JPS63218631A - 経皮吸収製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、含有される薬物を効果的に吸収させうる経皮
吸収製剤に関する。

（従来の技術） 全身もしくは局部での薬効を得るために、経皮（経粘膜
を含む）投与形製剤を用い、薬物（生理活性物質）を皮
膚（粘膜を含む）を介して吸収させることが行われてい
る。この経皮投与法は、従来の経口投与法に比べて利点
が多い。例えば、薬物を経口投与すると、腸で吸収され
た薬物は肝臓へ循環して代謝を受けるため、その薬効を
発揮する前にかなりの量が分解されてしまう。これに対
して、経皮投与法では、吸収された薬物は体内の初回循
環時に肝臓を通過しない。そのため、肝臓での代謝によ
り薬効が大幅に減じるということがない、非ステロイド
系抗炎症剤を経口投与すると胃腸障害を生じやすいが、
経皮投与ではこのような胃腸障害が生じにくい。薬物の
吸収性をコントロールすれば、薬物が短時間に大量に吸
収されるために起こる副作用を軽減することが可能とな
る。

長時間にわたり一定の血中濃度を維持できれば薬物の投
与回数を減らすこともできる。

しかし、経皮吸収製剤を用いて薬物を投与しても、該薬
物が皮膚を透過しにくく生体利用率（バイオアベイラビ
リティ）が低い場合が多い。これに対して、経皮吸収製
剤の剤形の改良、薬物を含有する基剤の改良、経皮吸収
促進剤の添加などの研究が行われている。これらのうち
、剤形の改良および基剤の改良という手段により、含有
される薬物の種類によってはある程度の効果が得られる
が画期的な吸収作用の向上は期待できない。そのため、
もっばら経皮吸収促進剤を含存し薬物の経皮吸収性を高
くした製剤の研究が進められている。

薬物の経皮吸収にあたっては、皮膚表面に存在する角質
層が体内へ異物が侵入するのを防ぐバリアー機能を有す
るため、該薬物が皮膚を通して吸収されないのがその主
な原因と考えられる。そのため、角質層のバリアー機能
を弱めて充分な量の薬物を吸収させるべく吸収促進剤を
含有させた製剤が製造されている。このような製剤に含
有される経皮吸収促進剤のうち９例えば、サリチル酸。

尿素、ジメチルスルホキシドは角質を溶解することが知
られているが、これらを添加しても薬物の経皮吸収性は
必ずしも良好ではない。プロピレングリコール、グリセ
リン、ピロリドンカルボン酸ソーダなどは角質層に水分
を保持させ得るが、薬物吸収促進効果がほとんど認めら
れない。上記化合物の他、ミリスチン酸イソプロピル、
アジピン酸イソプロピルなどの有機酸エステル類；ラウ
リル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレン−２０−ソル
ビタンモノラウレートなどの界面活性剤；チオグリセロ
ール、尿素誘導体またはピロリドン型化合物とハロゲン
化炭化水素などとの混合物（特開昭６０−１３７２０号
公報）；チオグリコール酸カルシウム（特開昭６０−１
１４３１号公報）；１−置換アザシク口アルカン−２−
オン（特公昭６０−３７０９２　号公報）なども知られ
ている。しかしこれらの吸収促進剤を用いても皮膚を通
しての薬物の吸収量は必ずしも充分であるとはいえず、
そのため実用的な薬理効果が得られない場合が多い、上
記促進剤のうちには、悪臭の原因となったり化合物自体
が皮膚を刺激し紅斑やかぶれの原因となることもある。

液体の吸収促進剤のうち強力な溶剤としての作用を有す
るものは１合成樹脂を溶解させる場合もある。そのため
接触する製剤容器、衣類、装身具などから刺激物質を溶
出し、これが皮膚かぶれの原因となることもある。さら
に、吸収促進剤自体が吸収されて毒性を示す場合もある
。特に粘膜を介して薬物を吸収させる経粘膜吸収製剤の
場合は、皮膚に対する場合よりも刺激性がより強く発現
され、長時間の使用が困難であることが多い。

毒性の高い化合物も多い、経粘膜吸収製剤に現在用いら
れている吸収促進剤は、使用しうる薬物が比較的限定さ
れるという欠点もある。このように。

薬物を効果的に吸収させて充分な薬理効果を与え。

まだ得られていないのが現状である。

（発明が解決しようとする問題点） 本発明は上記従来の欠点を解決するものであり。

その目的とするところは、含有する薬物を効果的に皮膚
（粘膜を含む）を通じて吸収させうる製剤を提供するこ
とにある。本発明の他の目的は、含有される薬物の経皮
吸収性を高め、かつ皮膚に対する刺激性がなく生体に対
して安全な吸収促進剤を含有する経皮吸収製剤を提供す
ることにある。

本発明のさらに他の目的は、基剤の性質を変化させるこ
とがなり、シかも、含有される薬物の変性が生じること
のない吸収促進剤を含有する経皮吸収製剤を提供するこ
とにある。

（問題点を解決するための手段） 発明者らは、従来、経皮吸収促進剤として用いられてき
た界面活性剤の作用に注目し、その副作用を低減させる
ことを目的に、生化学の分野で用いられる各種ノニオン
系界面活性剤、特に膜蛋白質溶解剤のスクリーニングを
行った。その結果。

特定のタイプのグルコース誘導体が経皮吸収促進剤とし
て有用であることを見出した。それゆえ。

本発明の経皮吸収製剤は１次式（Ｉ）および／または（
ＩＩ）で示される０−（チオ）−グルコシドおよび薬物
を含有し、そのことにより上記目的が達成される： ＯＨ０Ｈ （Ｉ）　　　　　　　　　　　　（ＩＦ）ここで、　Ｘ
はＯまたはＳＩＲ，およびＲ８はそれぞれ独立して０４
〜Ｃ２゜の飽和または不飽和炭化水素残基、または０４
〜Ｃ２゜でありポリオキシアルキレン基を有する飽和ま
たは不飽和の炭化水素残基である。

本発明において９例えば「経皮吸収促進剤」は「経粘膜
吸収促進剤」をも包含して−いう。このように、「経皮
」とは、「皮膚を介する」ことのみならず「粘膜（口腔
粘膜、眼粘膜、鼻腔粘膜、膣粘膜、直腸粘膜など）を介
する」ことをも包含する。「皮膚」は、特に注意書きの
ない限り、「粘膜」を包含する。

本発明に吸収促進剤として用いられる上記化合物として
は、ｎ−ブチル−Ｄ−グルコピラノシド。

ｎ−オクチル−α−Ｄ−グルコピラノシド、　　ｎ　−
オクチル−β−Ｄ−グルコピラノシド、ｎ−オクチル−
β−Ｄ−チオグルコピラノシドなどが挙げられる。

上記吸収促進剤は製剤中に０．１〜３０重量％の割合で
含有される。この割合は、軟膏剤、クリーム製剤、液剤
、坐剤などでは製剤全体に対する含有量を示し、テープ
製剤やパップ剤などの貼付剤では、薬物含有層に対する
含有量を示す、後述の薬物含有量についても同様である
。吸収促進剤の量が過少であると薬物の吸収促進効果が
得られない。

過剰であっても薬物の吸収性はそれ以上向上しないばか
りか、基剤との相溶性が悪化する場合もある。

使用される薬物（生理活性物質）は経皮投与により生体
膜を透過しうるちのであればよく、特に限定されない。

皮膚および粘膜のうち、皮膚を介して投与される薬物と
しては、消炎鎮痛剤、ホルモン剤、消毒殺菌剤、抗ヒス
タミン剤、抗真菌剤。

ビタミン剤、吸斂剤、紫外ＳｌＩ吸収剤、金属イオン封
鎖剤、催眠・鎮静剤、向精神・抗てんかん剤。

抗パーキンソン病剤３強心剤、抗不整脈剤、抗狭心症剤
、抗高血圧剤、鎮痒剤、引赤発泡剤、皮膚軟化剤１発汗
防止・防臭剤９頭髪用剤などが挙げられる。

上記薬物のうち消炎鎮痛剤としては、アミノ安息香酸エ
チル、塩酸ジブカイン、塩酸テトラカイン、塩酸ブロカ
イン、リドカイン、サリチル酸メチル、グアイアズレン
、グアイアズレンスルホン酸ナトリウム、アルミニウム
クロロヒドロキシアラントイネート、ペンダザフク、イ
ンドメサシン。

グリチルレチン酸、グリチルリチン酸、ブフエキサマッ
ク、デキストラン、硫酸ナトリウム、クロタミトン、フ
ルフェナム酸ブチル、アラントイン。

アロエ末、イクタモール、グリチルリチン酸ジカリウム
、グリチルリチン酸モノアンモニウム、β−グリチルレ
チン酸、ステアリン酸グリチルレチニル、グリチルレチ
ン酸ステアリル、ヒノキチオールなどがある。　　　　
　　　　　　　　　ｊホルモン剤とてしては、ヒドロコ
ルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾ
ン、フルオシノロンアセトニド、ビバル酸フルメタシン
。

フルオシノニド、フルオロメソロン、プロピオン酸ベク
ロメタゾン、デキサメタシン、デキサメタシンリン酸ナ
トリウム、酢酸デキサメタシン、フルドロキシコルチド
、吉草酸ベタメタシン、ジプロピオン酸ベタメタシン、
ドリアムシノロンアセトニド、プレドニゾロン、メチル
プレドニゾロン。

酢酸メチルプレドニゾロン、吉草酸ジフルコルトロン、
プロピオン酸クロベタゾール、アムシノニド、ハルジノ
ニド、吉草酸酢酸プレドニゾロン。

醋酸プロピオン酸ヒドロコルチゾンなどの副腎皮質ホル
モン；エストラジオール、エストロン、エチニルエスト
ラジオール、ジエチルスチルベストール、ヘキセストロ
ール、プロスタグランジン類などのその他のホルモン剤
がある。

消毒殺菌剤としては、フェノール、レゾルシン。

サリチル酸、ヘキサクロロフェン、マーキュロクローム
、チメロサール、アクリノール、ヨウ素。

塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ペニシリ
ンＶ、ベンザペニシリンＧ、ストレプトマイシン、クロ
ラムフェニコール、テトラサイクリン、塩酸テトラサイ
クリン、エリスロマイシン。

ワラジオマイシン。硫酸フラジオマイシン、バシトラシ
ン、塩酸オキシテトラサイクリン、硫酸カナマイシン、
カナマイシン、クロロマイセチン。

ポリミキシンＢ、ニトロフラゾン、過マンガン酸カリウ
ム、ホウ酸、ホウ砂、安息香酸、安息香酸ナトリウム、
サリチル酸ナトリウム、ソルビン酸。

ソルビン酸カリウム、デヒドロ酢酸、デヒドロ酢酸ナト
リウム、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香
酸ブチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安
息香酸メチル、イソプロピルメチルフェノール、クレゾ
ール、クロルキシレノ・　−ル、チモール、パラクロル
フェノール、ｉ光５１０１号、感光素２０１号、クロラ
ミンＴ、チアントール、塩化リゾチーム、塩酸クロルヘ
キシジン。

グルコン酸クロルヘキシジン、トリクロロカルバニリド
、３−トリフルオルメチル−４，４”−ジクロ口力ルバ
ニリド、ヘキサクロロフェンなどがある。

抗ヒスタミン剤としては、塩酸イソチペンジル。

ジフェニルイミダゾール、硫酸クレミゾール、ジフェン
ヒドラミン、ラウリル硫酸ジフェンヒドラミン、マレイ
ン酸クロルフェニラミンなどが；抗真菌剤としては、ク
リサロピン、ウンデシレン酸。

ウンデシレン酸亜鉛、ペンタクロルフェノール。

酢酸フェニル水銀、チメロサール、トリコマイシン、ト
ルナフテート、フェニルヨードウンデジノエート、クロ
トリマゾール、ハロプロジン、バリオチン、ピロールニ
ドリン、シッカニン、ナイスタチン、エキサラミド、シ
クロピロクス・オラミン、硝酸ミコナゾール、硝酸エコ
ナゾール、硝酸イソコナゾールなどがある。

ビタミン荊としては、レチノール、酢酸レチノール、パ
ルミチン酸レチノール、デヒドロレチノール、エルゴカ
ルシフェロール、ｄ！−α−トコフェロール、　酢酸ｄ
ｌ−α−トコフェロール、コハク酸ａ−α−トコフェロ
ールカルシウム、ユビキノン、フィトナジオン、メナキ
ノン、メナジオン。

チアミン塩酸塩、チアミン硝酸塩、チアミンリン酸塩、
リボフラビン、フラビンモノヌクレオチド。

リボフラビン酪酸エステル、塩酸ピリドキシン。

５′−リン酸ピリドキサール、シカプリル酸ピリドキシ
ン、シバルミチン酸ピリドキシン、トリパルミチン酸ピ
リドキシン、ジアノコバラミン、ヒドロキシコバラミン
、デオキシアデノシルコバラミン、メチルコバラミン、
ニコチン酸、ニコチン酸アミド、ニコチン酸ベンジル、
パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウム、バ
ントテニルアルコール、ジカルボエトキシパントテン酸
エチルエステル・プロピレングリコール液、アセチルバ
ントテニルエチルエーテル、バントテニルエチルエーテ
ル、ビオチン、葉酸、コリン、イノシトール、アスコル
ビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、ステアリン酸アス
コルビル、パルミチン酸アスコルビル、シバルミチン酸
アスコルビルなどがある。

吸斂剤としては、酸化亜鉛、カラミン、硫酸アルミニウ
ム、酢酸鉛１次硝酸ビスマス、次没食子酸ビスマス、タ
ンニン酸、塩化酸化ジルコニウム。

アラントインクロルヒドロキシアルミニウム、アラント
インジヒドロキシアルミニウム、アルミニウムヒドロキ
シクロライド、塩化亜鉛、塩化アルミニウム、塩化第二
鉄、カラミン、塩化性臭化アルミニウム、アルミニウム
フェノルスルホン酸。

アルミニウムナフタリンスルホン酸、硫酸アルミニウム
カリウム、パラフェノールスルホン酸亜鉛などがある。

紫外線吸収剤としては、ウロカニン酸、４−メトキシケ
イ皮酸−２−エトキシエチル、パラアミノ安息香酸エチ
ル、２−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）ベン
ゾトリアゾール、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾ
フェノンなどが；金属イオン封鎖剤としては、エデト酸
二ナトリウム。

クエン酸ナトリウム、ポリリン酸ナトリウム、メタリン
酸ナトリウム、グルコン酸などがある。催眠・鎮静剤と
しては、バルビタール、チオペンクール、抱水クロラー
ル、臭化カリウムなどが；向精神・抗てんかん剤として
は、クロルプロマジン。

レセルピン、クロルジアゼポキシドなどが；抗パーキン
ソン病剤としては、クロルゾキサゾン、レボドパなどが
；強心剤としては、ジギトキシン。

ジゴキシンなどが；抗不整脈剤としては、塩酸ブロカイ
ンアミド、塩酸プロプラノール、塩酸リドカイン、塩酸
インデノロールなどが；抗狭心剤としては、ジピリダモ
ール、亜硝酸アミル、ニトログリセリン、硝酸イソソル
ビドなどが；抗高血圧剤としては、レセルピン、硫酸グ
アネチジンなどが；鎮痒剤としては、イクタモール、モ
クタール。

カンフル、チモール、ジフェンヒドラミン、クロルフェ
ニラミン、塩酸プロメタシン、Ｎ−エチル−〇−クロト
ノトルイジンなどが；引赤発泡剤としては、カンタリス
、トウガラシチンキ、イクタモール、テレピン油１次没
食子酸ビスマスなどが；皮膚軟化剤としては、精製硫黄
、沈降硫黄、サリチル酸、尿素などが；発汗防止・防臭
側としては。

塩化アルミニウム、硫酸アルミニウム、酢酸アルミニウ
ム、フェノールスルホン酸アルミニウム。

過ホウ酸ナトリウムなどが；頭髪用剤としては。

二硫化セレン、臭化アルキルイソキノリニウム。

ジンクピリチオン、ビフエナミン、チアントール。

カンタリスチンキ、ショウキョウチンキ、トウガラシチ
ンキ、臭素酸カリウム、臭素酸ナトリウム。

塩化カルプロニウム、塩化アセチルコリン、塩化ピロカ
ルピン、ビタミンＡ油などがある。

粘膜を介して投与される薬物としては、抗炎症剤、催眠
鎮静剤、神経用剤、抗生物質、抗悪性腫瘍剤、抗ヒスタ
ミン剤、サルファ剤２強心剤、抗不整脈剤、抗狭心症剤
、抗高血圧剤、多ｔｌｉ生理活性物質、ペプチド型抗腫
瘍性物質、酵素剤、ペプチドホルモン、ペプチドホルモ
ン放出・抑制因子、ポリヌクレオチドなどが挙げられる
。

上記薬物のうち抗炎症剤としては、アセチルサルチル酸
、アセトアミノフェン、アミノピリン。

インドメサシン、メプタチノール、イブプロフェン、ペ
ンタゾシン、ナプロキセン、サリチル酸ナトリウム、オ
キシフェンブタシン、塩酸チノリジン、フエブラゾン、
フルフェナム酸、メフェナム酸、プレドニゾロン、デキ
サメタシン、酢酸ヒドロコルチゾン、アセトアニリドな
どがある。催眠鎮静剤としては、フェノ式ルビタール。

抱水クロラール、ジアゼパムなどが；神経用剤としては
。

し−ＤＯＰＡ、　　メビバカイン、クロルプロマジン。

レセルピン、クロルジアゼポキシド、クロルゾキサゾン
などがある。

抗生物質としては、ペニシリン、セファロスポリン、エ
リスロマイシン、テトラサイクリン、クロラムフェニコ
ール、ストレプトマイシン、セファトリジン、フィリピ
ン、アンフォテリシンＢ。

グラミシジンＡ、バチドラジンＡなどが；抗悪性腫瘍剤
としては、５−フルオロウラシル、シクロホスファミド
、ブスルファン、アクチノマイシン。

スルフィシキサゾール、スルファニルアミド、ニトロフ
ラントイン、パラアミノサリチル酸などがかある。抗ヒ
スタミン剤としては、トリペレナミン、インサイベンジ
ル、クロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン、プロメ
タシンなどが；サルファ荊としては、スルファモノメト
キシン、スルファメタゾールなどが９強心剤としては、
ジギトキシン、ジゴキシンなどが、抗不整脈剤としては
。

塩酸プロ力インアミド、塩酸プロプラノールなどが；抗
狭心症剤としては、ジビリダモール、亜硝酸アミルなど
が；抗高血圧剤としては、レセルピン、硫酸グアネチジ
ンなどがある。

多糖類生理活性物質としては、ヘパリン、デキストラン
硫酸、ベントサン硫酸（ヘパリノイト）。

コンドロイチン硫酸およびその塩などが；ペプチド型抗
腫瘍性物質としては、グルコアミラーゼインヒビター、
プレオマイシン、ネオカルチノスクン、し一アスパラギ
ナーゼなどが；酵素剤としては、トリプシン、キモトリ
プシン、プロメタシン。

パパイン、プロテナーゼ、パーオキシダーゼ、ナガーゼ
、プロクターゼ、セラチオペプチダーゼ。

セアブローゼ、リゾチーム、ストレプトキナーゼ。

ストレプトドルナーゼ、プラスミン、ウロキナ−ゼ、チ
トクロームＣ，ヒアルロニダーゼ、フィブリノリシン、
トロンビン、カリジン、カリクレイン、プラスミン、グ
ルコースオキシダーゼ、β−ガラクトシダーゼ、フィチ
ン、デオキシリボヌクレアーゼ、コリンエステラーゼ、
プロナーゼ、パンクレアチンなどがある。ペプチドホル
モンとしては、カルシトニン、バラトルモン、レラキシ
ン。

インスリン、グルカゴン、プロラクチン、アドレノコル
チロトロピン（八ＣＴＩ＋）　、性腺刺激ホルモン。

チロトロピン（ＴＳＨ）　、成長ホルモン（ＨＧＨ）、
　黄体形成ホルモン（ＬＨ）　、卵胞刺激ホルモン（Ｆ
ＳＨ）　。

オキシトシン、バゾプレシン、抗利尿ホルモン。

コヘリン、メラニン細胞刺激ホルモン（ＭＳＨ）、ガス
トリン、テトラガストリン、ペンタガストリン。

セクレチン、パンクレオザイミン、コレシストキュン、
サブスタンスＰ、ゴナドトロピン（ＨＣＧ）　。

バゾブレシンなどがある。ペプチドホルモン放出・抑制
因子としては、副腎皮質刺激ホルモン放出図′　　子（
ＡＣＴＨ−ＲＨ）　、卵胞刺激ホルモン放出因子（ＦＳ
Ｈ−ＲＨ）　、成長ホルモン放出因子（ＧＨ−ＲＨ）　
、黄体形成ホルモン放出因子（ＬＨ−ＲＨ）　、プロラ
クチン放出因子（ＰＲ−ＲＨ）、プロラクチン抑制因子
（ＰＲ−ＩＨ）　、甲状腺刺激ホルモン放出因子（ＴＳ
Ｈ−ＲＨ）などがある。

ポリヌクレオチドとしては、ポリリボヌクレオチド、ポ
リイノシン酸とポリシチジル酸の錯体、ポリアデニル酸
とポリウリジル酸の錯体、ポリデオキシリボヌクレオチ
ドなどがある。その他、インスリン分泌活性化蛋白質（
ＩＡＰ）、牌塩基性トリプシンインヒビター、アンチパ
イン塩酸塩、キモスタチンＡ、エラスタチナール、ペプ
スタチンＡ。

ポリリシン、ポリオルニチン、ポリエチレンイミン、ポ
リビニルアミンなどが挙げられる。これら薬物の配合量
は、薬物の種類、製剤の使用目的などにより異なるが２
通常、薬物は製剤中に０．０１〜３０重量％の割合で含
有される。

本発明製剤の形態には、経皮投与型製剤としては貼付剤
（支持体表面に粘着性を有する薬物含有層が形成された
テープ製剤やパッチ剤、支持体表面に比較的粘着性に乏
しい薬物含有層が形成されたパップ剤など）、軟膏剤や
クリーム製剤、液剤（懸濁液剤を含む）などが；経粘膜
投与型製剤としては点鼻剤２点眼剤、坐剤、液剤などが
ある。

上記製剤のうち、テープ製剤やパッチ剤の薬物含有層に
用いられる基剤としては、アクリル酸エステルを（共）
重合成分とする（共）重合体、天然ゴム、合成イソプレ
ンゴム、スチレン−ブタジェンゴム、ポリイソブチレン
、スチレン−イソプレン共重合体、ポリビニルエーテル
、シリコンゴムなどが用いられる。粘着性を付与するた
め必要に応じて粘着付与樹脂が利用される。それには。

ロジン、ロジン誘導体、ポリテルペン樹脂、クマロン−
インデン樹脂９石油系樹脂、テルペンフェノール樹脂な
どがある。さらに必要に応じて薬物含有層中には液状ポ
リブテン、鉱油、ラノリン。

液状ポリイソプレン、液状ポリアクリレートなどの可塑
剤；充填剤；老化防止剤などが含有される。

パップ剤の薬物含有層を形成する基剤としては。

アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、コーンスターチ、ト
ラガントガムなどの天然ポリマー；セルロース誘導体（
例えばメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース
、カルボキシメチルセルロース）、デンプン誘導体（デ
ンプン分解物を含む；例えば、デキストリン、カルボキ
シメチルデンプン）などの天然ポリマーから誘導される
ポリマー；ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸ナト
リウム、メトキシエチレン−無水マレイン酸共重合体。

ポリビニルエーテル、ポリビニルピロリドンなどの合成
ポリマーがある。薬物含有層には上記基剤以外に保湿剤
としてグリセリン、プロピレングリコールなどの多価ア
ルコールや精製水が含有される。その他、必要に応じて
無機充填剤（カオリン。

ベントナイト、亜鉛華、二酸化チタンなど）；粘度調整
剤；架橋剤；老化防止剤などが含有される。

貼付剤（テープ製剤、パップ剤、パッチ剤など）の支持
体としては、貼付剤に通常利用される支持体が用いられ
る。このような支持体の素材としては、酢酸セルロース
、エチルセルロース、ポリエチレンテレフタレート酢酸
ビニル−塩化ビニル共重合体、ナイロン、エチレン−酢
酸ビニル共重合体、可塑化ポリ塩化ビニル、ポリウレタ
ン、ボリエチレン、ポリ塩化ビニリデン、アルミニウム
などがある。これらは２例えば、単層のシート（フィル
ム）や二枚以上の積層（ラミネート）体として用いられ
る。アルミニウム以外の素材は織布や不織布として利用
してもよい。

貼付剤を得るには２例えば、上記基剤に薬物および吸収
促進剤、さらに必要に応じて粘着付与剤。

可塑剤、保湿剤、充填剤などを加えて混合し、離型紙上
に塗布して薬物含有層を形成し、これを支持体表面へ積
層・密着させる。離型紙は貼付剤の使用時に剥離される
。上記薬物と吸収促進剤とを含有する混合液を直接支持
体表面に塗布してもよい。

得られた貼付剤のうち基剤用ポリマーとして非水溶性ポ
リマー、例えばアクリル系ポリマーを用いたものは１通
常、薬物含有層自体が粘着性を有する。これに対して、
水溶性ポリマーを用いた場合は９通常、薬物含有層には
粘着性がなく、パップ剤の形態の貼付剤となる。

軟膏剤、クリーム製剤の基剤の主成分はミツロウ、油脂
、ラノリン、白色ワセリン、パラフィン。

プラスチベース、ゼレン５０Ｗ（商品名）、高級脂肪酸
、高級アルコール、マクロゴール、カルボキシビニルポ
リマーなどである。この他、必要に応じて脂溶性溶解剤
、精製水、水溶性溶解剤、安定化剤、　ｐＨ３Ｐｌ整剤
などが用いられる。上記脂溶性溶解剤としては、流動パ
ラフィン、ミリスチン酸イソプロピル、セバシン酸ジエ
チルなどが、水溶性溶解剤としては、アルコール（例え
ばエタノール）。

多価アルコール（例えばグリセリン）などが用いられる
。軟膏剤やクリーム製剤を得るには２例えば上記基剤、
薬物、経皮吸収促進剤、さらに必要に応じて精製水、水
溶性溶解剤、　ｐＨ調整剤などを加えて均一に混合する
。

液剤の場合には、精製水、エタノール、グリコール類、
トラガント、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、ゼ
ラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロー
ス等の混合溶液が用いられる。これら混合溶液に薬物、
経皮吸収促進剤、および必要に応じて安定剤などを加え
て液剤（懸濁剤を含む）が調製される。

口腔剤２点鼻剤および点眼剤の基剤としては。

水溶性もしくは非水溶性の各種高分子が用いられる。水
溶性溶解剤のうち天然高分子としては、アラビアガム、
トラガントガム、ローカストビーンガム、グアーガム、
キサンタンガム、エコーガム。

カラヤゴム、寒天、デンプン、カラゲナン、アルギン酸
およびその塩（アルギン酸ナトリウムなど）。

アルギン酸プロピレングリコール、デキストラン。

デキストリン、アミロース、ゼラチン、コラーゲン、プ
ルラン、ペクチン、アミロペクチンスターチ、アミロペ
クチンセミグリコール酸ナトリウム。

キチン、アルブミン、カゼイン、ポリグルタミン酸、ポ
リアスパラギン酸、グルテンなどがある。

半合成高分子としては、メチルセルロース、エチルセル
ロース、プロピルセルロース、エチルメチルセルロース
、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシセルロース
、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシプロピル
メチルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、カル
ボキシメチルスターチ、アルカリ金属カルボキシメチル
セルロース、アルカリ金属セルロース硫酸塩、セルロー
スアセテートフタレート、デンプンアクリル酸グラフト
重合体、架橋ゼラチン、無水フタル酸変性ゼラチン、コ
ハク酸変性ゼラチンなどがある。合成高分子としては、
ポリビニルアルコール；ポリアクリル酸；ポリアクリル
酸エステル；ポリビニルピロリドン；ポリビニルメチル
エーテル；メチルビニルエステル：ポリアクリル酸およ
びその塩（ポリアクリル酸ナトリウムなど）；ポリアク
リル酸共重合体（カルボキシビニルポリマー；カーボポ
ール）；ビニルピロリドンとアクリル酸エチル。

スチレン、酢酸ビニルまたは他の共重合性単量体との水
溶性共重合体；ポリビニルアセテートまたは酢酸ビニル
と、アクリル酸、メタクリル酸またはクロトン酸との共
重合体；ポリビニルスルホン酸；ポリイタコン酸；ポリ
ヒドロキシエチルアクリレート；ポリアクリルアミド；
スチレンまたはエチレンとマレイン酸無水物との共重合
体；アクリルアミドとアクリル酸との共重合体などがあ
る。

非水溶性高分子としては、酢酸ビニル、天然チクルなど
がある。

上記基剤の他に必要に応じて水などの各種溶媒や各種添
加剤が含有される。添加剤としては、乳糖、グルコース
、蔗糖、結晶性セルロース、サイクロデキストリン、無
水ケイ酸、ケイ酸アルミニウム、タルク、ステアリン酸
カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ビーズワック
ス、ポリエチレングリコール、ポリリン酸、ステロテッ
クス。

ワックス類などがある０口腔剤９点鼻剤および点眼剤は
、上記基剤、薬物、吸収促進剤および必要に応じて各種
溶媒や添加剤を混合して得られる。

坐剤の基剤としては、カカオ脂、パーム油、ヤシ油２分
画ココナツツ油などの油脂；ワセリンなどが挙げられる
。これら基剤に、薬物、吸収促進剤および必要に応じて
添加剤を加えて混合し２次いで成形して坐剤が調製され
る。

（作用） 本発明の製剤を皮膚表面に密着させると、含有される薬
物が容易に皮膚を通して吸収される。その詳細な機構は
不明であるが、その−因として吸収促進剤が皮膚の細胞
の細胞膜に作用してそのバリヤー性を下げるためと考え
られる。そのため。

通常、薬物を透過しに（い皮膚表面の角質層をも透過す
るので含有される薬物が容易に皮膚を通して吸収される
と考えられる。従来の製剤を用いた場合には、皮膚の状
態の個体差により含有される薬物の吸収性に大きなバラ
ツキがあったが１本発明の製剤を使用することによりこ
のような個体差も小さくなる。適用しうる薬物の範囲も
極めて広い。

本発明の製剤を用いると必要な薬効を得るのに充分な量
の薬物が容易に吸収されるため、従来のように大量の薬
物を製剤中に含有させる必要がない、つまり、薬物のバ
イオアベイラビリティが高く、充分な治療効果が得られ
る。このような吸収促進効果は従来の吸収促進剤よりも
はるかに高い。

さらに１本発明に用いる吸収促進剤は皮膚に対する刺激
性がなく人体への安全性が高い。含有される薬物を変性
させることもない。特に、この吸収促進剤は、従来、膜
蛋白質の溶解剤として用いられていることからも理解さ
れるように、蛋白質を失活させることがほとんどない、
そのため１例えば蛋白質やポリペプチドでなる薬物を含
む製剤に好適に用いられる。

（実施例） 以下に本発明を実施例につき説明する。

実施斑上 （＾）テープ製剤の調製；アクリル酸２工チルヘキシル
４０モル％、アクリル酸ブチル５０モル％およびビニル
ピロリドン１０モル％からなる共重合体を２５重量％の
割合で含有する酢酸エチル溶液を調製した。この溶液に
共重合体（固形分）１００重量部に対して、薬物として
インドメタシン８重量部。

経皮吸収促進剤としてラウリル−β−Ｄ−グルコピラノ
シド（経皮吸収促進剤）５重量部を添加して充分に混合
した。これを片面がシリコーン処理されたポリエチレン
テレフタレート（ＰＥＴ）フィルム（剥離紙）上に乾燥
後の厚さが６０μｍとなるように塗布し、７０℃のギア
オーブンで２０分間乾燥した。得られた粘着剤層表面に
支持体としてポリエチレンフィルムをラミネートし、テ
ープ製剤を得た。上記剥離紙は使用時に剥離除去される
。

（Ｂ）テープ製剤の性能評価；（Ａ）項で得られたテー
プ製剤を用いてｉｎ　ｖｉｔｒｏ薬物透過性試験および
ｉｎ　ｖｉｖｏ薬物吸収試験を行った。その結果を表１
および表２に示す。後述の実施例２〜４および比較例１
の結果もあわせて表１および表２に示す。

試験方法は次のとおりである。

ｉｎ　ｖｉｔｒｏ薬物透過性試験：開口径が２５鶴のフ
ランツ形拡散セルを準備する。フランツ形拡散セルのレ
セプタ一部の外壁部には３７℃の温水を循環させてレセ
プタ一部の温度を一定に保つ。

ヌードマウスの摘出皮膚をセルに装着する。皮膚とレセ
プター液との間に気泡が入らないように注意してレセプ
ター液（生理食塩水）を満たす。（Ａ）項で得られた貼
付剤の試験片（直径２〇−の円形）を貼付し、貼付２４
時間後にレセプター液をサンプリングし、逆相系カラム
を用いた高速液体クロマトグラフィーにより薬物濃度を
測定し、薬物透過率を算出する。

ｉｎ　ｖｉｖｏ薬物吸収性試験：貼付剤を　６０ｃｄの
大きさに裁断し、これを日本白色家兎（雄）の脱毛した
背部の皮膚表面に貼付した。経時的に家兎の耳介静脈か
ら採血し、遠心分離を行って血漿を得る。これを逆相系
カラムを用いた高速液体クロマトグラフィーにかけ薬物
濃度を測定する。

スｍ 経皮吸収促進剤として、ラウリル−α−Ｄ−グルコピラ
ノシドおよびラウリル−β−Ｄ−グルコピラノシドの混
合物を用いたこと以外は実施例１と同様である。

尖立■主 経皮吸収促進剤として、ｎ−オクチル−β−〇　−グル
コピラノシド３重量部を用いたこと以外は実施例１と同
様である。

災施聞ｌ 経皮吸収促進剤として、ｎ−へブチル−β−〇−チオグ
ルコピラノシド３重量部を用いたこと以外は実施例１と
同様である。

止較斑上 経皮吸収促進剤を添加しないこと以外は実施例１と同様
である。

表１ 実ｍ （Ａ）軟膏の調製：マクロゴール４０００　６０重量部
およびマクロゴール１５００　４０重量部の混合物にニ
フェジピン（薬物）１０重量部、ｎ−ブチル−α−Ｄ−
グルコピラノシドおよびｎ−ブチル−β−Ｄ−グルコピ
ラノシドの混合物１０重量部を添加し、　８０℃にて充
分に混合して軟膏を得た。

（Ｂ）軟膏の性能評価：本実施例（Ａ）項で得られた軟
膏４０■をポリエチレンフィルム（２０鶴φ）に均一に
塗布した。この軟膏塗布フィルムをヌードマウスの摘出
表皮に貼付し、実施例１（Ｂ）項に準じてｉｎ　ｖｉｔ
ｒｏ薬物透過性試験を行った。

次に９本実施例（Ａ）項で得られた軟膏５００■を家兎
（雄）の脱毛した背部の皮膚表面（４０ａａ）に塗布し
、経時的に採血して血液中の薬物濃度をガスクロマトグ
ラフィー（ＥＣＤ）により測定した。上記各試験におい
てはニフェジピンの分解を阻止するため、その操作を遮
光下で行った。それぞれの試験結果を表３および表４に
示す。後述の実施例６〜７および比較例２の結果もあわ
せて表３および表に４示す。

実立皿旦 経皮吸収促進剤として、ｎ−オクチル−β−Ｄチオグル
コピラノシド６重量部を用いたこと以外は実施例５と同
様である。

尖施忽ユ 経皮吸収促進剤として、ステアリル−α−Ｄ−グルコピ
ラノシドおよびステアリル−β−Ｄ−グルコピラノシド
の混合物１０重量部を用いたこと以外は実施例５と同様
である。

１較１ 経皮吸収促進剤を添加しないこと以外は実施例２と同様
である。

表３ 次ｌｌ生影 （Ａ）液剤の調製：インシュリンを２０Ｕ／−の割合で
、そしてラウリル−β−Ｄ−チオグルコピラノシド（経
皮吸収促進剤）を０．５ｗ／ν％の割合で０．０１Ｍリ
ン酸緩衝液に溶解させて液剤を調製した。

（Ｂ）液剤の性能評価二本実施例（Ａ）項で得られた液
剤０．２−をＨＩＲＡＩらの方法（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉ
ｏｎａｌＪｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｎ＋ａｃｅｕ
ｔｉｃｓ＋１３１７〜３２５　（Ｉ９８１）に従って、
ラット（体重２５０ｇ；試験前に２０時間絶食させる）
の鼻粘膜に投与した。ラット血中のグルコースの濃度の
変化（液剤投与時のグルコース濃度を１００％とする）
を表５に示す。後述の実施例９〜１０および比較例３の
結果もあわせて表５に示す。

実施■工 経皮吸収促進剤としてｎ−オクチル−β−Ｄ−グルコピ
ラノシドを０．４ｗ／ｖ％の割合で用いたこと以外は実
施例８と同様である。

大詣■刊 経皮吸収促進剤としてｎ−へブチル−β−Ｄ−グルコピ
ラノシドを０．４ｗ／ｖ％の割合で用いたこと以外は実
施例８と同様である。

を校貫主 吸収促進剤を含有しないこと以外は実施例８と同様であ
る。

表５ 間 表５から、実施例８〜１０においては、血糖値の低下が
認められ、これはインシュリンが効果的に経粘膜吸収さ
れる結果であると考えられる。

（発明の効果） このように、特定のタイプのグルコシドを経皮吸収促進
剤として含有する本発明の経皮吸収製剤は、薬物の経皮
吸収性に極めて優れる。そのため。

必要な薬理効果を得るために従来のように大量の薬物を
製剤中に含有させる必要がない。用いられる吸収促進剤
は皮膚や粘膜に対する刺激性がないため、長時間貼付し
てもかぶれが生じない。生体に対しても無毒である。薬
物を変質させることもない。さらに、吸収促進剤が原因
となって薬物が析出したり、テープ製剤の粘着物性が低
下することもない。このような製剤では９種々の薬物を
経皮吸収させることができる。そのため、含有される薬
物の種類により各種の医療用に利用されうる。

以上

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次式（ I ）および／または（II）で示されるＤ−
   （チオ）−グルコシドおよび薬物を含有する経皮吸収製
   剤： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）▲数式、化
   学式、表等があります▼（II） ここで、ＸはＯまたはＳ；Ｒ＿１およびＲ＿２はそれぞ
   れ独立してＣ＿４〜Ｃ＿２＿０の飽和または不飽和炭化
   水素残基、またはＣ＿４〜Ｃ＿２＿０でありポリオキシ
   アルキレン基を有する飽和または不飽和の炭化水素残基
   である。