že vycházející proud je zaměřen na vrchní povrch zkušebních čtverců. Kondenzované kapky stékající z povrchu zkušebních čtverců se periodicky monitorují po dobu 24 hodin ultrafialovou spektroskopickou analýzou akaricidu smytého z povrchu zkušebních listových čtverců. Výsledky těchto periodických analýz jsou uvedeny v následující tabulce.

Doba Přípravek A Přípravek B (h) uvolněné množství uvolněné množství mg celkem mg celkem % mg celkem mg celkem %

0 - - 0

1	6,0	6,0	5,7	64,9	64,9	61,8
3	16,6	22,6	21,5	3,2	68,1	64,8
5	4,4	27,0	25,7	1,4	69,4	66,1
7	2,2	29,2	27,8	1,4	70,8	67,4
24	2,5	31,7	30,2	1,4	72,2	68,8

Tento příklad představuje urychlený pokus ukazující, jaké rozdíly budou tyto přípravky pro ochranu rostlin vykazovat v přírodě. Zvlhčování simuluje působení rosy, mlhy a lehkého deště.

Naměřená data jsou graficky zpracována na obr. 13. Několik výhod, které tento vynález přináší, je zcela zřejmých z relativních množství akaricidu uvolněných nebo spláchnutých z listu v průběhu času.

Z obr. 13 je zřejmé, že kontrolní vzorek (přípravek B), který neobsahuje hydrofilní polymer podle tohoto vynálezu, dozná téměř okamžitou ztrátu více než 60 % aplikovaného akaricidu. Naproti tomu, přípravek A, který je sestaven podle vynálezu, dozná podstatně menší okamžitou ztrátu akaricidu ze zkušebních-listových čtverců a také v průběhu další doby činí kumulativní ztráta (celkem) méně než polovinu ztráty kontrolního přípravku.

Po expozici zkušebních čtverců zvlhčování se čtverce odděleně opláchnou omývacím proudem 50 % ethanolu a 50 % vody. Tím se odstraní reziduální množství každého z přípravků. Analýza ukazuje, že reziduální množství je u přípravku A 43,9 mg a u přípravku B 4,0 mg. Po 24 hodinách zvlhčování je tedy hydrofilní polymer, použitý v přípravku podle vynálezu, zodpovědný za ll-násobnou topickou retenci.

Výše uvedené výsledky umožňují rovněž vypočítat množství přípravku, které proniklo do listů. Na obě sady vzorků se původně nadávkuje 105 mg přípravku. Odečtením množství odstraněného po 24 hodinách zvlhčování a oplachu se zjistí, že čtverce absorbovaly přibližně stejné množství obou přípravků, t.j. 29,4 mg, v případě přípravku A a 28,8 mg, v případě přípravku B. Toto zjištění představuje významný důkaz skutečnosti, že předložený vynález neinterferuje s penetrací do substrátu, přestože zajištuje zlepšenou povrchovou retenci.

Výsledky z tohoto příkladu jsou znázorněny na obr. 14. V tomto sloupcovém grafu, -jsou ukázána relativní množství. každého přípravku, která jsou absorbována, spláchnuta a zachována na čtvercovém vzorku listu.

Výhody, které jsou zřejmé z výše uvedených zjištění mají velký význam. Díky sníženému uvolňování či ztrátě poskytuje vynález možnost ošetření rostlin, při němž se dosáhne požadovaného účinku při nižší úrovni aplikace bioaktivního činidla, přičemž se současně prodlouží účinná doba biologické účinnosti přípravku na rostlině. Bioaktivní činidlo je tedy možno ekonomičtěji využívat při sníženém nebezpečí nežádoucího ekologického vlivu mimo místo, kde je biologická aktivita požadována.

Vynálezu lze používat při podávání celé řady bioaktivních činidel, která je tak početná, že ji nelze vyjmenovat. Jako neomezující příklady některých bioaktivních činidel, která mají povahu léčiv a která lze dodávat na určené místo za použití příravků a způsobů podle vynálezu, je možno uvést analgetická činidla, protizánětlivá činidla, protizánětlivé enzymové přípravky, protizánětlivé steroidy, antihistaminika, antibiotika, antibakteriální činidla, chemoterapeutická činidla, lokální anestetika, tonika pro kardiaky, vasodilatanty, antitusiva a expektoranty, orální antiseptika, hemostatika, hormony, hypotensní činidla, sedativa nebo trankvilizéry, protinádorová činidla, gastrointestinální léčiva a^antacřdy;.

Jako neomezující ilustrativní příklady specifických léčiv, kterých je možno používat při provádění vynálezu je možno uvést acetaminofen, fenacetin, aspirin, aminopyrin, sulpyrin, fenabuzon, mefenamovou kyselinu, flufenamovou kyselinu, ibufenac, ibuprofen, indomethacin, kolchicin a Probenecid, protizánětlivé enzymy, jako je α-chymotrypsin, protizánětlivé steroidy, jako je hydrokortison, prednison, prednisolon, triamcinolon, diamethason a betamethason;. antihistaminika, jako je difenyldramin hydrochlorid a dexchlorfeniramin maleát; antibiotika, jako je tetracýklin hydrochlorid, leukomycin, fradiomycin, penicilín a jeho deriváty, cefalosporinové deriváty a erythromycin; antibakteriální činidla, chemoterapeutická činidla, jako je sulfathiosol a nitrofurazon; lokální anestetika, jako je benzokain; tonika pro kardiaky, jako je digitalis a digoxin; vasodilatanty, jako je nitroglycerin a papaverin hydrochlorid; antitusiva a expektoranty, jako je kodein fosfát a isoproterenol hydrochlorid; orální antiseptika, jako je chlorhexidin hydrochlorid a hexylresorcinol; léčiva pro zažívací orgány, jako je pepstatin; hypoglykemika, jako je insulin; hemostatika, sexuální hormony; hypotensní činidla; sedativa nebo trankvilizéry; protinádorová činidla, gastrointestinální léčiva a antacidy. Bioaktivních činidel je možno používat jednotlivě nebo ve formě směsí dvou nebo více takových činidel v množstvích, která jsou postačující pro prevenci, vyléčení nebo léčbu chorob u pacientů, kterým se farmaceutický přípravek podle vynálezu podává.

Vynález byl sice nejkonkrétněji popsán na případu intranasálního podávání léčiva, přípravky pro dodávku bioaktivního činidla podle vynálezu je výška možno aplikovat i jinými cestami, jako například transdermálně, parenterálně, rektálně, vaginálně, oftalmicky, oticky atd.

Jak již bylo výše uvedeno, vynález se neomezuje na použití při aplikaci léčiv rozsahu užitečný při dodávce v mnoha ' oblastech, kde se živým bytostem. Je v širokém celé řady bioaktivních činidel může příznivě projevit nárůst viskozity dodávané látky po aplikaci, jehož důsledkem je zvýšení biologického efektu aplikovaných činidel nebo prodloužení doby této aplikace.

Jako ilustrativní příklady jiných biologicky aktivních činidel je možno uvést prostředky pro ochranu rostlin, jako jsou pesticidy; neterapeutické látky nanášené na povrch těla živé bytosti, jako jsou kosmetická činidla, látky stínící účinky slunečního záření, změkčovače kůže, látky pro léčbu acne, parfémy atd. Kromě toho, určité potraviny nebo jiné poživatiny je možno chránit povlakem, který se na ně nanáší v kapalné formě, ale který posléze vytvoří ochrannou gelovou vrstvu, která zabraňuje přístupu vzduchu. Takové vrstvy gelu mohou obsahovat i jiné látky, jako jsou konzervační látky, antioxidanty a nutriční činidla, jako vitamíny a/nebo minerály.

Vynález byl sice popsán na svých specifických provedeních a aplikacích, odborníkům v tomto oboru je však zřejmé, že na základě uvedených údajů lze dospět k dalším provedením, aniž by to znamenalo únik z rozsahu ochrany tohoto vynálezu. Celý popis tohoto vynálezu, včetně výkresů má za usnadnit pochopení vynálezu, ale rozsah vynálezu pouze následujícími patentovými nároky.

úkol pouze je vymezen

ΖΓί-93

Claims (30)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Bioaktivní přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje

   a) bioaktivní činidlo;

   b) hydrofilní polymer v neúplné hydratovaném stavu; a

   c) rozpouštědlový systém, který je v podstatě mísitelný s vodou;

   přičemž použitý rozpouštědlový systém udržuje bioaktivní činidlo a hydrofilní polymer v podstatě v rozpuštěné formě, při viskozitě směsi 350 mPa.s a hodnota viskozity směsi se po zředění vodou zvýší nad 1000 mPa.s.
2. 2. Přípravek pro dodávku bioaktivního činidla podle nároku 1, vyznačující se tím, že hydrofilním polymerem je iontový polymer.
3. 3. Přípravek pro dodávku bioaktivního činidla podle nároku l, vyznačuj ící se tím, že hydrofilním polymerem je neutrální polymer.
4. 4. Přípravek pro dodávku bioaktivního činidla podle nároku 1, vyznačuj ící setím, že hydrofilním polymerem je sůl kyselého iontového polymeru a neutralizačního činidla, zvoleného ze souboru zahrnujícího anorganické báze a organické aminy.
5. 5. Přípravek podle nároku 4,vyznačuj ící se t í m, že neutralizačním činidlem je organický amin zvolený ze souboru zahrnujícího triethanolamin, diisopropanolamin, monoethanolamin, bázické aminokyseliny a aminové surfaktanty.
6. 6. Přípravek podle nároku 1,vyznačuj ící se tím, že hydrofilním polymerem je sůl bázického polymeru a anorganické kyseliny, jako neutralizačního činidla.
7. 7. Přípravek podle nároku 1,vyznačuj ící se tím, že rozpouštědlový systém obsahuje polypropylenglykol.
8. 8. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že rozpouštědlový systém obsahuje nevodné parenterální vehikulum.
9. 9t—Přípravek podle—nároku^S^v yz n ač u jí c í—s—e tím, že nevodné parenterální vehikulum je zvoleno ze souboru zahrnujícího dimethylacetamid, ethyllaktát, ethylkarbonát, dimethylformamid, dimethylsulfoxid a dioxolany.
10. 10. Přípravek podle nároku l,vyznačuj ící se tím, že rozpouštědlový systém obsahuje organické rozpouštědlo a olejové rozpouštědlo.

    .....
11. 11. Přípravek podle nároku 10,vyznačující se t í m, že olejovým rozpouštědlem je hydrofobní organická látka.
12. 12. Přípravek podle nároku 1,vyznačující se tím, že olejové rozpouštědlo je zvoleno ze souboru zahrnujícího rostlinné oleje, netuhnoucí oleje a esenciální oleje.
13. 13. Přípravek podle nároku 1,vyznačuj ící se tím, že navíc obsahuje emulgátor.
14. 14. Přípravek podle nároku 13,vyznačuj ící se tím, že emulgátorem je neiontový surfaktant s hodnotou HLB nižší než asi 15.
15. 15. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že hydrofilní polymer je zvolen ze souboru zahrnujícího homopolymer monomerní kyseliny akrylové, kopolymery kyseliny akrylové, vinylové polymery, polyethylenoxidové polymery, deriváty celulózy a netoxické farmaceuticky vhodné soli těchto polymerů.
16. 16. Přípravek podle nároku 15,vyznačující se tím, že polymerem je kopolymer kyseliny akrylové, který je přítomen v množství přibližně v rozmezí od 0,6 do 2 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost přípravku.
17. 17. Přípravek podle nároku 16,vyznačující se tím, že polymerem je sůl organického aminu, zvoleného ze souboru zahrnujícího triethanolamin, diisopropanolamin, monoethanolamin, bázické aminokyseliny a aminové surfaktanty, která je přítomna v množství přibližně v rozmezí od 0,3 do 10 % hmotnostních, vztaženo na přípravek.
18. 18. Přípravek podle nároku 17,vyznačující se ti m, že bioaktivní činidlo je přítomno v množství přibližně v rozmezí od 2 do 10 % hmotnostních, vztaženo na přípravek.
19. 19. Přípravek podle nároku 17,vyznačující se tím, že rozpouštědlový systém obsahuje první, s vodou mísitelné organické rozpouštědlo a druhé, olejové rozpouštědlo, které je přítomno v množství až do asi 30 % hmotnostních, vztaženo na přípravek.
20. 20. Přípravek podle nároku 1,vyznačující se tím, že jako bioaktivní činidlo obsahuje léčivo.
21. 21. Způsob výroby bioaktivního povlaku na substrátu, vyznačující se tím, že se na povlékaný substrát nanese přípravek obsahující bioaktivní činidlo a hydrofilní polymer v neúplně hydratovaném stavu, rozpuštěný v rozpouštědlovém systému, přičemž použitý přípravek má viskozitu nižší než 350 mPa.s; a potom se tento přípravek zředí vodou, čímž dojde k hydrataci polymeru a vytvoření gelového povlaku na substrátu, jehož viskozita je vyšší než 1000 mPa.s.
22. 22. Způsob podle nároku 21, vyznačující se tím, že nanášení přípravku se provádí nástřikem kapalného přípravku ve formě spreje na substrát.
23. 23. Způsob podle nároku 21, vyznačující se tím, že substrátem je vlhká část těla živé bytosti.
24. 24. Způsob podle nároku 23, vyznačující se tím, že rozpouštědlový systém obsahuje propylenglykol.
25. 25. Způsob podle nároku 24, vyznačující se t í m, že rozpouštědlový systém obsahuje směs prvního a druhého rozpouštědla, přičemž prvním rozpouštědlem je propylenglykol který je přítomen v množství přibližně v rozmezí od 30 do 55 % hmotnostních, vztaženo na přípravek.
26. 26. Způsob podle nároku 25, vyznačující se tím, že druhé rozpouštědlo je zvoleno ze souboru zahrnujícího dimethylacetamid, ethyllaktát, ethylkarbonát, dimethylformamid, dimethylsulfoxid a dioxolany.
27. 27. Způsob podle nároku 21, vyznačující se tím, že se na substrát nastříká vodní sprej.
28. 28. Způsob podle nároku 21, vyznačující se tím, že se kapalný přípravek a voda nastřikují ve formě spreje současně.
29. 29. Způsob podle nároku 27, vyznačující se

    - 44 tím, že substrátem jsou listy rostlin.
30. 30. Způsob podle nároku 29, vyznačující tím, že bioaktivním činidlem je pesticid.

    MP-170-93-Če f*'J

    Ϊ!