WO2010109913A1 - 経皮吸収製剤 - Google Patents

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WO2010109913A1
WO2010109913A1 PCT/JP2010/002205 JP2010002205W WO2010109913A1 WO 2010109913 A1 WO2010109913 A1 WO 2010109913A1 JP 2010002205 W JP2010002205 W JP 2010002205W WO 2010109913 A1 WO2010109913 A1 WO 2010109913A1
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WO
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meth
matrix
alkyl
acrylic acid
thiazide
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PCT/JP2010/002205
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English (en)
French (fr)
Inventor
尚弘 西田
直行 三枝
Original Assignee
トーアエイヨー株式会社
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    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
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    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
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Definitions

  • the present invention relates to a matrix-type transdermal absorption preparation containing a diuretic.
  • Diuretics are classified into thiazide diuretics, thiazide analogs, loop diuretics, potassium-sparing diuretics and carbonic anhydrase inhibitors, depending on their chemical structure and mechanism of action. Although diuretics are treated for edema and hypertension, thiazide diuretics and thiazide analogs are particularly frequently used as antihypertensive diuretics.
  • thiazide diuretics and thiazide analogs inhibit the Na + / Cl ⁇ (sodium ion / chloride ion) cotransport system present in the luminal membrane at the beginning of the distal tubule, and Na + It is known to exhibit diuretic action and antihypertensive action in order to suppress reabsorption.
  • trichlormethiazide, hydrochlorothiazide and the like are used as treatments for essential hypertension as thiazide diuretics, and among them, trichlormethiazide is one of the most frequently used drugs.
  • Antihypertensive diuretics are thought to be useful in combination therapy with antihypertensive drugs in Japan, where the intake of salt is high, and the drug price is relatively low.
  • oral administration generally has a sharp rise in plasma concentration after administration, but rapid diuresis in the elderly adversely affects circulatory dynamics, diminishing plasma volume, dehydration, dizziness due to hypotension, etc. May cause dizziness.
  • rapid diuresis in the elderly adversely affects circulatory dynamics, diminishing plasma volume, dehydration, dizziness due to hypotension, etc. May cause dizziness.
  • blood concentration occurs due to a rapid decrease in plasma volume, which may induce thromboembolism (see Non-Patent Document 1).
  • transdermal preparations especially patches with an adhesive matrix layer containing a drug on one side of a support such as a plastic film, are used for drug metabolism due to the first-pass effect of the liver and transients after drug administration.
  • a support such as a plastic film
  • various side effects due to an increase in the plasma concentration of can be avoided, and the drug can be administered continuously over a long period of time.
  • advantages such as a reduction in the number of administrations, improvement in compliance, ease of administration and discontinuation, and the like are expected, and it is known to be particularly useful for elderly and pediatric patients. Therefore, it is considered that the above problem can be solved by providing a patch of a thiazide diuretic or a thiazide analog.
  • Non-Patent Document 2 a transdermal patch (see Non-Patent Document 2) containing indapamide, which is a thiazide analog.
  • this patch showed a transient and rapid increase in plasma concentration similar to that of oral preparations after administration, and in order to avoid adverse effects on the circulatory dynamics due to rapid diuretic action, Whether it can be administered continuously while maintaining a medium concentration has not been studied.
  • this patch uses N-dodecylazepan-2-one (Aison) to enhance the transdermal absorption of indapamide. Since it may have an effect, there is a fact that it was not approved as an additive by the US Food and Drug Administration (FDA), and it is considered that there is a great obstacle to practical use from the viewpoint of safety (non-patent literature) 3 and 4).
  • FDA US Food and Drug Administration
  • the active ingredient has excellent transdermal absorbability and is continuously administered while maintaining the active ingredient at a constant plasma concentration.
  • a matrix-type transdermal absorption preparation that can suppress the transient rapid increase in plasma concentration observed after oral administration has not yet been completed.
  • the present invention contains a thiazide diuretic or a thiazide analog as an active ingredient, is excellent in transdermal absorbability of the active ingredient, and can be continuously administered while maintaining the active ingredient at a constant plasma concentration.
  • Another object of the present invention is to provide a transdermal patch capable of suppressing a transient rapid increase in plasma concentration observed after oral administration.
  • the inventor of the present invention has developed a patch containing a thiazide diuretic or a thiazide analog in the development of a patch containing a thiazide diuretic or a thiazide analog and the hydroxyl group or carboxyl group on the side chain in the monomer constituent unit.
  • a thiazide diuretic or a thiazide analog as an active ingredient in an acrylic adhesive base containing a copolymer containing a (meth) acrylic acid ester having a saturated fatty acid mono- or dialkanolamide as a percutaneous absorption enhancer By including one or more nonionic surfactants selected from alkylglycosides, alkylthioglycosides, and polyoxyethylene alkyl ethers, excellent transdermal absorbability of drugs is exhibited without causing the above-mentioned problems. And the present invention has been completed.
  • the present invention includes the following components (A), (B) and (C): (A) a thiazide diuretic or a thiazide analog, (B) one or more nonionic surfactants selected from saturated fatty acid mono- or dialkanolamides, alkyl glycosides, alkylthioglycosides and polyoxyethylene alkyl ethers, and (C) hydroxyl groups in the side chains in the monomer constituent units Alternatively, a matrix-type transdermal preparation containing an acrylic adhesive base containing a copolymer containing a (meth) acrylic acid ester having a carboxyl group is provided.
  • the active ingredient is excellent in transdermal absorbability, and can be continuously administered while maintaining the active ingredient at a constant plasma concentration. Since an increase in plasma concentration can be suppressed, it is possible to provide a matrix-type transdermal absorption preparation that provides a stable therapeutic effect in the treatment of hypertension.
  • FIG 3 shows the plasma trichlormethiazide concentration-time course of rats to which the matrix-type transdermal absorption preparation of the present invention is applied.
  • the matrix-type transdermal preparation of the present invention (hereinafter also referred to as a patch) is usually a patch in which a support layer, an adhesive layer and a release liner layer for protecting the surface of the adhesive layer are laminated in order. It is.
  • the pressure-sensitive adhesive layer comprises (A) a thiazide diuretic or thiazide analog as an active ingredient, and (B) a saturated fatty acid mono- or dialkanolamide, alkyl glycoside, alkylthioglycoside and polyoxyethylene alkyl ether as a transdermal absorption enhancer.
  • thiazide diuretics incorporated in the patch of the present invention include ethiazide, cyclopenthiazide, trichloromethiazide, hydrochlorothiazide, hydroflumethiazide, benchylhydrochlorothiazide, penflutide, polythiazide, methycrothiazide and the like.
  • thiazide analogues include indapamide, chlorthalidone, tripamide, meticran, metolazone, and mefluside. Of these, thiazide diuretics are more preferable, and trichlormethiazide is particularly preferable in that it has excellent transdermal absorbability and maintains a constant plasma concentration for a long time.
  • the content of the thiazide diuretic or thiazide analog contained in the patch of the present invention is not particularly limited as long as the pharmacological effect is obtained, but if it is too small, the medicinal effect cannot be secured, and if it is too much Since the drug precipitates on the pressure-sensitive adhesive layer and lowers the physical properties of the pressure-sensitive adhesive, it is preferably contained in an amount of 0.1 to 30 parts by weight when the total pressure-sensitive adhesive layer is 100 parts by weight. More preferred is 0.1 to 10 parts by weight, and particularly preferred is 0.1 to 5 parts by weight.
  • the component (B) blended in the patch of the present invention is at least one selected from saturated fatty acid mono- or dialkanolamides, alkyl glycosides, alkylthioglycosides, and polyoxyethylene alkyl ethers, and the active ingredient (A) Has a skin absorption promoting effect.
  • the thiazide diuretics and thiazide analogs that are remarkably superior to those when blended with other transdermal absorption enhancers Absorption promoting action is obtained.
  • saturated fatty acid mono- or dialkanol amide examples include C 6 -C 22 saturated fatty acid mono- or di-C 1 -C 4 alkanol amide, and among them, C 6 -C 22 saturated fatty acid di-C 1 -C 4 alkanol.
  • Amides are more preferred. Specific examples include lauric acid diethanolamide, lauric acid monoisopropanolamide, stearic acid diethanolamide, stearic acid monoisopropanolamide, coconut oil fatty acid diethanolamide, and the like. Particularly preferred is lauric acid diethanolamide.
  • alkyl glycoside or alkylthioglycoside examples include C 6 -C 22 alkyl glycoside or C 6 -C 22 alkyl thioglycoside, and among these, C 6 -C 22 alkyl thioglycoside is more preferable.
  • this glycoside part any of glucopyranoside (glucoside) and maltopyranoside (maltoside) may be sufficient.
  • alkyl glycoside or alkylthioglycoside examples include n-decyl- ⁇ -D-maltopyranoside, n-dodecyl- ⁇ -D-glucopyranoside, n-dodecyl- ⁇ -D-maltopyranoside, n-heptyl- ⁇ -D-thio.
  • Glucopyranoside n-nonyl- ⁇ -D-thiomaltopyranoside, n-octyl- ⁇ -D-glucopyranoside, n-octyl- ⁇ -D-maltopyranoside, n-octyl- ⁇ -D-thioglucopyranoside, n-heptyl - ⁇ -D-glucopyranoside, n-octyl- ⁇ -D-glucopyranoside, n-nonyl- ⁇ -D-thioglucopyranoside, n-decyl- ⁇ -D-thiomaltopyranoside, n-dodecyl- ⁇ -D- Examples thereof include maltopyranoside and n-dodecyl- ⁇ -D-thiomaltopyranoside. Particularly preferred is n-octyl- ⁇ -D-thioglucopyranoside.
  • polyoxyethylene alkyl ether examples include polyoxyethylene C 6 -C 22 alkyl ether, and polyoxyethylene (1-100) C 6 -C 22 alkyl ether is more preferable.
  • Specific examples include polyoxyethylene oleyl ether and polyoxyethylene lauryl ether. Particularly preferred is polyoxyethylene (4) lauryl ether.
  • the content of the component (B) is not particularly limited, but if it is too small, the effect of promoting the percutaneous absorption of the drug cannot be obtained, and if it is too large, the compatibility with the base is lowered and the adhesive properties are reduced. Therefore, when the entire pressure-sensitive adhesive layer is taken as 100 parts by weight, it is preferable to contain 0.1 to 30 parts by weight. More preferred is 0.1 to 10 parts by weight, and particularly preferred is 0.1 to 5 parts by weight.
  • the weight ratio (A / B) between the active ingredient (A) and the ingredient (B) is 0.1 to 10, more preferably 0.5 to 0.5 from the viewpoint of promoting transdermal absorption and skin irritation. 5, especially 0.5 to 3 is preferred.
  • the acrylic adhesive base used in the present invention is not particularly limited as long as it is a copolymer containing a (meth) acrylic ester having a hydroxyl group or a carboxyl group in the side chain in the monomer structural unit.
  • examples of the copolymer containing (meth) acrylic acid ester having a hydroxyl group include a copolymer containing (meth) acrylic acid hydroxyalkyl ester, and specifically, 2-ethylhexyl acrylate. ⁇ Hydroxyl acrylate / vinyl acetate copolymer, 2-ethylhexyl acrylate / hydroxyl ethyl acrylate / acrylic acid / vinyl acetate copolymer, 2-ethylhexyl acrylate / vinyl pyrrolidone / hydroxyl ethyl acrylate / acrylic acid ⁇ Vinyl acetate copolymer, acrylic acid-2-ethyl Hexyl, vinylpyrrolidone, hydroxyle
  • Examples of the copolymer containing a (meth) acrylic acid ester having a carboxyl group in the side chain in the monomer structural unit used in the present invention include (meth) acrylic acid / (meth) acrylic acid alkyl copolymer, (meth) Acrylic acid / alkyl (meth) acrylate / vinyl acetate copolymer, etc., specifically acrylic acid / 2-ethylhexyl acrylate copolymer, acrylic acid / butyl acrylate copolymer, acrylic acid / Octyl acrylate copolymer, acrylic acid / acrylic acid-2-ethylhexyl / vinyl acetate copolymer, methyl acrylate / methacrylic acid copolymer, methacrylic acid / n-butyl acrylate copolymer, methacrylic acid / methacrylic acid Examples thereof include a methyl copolymer.
  • a crosslinking agent may be added to the acrylic adhesive base as necessary.
  • the crosslinking agent is not particularly limited, and examples thereof include amino compounds, phenol compounds, epoxy compounds, isocyanate compounds, organic peroxides, metal alcoholates, and metal chelates.
  • said (B) nonionic surfactant Contains alkylglycoside or alkylthioglycoside from the viewpoint of transdermal absorbability of component (A), sustainability of plasma concentration, and suppression of rapid increase in plasma concentration.
  • the pressure-sensitive adhesive layer contains at least one selected from (A) thiazide diuretics or thiazide analogs, (B) saturated fatty acid mono- or dialkanolamides, alkyl glycosides, alkylthioglycosides, and polyoxyethylene alkyl ethers.
  • a nonionic surfactant an acrylic adhesive base containing a copolymer containing a (meth) acrylic acid ester having a hydroxyl group or a carboxyl group in the side chain in the (C) monomer constituent unit, It has excellent transdermal absorbability of the active ingredient, can be continuously administered while maintaining the active ingredient at a constant plasma concentration, and has a transient rapid increase in plasma concentration seen after oral administration. Can be suppressed.
  • a plasticizer in addition to the components (A), (B) and (C), a plasticizer, an antioxidant, Fillers, drug solubilizing agents, antibacterial agents, skin irritation reducing agents, and the like can be appropriately blended.
  • the plasticizer is preferably contained in an amount of 20 to 70 parts by weight, more preferably 30 to 65 parts by weight, per 100 parts by weight of the pressure-sensitive adhesive layer.
  • the plasticizer is not particularly limited, and examples thereof include glycols such as ethylene glycol, diethylene glycol, triethylene glycol, propylene glycol, polyethylene glycol, and polypropylene glycol, and fats and oils such as olive oil, castor oil, squalene, and lanolin.
  • glycols such as ethylene glycol, diethylene glycol, triethylene glycol, propylene glycol, polyethylene glycol, and polypropylene glycol
  • fats and oils such as olive oil, castor oil, squalene, and lanolin.
  • Hydrocarbons such as liquid paraffin, diisopropyl adipate, diisobutyl adipate, benzyl benzoate, cetyl 2-ethylhexanoate, oleyl oleate, decyl oleate, benzyl acetate, diisopropyl sebacate, diethyl sebacate, trioleic acid Sorbitan, sorbitan tristearate, cetyl palmitate, octyldodecyl myristate, cetyl myristate, myristyl myristate, isopropyl myristate Include such fatty acid esters, such as, it can be formulated into these one or more adhesive layers.
  • the antioxidant is not particularly limited.
  • a chelating agent such as sodium edetate, an ascorbic acid derivative such as sodium sulfite, butylhydroxyanisole, butylhydroxytoluene, ascorbyl tetraisopalmitate, acetic acid, and the like.
  • Tocopherol derivatives such as tocopherol, quinoline derivatives such as oxyquinoline sulfate and the like can be mentioned.
  • the filler is not particularly limited, and examples thereof include kaolin, bentonite, and titanium dioxide.
  • the drug solubilizer is not particularly limited, and examples thereof include ⁇ -cyclodextrin, ⁇ -cyclodextrin, ⁇ -cyclodextrin and the like.
  • the antibacterial agent is not particularly limited, and examples thereof include benzalkonium chloride, benzoic acid, methyl parahydroxybenzoate and the like.
  • the skin irritation reducing agent is not particularly limited, and examples thereof include silicic anhydr
  • a support layer, an adhesive layer, and a release liner layer for protecting the surface of the adhesive layer are sequentially laminated.
  • polyester resin polyethylene resin, polypropylene resin, polyvinyl chloride resin, polycarbonate resin, polyurethane resin, polyimide resin, synthetic resin film made of ethylene / vinyl acetate copolymer, natural fiber, synthetic resin Single layers such as fibers or fabrics / woven fabrics of these composite fibers, woven fabrics, nonwoven fabrics, paper, synthetic paper, metal foil, and laminates thereof are used.
  • the support may be subjected to surface treatment such as primer treatment or water repellent treatment as necessary.
  • release liner of the present invention paper that has been subjected to release treatment by application of silicone resin or fluorine resin, paper laminated with a synthetic resin such as polyethylene resin, a synthetic resin film, or the like is used.
  • the patch of the present invention can usually be produced by a method for producing a patch.
  • a base composition containing a drug is dissolved in an appropriate organic solvent such as acetone or ethyl acetate, the resulting adhesive solution is applied onto a support, and the organic solvent is dried and removed to form an adhesive layer.
  • the organic solvent is dried and removed to form an adhesive layer.
  • the pressure-sensitive adhesive solution may be coated on a release liner, an organic solvent is dried and removed to form a pressure-sensitive adhesive layer, and then a support is bonded onto the pressure-sensitive adhesive layer.
  • the pressure-sensitive adhesive solution is thickly applied at once, it may be difficult to dry uniformly. You may divide and coat.
  • the patch of the present invention can usually be enclosed and distributed in a packaging bag.
  • the relative humidity inside the packaging bag is in the range of 1.5 to 20% at 60 ° C. It is preferably a patch package product, particularly preferably 2.0 to 19% at a relative humidity of 60 ° C.
  • a gas adjusted within the range of the relative humidity is injected.
  • a method of sealing the packaging bag a method of using a desiccant and the like.
  • the gas include air; inert gases such as nitrogen gas, argon gas, and carbon dioxide gas, but these may be used alone or in combination of two or more.
  • the desiccant is not particularly limited as long as the relative humidity in the packaging bag of the patch packaged product of the present invention can be controlled to be within the specific range at 60 ° C., for example, silica gel, calcium chloride, allophane , Calcium sulfate, magnesium sulfate and the like. Preferably, allophane, calcium chloride, silica gel and the like are used. Zeolite, alkali metal oxides and alkaline earth metal oxides may also be used as the desiccant. However, since the action of reducing the relative humidity in the packaging bag is strong, the above-mentioned examples such as silica gel are used. It is preferable to use it because it is easy to adjust the relative humidity in the packaging bag. You may use these individually or in combination of 2 or more types in the range which does not impair the effect of this invention.
  • the desiccant enclosed in a moisture permeable package is enclosed in a space in the packaging bag together with the patch, or the packaging bag
  • the inner layer sheet material itself may be provided with a desiccant.
  • a desiccant encapsulated in a moisture permeable package is arranged between the inner layer of the packaging bag and the support of the patch, or a moisture permeable sheet layer is arranged as the inner layer of the packaging bag, and the inner layer and the intermediate layer A desiccant (moisture absorbing layer) may be disposed between them.
  • a desiccant encapsulated in a moisture permeable package is not particularly limited as long as it can transmit moisture and control the humidity.
  • the desiccant is used in an appropriate amount in order to keep the inside of the packaging bag within the specific relative humidity range of the present invention. The amount may be determined depending on the amount of water present in the packaging bag, the moisture absorption capacity of the selected desiccant, and the like.
  • Example 1 Trichloromethiazide 2.0 parts by weight, n-octyl- ⁇ -D-thioglucopyranoside 3.0 parts by weight, isopropyl myristate 40.0 parts by weight, aluminum acetylacetonate 0.4 parts by weight and an acrylic adhesive base ( 54.6 parts by weight of National Starch & Chemical Company, trade name: DURO-TAK 87-2516) were mixed and stirred uniformly in the container to obtain a uniform coating solution.
  • This coating solution was applied to one side of a polyethylene terephthalate film (thickness 12 ⁇ m) as a support so that the thickness after drying was about 90 ⁇ m, and this was dried at 60 ° C. for about 1 hour to give an adhesive base layer Formed.
  • Example 2 A transdermal absorption preparation of the present invention was obtained under the same conditions and method as in Example 1 except that polyoxyethylene (4) lauryl ether was used instead of n-octyl- ⁇ -D-thioglucopyranoside used in Example 1.
  • Example 3 A transdermal absorption preparation of the present invention was obtained under the same conditions and method as in Example 1 except that lauric acid diethanolamide was used instead of n-octyl- ⁇ -D-thioglucopyranoside used in Example 1.
  • Example 4 10.0 parts by weight of indapamide, 5.0 parts by weight of lauric acid diethanolamide, 30.0 parts by weight of isopropyl myristate, and 55.0 parts by weight of an acrylic adhesive base (Cytec Industries Inc., trade name: GMS737) The mixture was mixed and stirred so as to be uniform in the container to obtain a uniform coating solution. This coating solution was applied to one side of a polyethylene terephthalate film (thickness 12 ⁇ m) as a support so that the thickness after drying was about 90 ⁇ m, and this was dried at 60 ° C. for about 2 hours to give an adhesive base layer Formed.
  • an acrylic adhesive base Cosmetic Industries Inc., trade name: GMS737
  • Example 5 An acrylic adhesive base (Cytec Industries Inc., trade name: GMS788) was used instead of the acrylic adhesive base (Cytec Industries Inc., trade name: GMS737) used in Example 4. Under the same conditions and method as in No. 4, the percutaneous absorption preparation of the present invention was obtained.
  • Example 1 A transdermally absorbable preparation was obtained under the same conditions and method as in Example 1 except that N-dodecylazepan-2-one (Aison) was used instead of n-octyl- ⁇ -D-thioglucopyranoside used in Example 1. .
  • Comparative Example 2 A percutaneous absorption preparation was obtained under the same conditions and method as in Example 1 except that 1-octyl-2-dodecanol was used instead of n-octyl- ⁇ -D-thioglucopyranoside used in Example 1.
  • Example 3 A percutaneously absorbable preparation was obtained under the same conditions and method as in Example 1 except that diethyl sebacate was used in place of n-octyl- ⁇ -D-thioglucopyranoside used in Example 1.
  • Example 4 A transdermally absorbable preparation was obtained under the same conditions and method as in Example 1 except that capric acid was used in place of n-octyl- ⁇ -D-thioglucopyranoside used in Example 1.
  • Comparative Example 5 A percutaneous absorption preparation was obtained under the same conditions and method as in Example 1 except that sorbitan monooleate was used instead of n-octyl- ⁇ -D-thioglucopyranoside used in Example 1.
  • Example 6 A percutaneously absorbable preparation was obtained under the same conditions and method as in Example 1 except that propylene glycol monocaprylate was used in place of n-octyl- ⁇ -D-thioglucopyranoside used in Example 1.
  • Comparative Example 7 A percutaneous absorption preparation was obtained under the same conditions and method as in Example 1 except that squalane was used instead of n-octyl- ⁇ -D-thioglucopyranoside used in Example 1.
  • Comparative Example 8 A transdermally absorbable preparation was obtained under the same conditions and method as in Example 1 using L (-)-menthol instead of n-octyl- ⁇ -D-thioglucopyranoside used in Example 1.
  • Comparative Example 9 A percutaneous absorption preparation was obtained under the same conditions and method as in Example 1 except that DL-malic acid was used instead of n-octyl- ⁇ -D-thioglucopyranoside used in Example 1.
  • Example 10 A transdermally absorbable preparation was obtained under the same conditions and method as in Example 1 except that urea was used instead of n-octyl- ⁇ -D-thioglucopyranoside used in Example 1.
  • Example 11 A transdermally absorbable preparation was obtained under the same conditions and method as in Example 1 except that N-methyl-2-pyrrolidone was used instead of n-octyl- ⁇ -D-thioglucopyranoside used in Example 1.
  • Comparative Example 12 A percutaneous absorption preparation was obtained under the same conditions and method as in Example 1 except that oleic acid diethanolamide was used instead of n-octyl- ⁇ -D-thioglucopyranoside used in Example 1.
  • Comparative Example 14 Instead of adding lauric acid diethanolamide used in Example 5, the adhesive base was increased instead, and a percutaneous absorption preparation was obtained under the same conditions and methods as in Example 5.
  • Test Example 1 in vitro skin permeation test using hairless mouse skin
  • the percutaneously absorbable preparations obtained in the examples and comparative examples were punched into a circle having a diameter of 13 mm and used for the test.
  • Seven-week-old male hairless mice were anesthetized and killed with diethyl ether, and immediately the whole body skin was peeled off. Thereafter, the subcutaneous fat was removed, and a donut-shaped polyethylene terephthalate film was attached to the outer skin side.
  • the obtained skin piece was attached to a diffusion cell filled with 7 mL of a phosphate buffer heated to 37 ° C., hydrated for 1 hour, and then a prototype tape preparation punched to a diameter of 13 mm was attached to the outer skin side. .
  • the steady-state permeation rate of trichlormethiazide is shown in Table 1, and the steady-state permeation rate of indapamide is shown in Table 2.
  • Examples 1 to 5 are the same as Comparative Examples 1 to 14 lacking one or more nonionic surfactants selected from saturated fatty acid mono- or dialkanolamides, alkyl glycosides, alkylthioglycosides and polyoxyethylene alkyl ethers in the present invention. On the other hand, both proved to be excellent in skin permeability of trichlormethiazide or indapamide.
  • Comparative Example 15 Transdermal under the same conditions and method as in Example 3 except that the acrylic adhesive base was changed to DURO-TAK (registered trademark) 87-9301 which has substantially no hydroxyl group, carboxyl group or other functional group. Although an absorbent preparation was produced, the moldability was not maintained and a percutaneous absorption preparation could not be obtained.
  • DURO-TAK registered trademark 87-9301 which has substantially no hydroxyl group, carboxyl group or other functional group.
  • Comparative Example 16 Transdermally under the same conditions and method as in Example 3, except that the acrylic adhesive base was changed to DURO-TAK (registered trademark) 87-900A which has substantially no hydroxyl group, carboxyl group or other functional group. Although an absorbent preparation was produced, the moldability was not maintained and a percutaneous absorption preparation could not be obtained.
  • DURO-TAK registered trademark
  • Example 6 Trichloromethiazide 2.0 parts by weight, n-octyl- ⁇ -D-thioglucopyranoside 3.0 parts by weight, isopropyl myristate 40.0 parts by weight, aluminum acetylacetonate 0.4 parts by weight and an acrylic adhesive base (A uniform coating solution was obtained by mixing and stirring 54.6 parts by weight of National Starch & Chemical Company, trade name: DURO-TAK (registered trademark) 87-2852) uniformly in the container. This coating solution was applied to one side of a polyethylene terephthalate film (thickness 12 ⁇ m) as a support so that the thickness after drying was about 90 ⁇ m, and this was dried at 60 ° C.
  • DURO-TAK registered trademark
  • Example 17 A transdermally absorbable preparation was obtained under the same conditions and method as in Example 6 using N-dodecylazepan-2-one (Aison) instead of n-octyl- ⁇ -D-thioglucopyranoside used in Example 6. .
  • Comparative Example 18 A percutaneous absorption preparation was obtained under the same conditions and method as in Example 6 except that 1-octyl-2-dodecanol was used instead of n-octyl- ⁇ -D-thioglucopyranoside used in Example 6.
  • Comparative Example 19 A percutaneous absorption preparation was obtained under the same conditions and method as in Example 6 except that diethyl sebacate was used in place of n-octyl- ⁇ -D-thioglucopyranoside used in Example 6.
  • Comparative Example 20 A percutaneous absorption preparation was obtained under the same conditions and method as in Example 6 except that polyoxyethylene (4) lauryl ether was used instead of n-octyl- ⁇ -D-thioglucopyranoside used in Example 6.
  • Comparative Example 21 A transdermally absorbable preparation was obtained under the same conditions and method as in Example 6 except that capric acid was used in place of n-octyl- ⁇ -D-thioglucopyranoside used in Example 6.
  • Comparative Example 22 A transdermally absorbable preparation was obtained under the same conditions and method as in Example 6 except that sorbitan monooleate was used instead of n-octyl- ⁇ -D-thioglucopyranoside used in Example 6.
  • Comparative Example 23 A percutaneously absorbable preparation was obtained under the same conditions and method as in Example 6 using propylene glycol monocaprylate instead of n-octyl- ⁇ -D-thioglucopyranoside used in Example 6.
  • Comparative Example 24 A percutaneous absorption preparation was obtained under the same conditions and method as in Example 6 except that squalane was used instead of n-octyl- ⁇ -D-thioglucopyranoside used in Example 6.
  • Comparative Example 25 A transdermally absorbable preparation was obtained under the same conditions and method as in Example 6 using L (-)-menthol instead of n-octyl- ⁇ -D-thioglucopyranoside used in Example 6.
  • Comparative Example 26 A percutaneous absorption preparation was obtained under the same conditions and method as in Example 6 except that DL-malic acid was used in place of n-octyl- ⁇ -D-thioglucopyranoside used in Example 6.
  • Comparative Example 27 A percutaneous absorption preparation was obtained under the same conditions and method as in Example 6 except that urea was used instead of n-octyl- ⁇ -D-thioglucopyranoside used in Example 6.
  • Comparative Example 28 A transdermally absorbable preparation was obtained under the same conditions and method as in Example 6 except that N-methyl-2-pyrrolidone was used instead of n-octyl- ⁇ -D-thioglucopyranoside used in Example 6.
  • Comparative Example 29 A percutaneous absorption preparation was obtained under the same conditions and method as in Example 6 except that oleic acid diethanolamide was used instead of n-octyl- ⁇ -D-thioglucopyranoside used in Example 6.
  • Comparative Example 30 A transdermally absorbable preparation was obtained under the same conditions and method as in Example 6 except that lauric acid diethanolamide was used instead of n-octyl- ⁇ -D-thioglucopyranoside used in Example 6.
  • Test Example 2 in vitro skin permeation test using hairless mouse skin
  • the percutaneously absorbable preparations obtained in Example 6 and Comparative Examples 17 to 31 were punched into a circle having a diameter of 13 mm for the test, and the steady-state permeation rate was calculated in the same manner as in Test Example 1.
  • Table 3 shows the steady-state permeation rate of trichloromethiazide.
  • Example 6 was proved to be superior in skin permeability of trichloromethiazide compared to Comparative Examples 17 to 31 containing no alkyl glycoside.
  • Example 7 A transdermal absorption preparation of the present invention was obtained under the same conditions and method as in Example 6 except that the acrylic adhesive base was changed to DURO-TAK (registered trademark) 87-2051.
  • Example 8 A transdermal absorption preparation of the present invention was obtained under the same conditions and method as in Example 6 except that the acrylic adhesive base was changed to DURO-TAK (registered trademark) 87-2100.
  • Example 9 A transdermally absorbable preparation of the present invention was obtained under the same conditions and method as in Example 6 except that the acrylic adhesive base was changed to GMS (trademark) 1430.
  • Example 10 The same conditions as in Example 6 except that the acrylic adhesive base was changed to DURO-TAK (registered trademark) 87-2100 to make 3.0 parts by weight of trichloromethiazide and 53.6 parts by weight of the acrylic adhesive base. And a method for obtaining a transdermally absorbable preparation of the present invention.
  • DURO-TAK registered trademark
  • Comparative Example 32 Transdermally under the same conditions and method as in Example 6, except that the acrylic adhesive base was changed to DURO-TAK (registered trademark) 87-9301 which has substantially no hydroxyl group, carboxyl group or other functional group. Although an absorbent preparation was produced, the moldability was not maintained and a percutaneous absorption preparation could not be obtained.
  • DURO-TAK registered trademark 87-9301 which has substantially no hydroxyl group, carboxyl group or other functional group.
  • Comparative Example 33 Transdermally under the same conditions and method as in Example 6 except that the acrylic adhesive base was changed to DURO-TAK (registered trademark) 87-900A which has substantially no hydroxyl group, carboxyl group or other functional group. Although an absorbent preparation was produced, the moldability was not maintained and a percutaneous absorption preparation could not be obtained.
  • DURO-TAK registered trademark
  • Example 11 Trichloromethiazide 2.0 parts by weight, n-octyl- ⁇ -D-thioglucopyranoside 2.0 parts by weight, isopropyl myristate 50.0 parts by weight, aluminum acetylacetonate 0.1 part by weight and an acrylic adhesive base (
  • a transdermal absorption preparation of the present invention was obtained in the same manner as in Example 6 using 45.9 parts by weight of DURO-TAK (registered trademark) 87-2852) manufactured by National Starch & Chemical Company.
  • Example 12 Trichloromethiazide 2.0 parts by weight, n-octyl- ⁇ -D-thioglucopyranoside 3.0 parts by weight, isopropyl myristate 50.0 parts by weight, aluminum acetylacetonate 0.1 parts by weight and an acrylic adhesive base ( The transdermal absorption preparation of the present invention was obtained in the same manner as in Example 6 using 44.9 parts by weight of DURO-TAK (registered trademark) 87-2852) manufactured by National Starch & Chemical Company.
  • DURO-TAK registered trademark
  • Example 13 2.0 parts by weight of trichloromethiazide, 1.0 part by weight of n-octyl- ⁇ -D-thioglucopyranoside, 60.0 parts by weight of isopropyl myristate, 0.1 part by weight of aluminum acetylacetonate and an acrylic adhesive base (A percutaneously absorbable preparation of the present invention was obtained in the same manner as in Example 6 using 36.9 parts by weight of DURO-TAK (registered trademark) 87-2852) manufactured by National Starch & Chemical Company.
  • DURO-TAK registered trademark
  • Example 14 Trichloromethiazide 2.0 parts by weight, n-octyl- ⁇ -D-thioglucopyranoside 2.0 parts by weight, isopropyl myristate 60.0 parts by weight, aluminum acetylacetonate 0.1 part by weight and an acrylic adhesive base (A percutaneously absorbable preparation of the present invention was obtained in the same manner as in Example 6 using 35.9 parts by weight of DURO-TAK (registered trademark) 87-2852) manufactured by National Starch & Chemical Company.
  • DURO-TAK registered trademark
  • Example 15 2.0 parts by weight of trichloromethiazide, 3.0 parts by weight of n-octyl- ⁇ -D-thioglucopyranoside, 60.0 parts by weight of isopropyl myristate, 0.1 part by weight of aluminum acetylacetonate and an acrylic adhesive base (
  • a transdermal absorption preparation of the present invention was obtained in the same manner as in Example 6 using 34.9 parts by weight of DURO-TAK (registered trademark) 87-2852) manufactured by National Starch & Chemical Company.
  • Example 3 hairless rat pharmacokinetic study
  • the transdermal absorption preparation of Example 6 (about 12 cm 2 ) obtained in the present invention was applied to the back of a 7-week old HWY male hairless rat, and fixed with gauze and elastopore from above.
  • blood was collected from the left or right jugular vein, and the plasma trichlormethiazide concentration was measured by LC / MS / MS method.
  • trichlormethiazide suspension (suspended in 2% gum arabic solution) was forcibly orally administered to 9-week-old HWY male hairless rats with a gastric sonde. The dose was 0.3 mg / kg.
  • Blood was collected from the left or right jugular vein at 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, or 10 hours after administration, and the plasma trichlormethiazide concentration was determined by LC / MS / MS method. Measured at
  • Example 16 Manufacture of patch packages. About 0.5 cm of the outer periphery of a packaging sheet (manufactured by Nippon Nihon Co., Ltd.) laminated with PET (outer layer), aluminum, and polyethylene (inner layer) is heat-sealed to form a bag of 10 cm ⁇ 10 cm. One patch (4.5 cm ⁇ 2 cm: 130 mg of pressure-sensitive adhesive layer per sheet) was encapsulated together with one 2.3 g of silica gel (Dryan, manufactured by Yamajin Pharmaceutical Co., Ltd.), and the patch package product of Example 16 It was.
  • a packaging sheet manufactured by Nippon Nihon Co., Ltd. laminated with PET (outer layer), aluminum, and polyethylene (inner layer) is heat-sealed to form a bag of 10 cm ⁇ 10 cm.
  • One patch (4.5 cm ⁇ 2 cm: 130 mg of pressure-sensitive adhesive layer per sheet) was encapsulated together with one 2.3 g of silica gel (Dryan, manufactured
  • Example 17 About 0.5 cm of the outer periphery of a packaging sheet (manufactured by Nippon Nihon Co., Ltd.) laminated with PET (outer layer), aluminum, and polyethylene (inner layer) is heat-sealed to form a bag of 10 cm ⁇ 10 cm.
  • 0.84 g arrow sheet, manufactured by Shinagawa Kasei Co., Ltd.

Abstract

　チアジド系利尿薬を含有するマトリックス型経皮吸収製剤を提供する。　次の成分（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）： （Ａ）チアジド系利尿薬又はチアジド系類似薬、 （Ｂ）飽和脂肪酸モノ又はジアルカノールアミド、アルキルグリコシド、アルキルチオグリコシド及びポリオキシエチレンアルキルエーテルから選ばれる１種以上の非イオン性界面活性剤、及び （Ｃ）モノマー構成単位中の側鎖にヒドロキシル基又はカルボキシル基を有する（メタ）アクリル酸エステルを含む共重合体を含有するアクリル系粘着剤 を含有するマトリックス型経皮吸収製剤。

Description

経皮吸収製剤
　本発明は、利尿薬を含有するマトリックス型経皮吸収製剤に関する。
　利尿薬は、その化学構造と作用機序により、チアジド系利尿薬、チアジド系類似薬、ループ利尿薬、カリウム保持性利尿薬及び炭酸脱水酵素阻害薬に分類される。利尿薬の治療対象は浮腫と高血圧であるが、チアジド系利尿薬、チアジド系類似薬は降圧利尿薬として特に頻用されている。これらチアジド系利尿薬及びチアジド系類似薬は遠位尿細管の起始部で管腔側膜に存在するＮａ+／Ｃｌ-（ナトリウムイオン／塩化物イオン）共輸送系を阻害し、Ｎａ+の再吸収を抑制するため、利尿作用と降圧作用を示すことが知られている。
　現在、チアジド系利尿薬としては、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド等が本態性高血圧症の治療に使用されており、中でもトリクロルメチアジドは最も頻用される薬物の一つである。降圧利尿薬は食塩摂取量の多い日本では、降圧薬の併用療法において有用と考えられ、薬価が比較的低いことから医療経済面においてもメリットが大きいと考えられている。
　近年の大規模臨床試験の結果から、チアジド系利尿薬及びチアジド系類似薬は比較的低用量で降圧作用を示すことが判明してきた。一方で、代謝系への副作用（低カリウム血症、高尿酸血症、高脂血症、耐糖能低下など）は用量依存的に増加することが明らかになってきた。このため、既に欧米ではチアジド系利尿薬を低用量で使用することがガイドラインにおいて推奨されている。
　さらに、一般的に経口投与は投与後に急激な血漿中濃度の立ち上がりが見られるが、高齢者における急激な利尿は循環動態に悪影響を及ぼし、血漿量の減少、脱水、低血圧などによる立ちくらみ、めまいなどを引き起こすことがある。特に、心疾患などを有する高齢者に急激な利尿作用があらわれた場合、急激な血漿量の減少による血液濃縮を来たし、血栓塞栓症を誘発する恐れがある（非特許文献１参照）。このようなことから、利尿薬は、一過性の急激な血漿中濃度の上昇を抑えつつ、有効成分を一定の血漿中濃度に持続させることで、緩徐な利尿を目指すことが望ましいと考えられる。
　一般に、経皮吸収製剤、中でも特に、プラスチックフィルムなどの支持体の一面に薬物を含有する粘着性マトリックス層を設けた貼付剤は、肝臓の初回通過効果による薬物代謝や薬物投与後の一過性の血漿中濃度上昇などによる各種副作用を回避でき、薬物を長時間にわたって持続的に投与可能であることが知られている。さらに、投与回数の減少や、コンプライアンスの向上、投与及びその中止の容易さ等の利点も期待され、特に高齢者や小児の患者で有用であることが知られている。従って、チアジド系利尿薬、チアジド系類似薬の貼付剤を提供すれば、前記の問題を解決できると考えられる。
　しかしながら、一般的に薬物の皮膚透過性は著しく低く、これまで全身作用を目的に実用化された薬物は硝酸イソソルビド、ニトログリセリン、スコポラミン、エストラジオール等の限られた薬物のみである。現在までに、利尿薬を含有した経皮吸収製剤に関する技術がいくつか提案されている。
　ロポットらはループ利尿薬の経皮治療系用組成物及びその製法の中で、脂肪酸アルカノールアミドとカルボン酸エステルの混合比により、浸透系からのループ利尿薬の放出遅延の度合いが決定されることを開示している（特許文献１参照）。しかしながら、この技術は、実施例として懸濁液組成物を用いた例が挙げられているように、液剤やクリーム剤を意図したものと考えられる。液剤やクリーム剤は、利尿薬のような投与量の正確なコントロールが求められる全身性の薬物を投与し、長時間にわたって有効成分を一定の血漿中濃度に保ちつつ持続的に投与するには実用的ではない。また、リザーバー型経皮投与製剤で使用できることが述べられているが具体的な検討はなされておらず、貼付剤のようなマトリックス型経皮吸収製剤については記載も示唆もされていない。
　レンらは、チアジド系類似薬であるインダパミドを含有した経皮吸収型の貼付剤（非特許文献２参照）を開示している。しかしながら、この貼付剤は、投与後、経口剤と同様の一過性の急激な血漿中濃度の上昇が見られており、急激な利尿作用による循環動態への悪影響を回避するため、一定の血漿中濃度に保ちつつ持続的に投与することができるかということについては検討されていない。また、この貼付剤はインダパミドの経皮吸収性を高めるためにＮ－ドデシルアゼパン－２－オン（エイゾン）が使用されているが、エイゾンはそれ自身が生体内に経皮吸収され、抗ウィルス効果を有する可能性があることから、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）において添加剤として承認されなかったという事実があり、安全性の面から実用化には大きな障害があると考えられる（非特許文献３及び４参照）。
　このように、チアジド系利尿薬又はチアジド系類似薬を含有した経皮吸収製剤において、有効成分の経皮吸収性に優れるとともに、有効成分を一定の血漿中濃度に保ちつつ持続的に投与することができ、かつ、経口投与後に見られる一過性の急激な血漿中濃度の上昇を抑えることが可能なマトリックス型経皮吸収製剤は、未だに完成されていないのが実情である。
特開昭６２－２８３９３６号公報
内科　循環器プロトコール、７５巻、５号、ｐｐ．７４７－７６１、１９９５ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ、ＵＳＡ、ＥＬＳＥＶＩＥＲ、ｉｎ　ｐｒｅｓｓ（Ａｖａｉｌａｂｌｅ　ｏｎｌｉｎｅ　７　Ｄｅｃｅｍｂｅｒ　２００８） Ａｄｖａｎｃｅｄ　Ｄｒｕｇ　Ｄｅｌｉｖｅｒｙ　Ｒｅｖｉｅｗｓ、５６（５）、ｐｐ．６０３－６１８、２００４ Ｄｒｕｇ　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　Ａｎｄ　Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ　Ｐｈａｒｍａｃｙ、３２（３）、ｐｐ．２６７－２８６、２００６
　本発明は、有効成分としてチアジド系利尿薬又はチアジド系類似薬を含有し、有効成分の経皮吸収性に優れるとともに、有効成分を一定の血漿中濃度に保ちつつ持続的に投与することができ、かつ、経口投与後に見られる一過性の急激な血漿中濃度の上昇を抑えることが可能な経皮吸収型の貼付剤を提供することを課題とする。
　本発明者は、前記課題を解決するために鋭意検討を重ねた結果、チアジド系利尿薬又はチアジド系類似薬を含有する貼付剤の開発において、モノマー構成単位中の側鎖にヒドロキシル基又はカルボキシル基を有する（メタ）アクリル酸エステルを含む共重合体を含有するアクリル系粘着基剤中に有効成分としてチアジド系利尿薬又はチアジド系類似薬、経皮吸収促進剤として飽和脂肪酸モノ又はジアルカノールアミド、アルキルグリコシド、アルキルチオグリコシド及びポリオキシエチレンアルキルエーテルから選ばれる１種以上の非イオン性界面活性剤を含有させることにより、前記のような問題を生じることなく、薬物の優れた経皮吸収性を発揮させることを見出し、本発明を完成するに至った。
　すなわち、本発明は、次の成分（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）：
（Ａ）チアジド系利尿薬又はチアジド系類似薬、
（Ｂ）飽和脂肪酸モノ又はジアルカノールアミド、アルキルグリコシド、アルキルチオグリコシド及びポリオキシエチレンアルキルエーテルから選ばれる１種以上の非イオン性界面活性剤、及び
（Ｃ）モノマー構成単位中の側鎖にヒドロキシル基又はカルボキシル基を有する（メタ）アクリル酸エステルを含む共重合体を含有するアクリル系粘着基剤
を含有するマトリックス型経皮吸収製剤を提供するものである。
　本発明によれば、有効成分の経皮吸収性に優れるとともに、有効成分を一定の血漿中濃度に保ちつつ持続的に投与することができ、かつ、経口投与後に見られる一過性の急激な血漿中濃度の上昇を抑えることができるため、高血圧症の治療において安定した治療効果が得られるマトリックス型経皮吸収製剤を提供することができる。
本発明のマトリックス型経皮吸収製剤を貼付したラットの血漿中トリクロルメチアジド濃度－時間推移を示す。
　本発明のマトリックス型経皮吸収製剤（以下、貼付剤ともいう）は、通常、支持体層、粘着剤層及び粘着剤層の表面を保護するための剥離ライナー層が順に積層されている貼付剤である。前記粘着剤層は、（Ａ）有効成分としてチアジド系利尿薬又はチアジド系類似薬、（Ｂ）経皮吸収促進剤として飽和脂肪酸モノ又はジアルカノールアミド、アルキルグリコシド、アルキルチオグリコシド及びポリオキシエチレンアルキルエーテルから選ばれる１種以上の非イオン性界面活性剤、並びに（Ｃ）粘着基剤としてモノマー構成単位中の側鎖にヒドロキシル基又はカルボキシル基を有する（メタ）アクリル酸エステルを含む共重合体を含有するアクリル系粘着基剤を含有する。
　本発明の貼付剤に配合されるチアジド系利尿薬としては、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジドなどが挙げられる。また、チアジド系類似薬としては、インダパミド、クロルタリドン、トリパミド、メチクラン、メトラゾン及びメフルシドなどが挙げられる。これらのうち、経皮吸収性に優れ、一定の血漿中濃度が長時間持続する点で、チアジド系利尿薬がより好ましく、トリクロルメチアジドが特に好ましい。
　本発明の貼付剤に配合されるチアジド系利尿薬又はチアジド系類似薬の含有量は、薬理効果が得られれば特に限定されるものではないが、少なすぎると薬効を確保できず、多すぎると薬物が粘着剤層に析出し、粘着物性を低下させるので、粘着剤層全体を１００重量部としたとき０．１～３０重量部含有するのが好ましい。さらに好ましくは０．１～１０重量部であり、特に好ましくは０．１～５重量部である。
　本発明の貼付剤に配合される成分（Ｂ）は、飽和脂肪酸モノ又はジアルカノールアミド、アルキルグリコシド、アルキルチオグリコシド及びポリオキシエチレンアルキルエーテルから選ばれる１種以上であり、有効成分（Ａ）の経皮吸収促進作用を有する。後記実施例及び比較例に示すように、これらの成分（Ｂ）を配合した場合、他の経皮吸収促進剤を配合した場合に比べて顕著に優れたチアジド系利尿薬及びチアジド系類似薬の吸収促進作用が得られる。
　前記飽和脂肪酸モノ又はジアルカノールアミドとしては、例えば、Ｃ6－Ｃ22飽和脂肪酸モノ又はジＣ1－Ｃ4アルカノールアミドが挙げられ、このうちＣ6－Ｃ22飽和脂肪酸ジＣ1－Ｃ4アルカノールアミドがより好ましい。具体例としては、ラウリン酸ジエタノールアミド、ラウリン酸モノイソプロパノールアミド、ステアリン酸ジエタノールアミド、ステアリン酸モノイソプロパノールアミド、ヤシ油脂肪酸ジエタノールアミド等を挙げることができる。特に好ましくはラウリン酸ジエタノールアミドが挙げられる。
　前記アルキルグリコシド又はアルキルチオグリコシドとしては、Ｃ6－Ｃ22アルキルグリコシド又はＣ6－Ｃ22アルキルチオグリコシドが挙げられ、このうちＣ6－Ｃ22アルキルチオグリコシドがより好ましい。このグリコシド部分の構造としては、グルコピラノシド（グルコシド）及びマルトピラノシド（マルトシド）のいずれでもよい。当該アルキルグリコシド又はアルキルチオグリコシドとしては、例えば、ｎ－デシル－β－Ｄ－マルトピラノシド、ｎ－ドデシル－β－Ｄ－グルコピラノシド、ｎ－ドデシル－β－Ｄ－マルトピラノシド、ｎ－ヘプチル－β－Ｄ－チオグルコピラノシド、ｎ－ノニル－β－Ｄ－チオマルトピラノシド、ｎ－オクチル－β－Ｄ－グルコピラノシド、ｎ－オクチル－β－Ｄ－マルトピラノシド、ｎ－オクチル－β－Ｄ－チオグルコピラノシド、ｎ－ヘプチル－β－Ｄ－グルコピラノシド、ｎ－オクチル－α－Ｄ－グルコピラノシド、ｎ－ノニル－β－Ｄ－チオグルコピラノシド、ｎ－デシル－β－Ｄ－チオマルトピラノシド、ｎ－ドデシル－α－Ｄ－マルトピラノシド、ｎ－ドデシル－β－Ｄ－チオマルトピラノシド等を挙げることができる。特に好ましくはｎ－オクチル－β－Ｄ－チオグルコピラノシドが挙げられる。
　前記ポリオキシエチレンアルキルエーテルとしては、例えばポリオキシエチレンＣ6－Ｃ22アルキルエーテルが挙げられ、ポリオキシエチレン（１～１００）Ｃ6－Ｃ22アルキルエーテルがより好ましい。具体例としてはポリオキシエチレンオレイルエーテル、ポリオキシエチレンラウリルエーテル等を挙げることができる。特に好ましくはポリオキシエチレン（４）ラウリルエーテルが挙げられる。
　前記成分（Ｂ）の含有量は特に限定されるものではないが、少なすぎると薬物の経皮吸収促進効果を得ることができず、多すぎると基剤との相溶性が低下し粘着物性を低下させるので、粘着剤層全体を１００重量部としたとき、０．１～３０重量部含有するのが好ましい。さらに好ましくは０．１～１０重量部であり、特に好ましくは０．１～５重量部である。また、有効成分である成分（Ａ）と成分（Ｂ）との重量比（Ａ／Ｂ）は、経皮吸収促進効果、皮膚刺激性の点から、０．１～１０、さらに０．５～５、特に０．５～３が好ましい。
　本発明で用いるアクリル系粘着基剤としては、モノマー構成単位中の側鎖にヒドロキシル基又はカルボキシル基を有する（メタ）アクリル酸エステルを含む共重合体であれば、特に限定されるものではないが、このうちヒドロキシル基を有する（メタ）アクリル酸エステルを含む共重合体としては、例えば（メタ）アクリル酸ヒドロキシアルキルエステルを含む共重合体等が挙げられ、具体的にはアクリル酸－２－エチルヘキシル・アクリル酸ヒドロキシルエチル・酢酸ビニル共重合体、アクリル酸－２－エチルヘキシル・アクリル酸ヒドロキシルエチル・アクリル酸・酢酸ビニル共重合体、アクリル酸－２－エチルヘキシル・ビニルピロリドン・アクリル酸ヒドロキシルエチル・アクリル酸・酢酸ビニル共重合体、アクリル酸－２－エチルヘキシル・ビニルピロリドン・アクリル酸ヒドロキシルエチル・酢酸ビニル共重合体、アクリル酸－２－エチルヘキシル・アクリル酸ヒドロキシルエチル・酢酸ビニル共重合体、アクリル酸－２－エチルヘキシル・アクリル酸ヒドロキシルエチル・アクリル酸グリシジル・酢酸ビニル共重合体等が挙げられる。商業的に入手可能な市販製品としてはＤＵＲＯ－ＴＡＫ（登録商標）８７－２５１０、８７－２２８７、８７－４２８７、８７－２５１６、８７－２５２５（Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ｓｔａｒｃｈ　＆　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏｍｐａｎｙ）、ＧＭＳ（商標）７３７、７８８（Ｃｙｔｅｃ　Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ　Ｉｎｃ．）等が利用可能である。
　本発明で用いるモノマー構成単位中の側鎖にカルボキシル基を有する（メタ）アクリル酸エステルを含む共重合体としては、例えば（メタ）アクリル酸・（メタ）アクリル酸アルキル共重合体、（メタ）アクリル酸・（メタ）アクリル酸アルキル・酢酸ビニル共重合体等が挙げられ、具体的にはアクリル酸・アクリル酸－２－エチルヘキシル共重合体、アクリル酸・アクリル酸ブチル共重合体、アクリル酸・アクリル酸オクチル共重合体、アクリル酸・アクリル酸－２－エチルヘキシル・酢酸ビニル共重合体、アクリル酸メチル・メタクリル酸共重合体、メタクリル酸・アクリル酸ｎ－ブチル共重合体、メタクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体等が挙げられる。商業的に入手可能な市販製品としてはＤＵＲＯ－ＴＡＫ（登録商標）８７－２９７９、８７－２０７４、８７－２３５Ａ、８７－２１００、８７－２００Ａ、８７－２８５２、８７－２０５１、８７－２０５２、８７－２０５４、８７－２８２５、８７－２６７７、８７－２１９４、８７－２１９６（Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ｓｔａｒｃｈ　＆　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏｍｐａｎｙ）、ＧＭＳ（商標）１４３０、１７５３（Ｃｙｔｅｃ　Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ　Ｉｎｃ．）等が利用可能である。
　前記アクリル系粘着基剤には、必要に応じて架橋剤を加えてもよい。架橋剤としては、特に限定されるものではなく、例えば、アミノ化合物、フェノール化合物、エポキシ化合物、イソシアネート化合物、有機過酸化物、金属アルコラート及び金属キレート等が挙げられる。
　前記のアクリル系粘着剤のうち、モノマー構成単位中の側鎖にカルボキシル基を有する（メタ）アクリル酸エステルを含む共重合体を使用する場合には、前記の（Ｂ）非イオン性界面活性剤は、アルキルグリコシド又はアルキルチオグリコシドを含有するのが、成分（Ａ）の経皮吸収性、血漿中濃度の持続性、急激な血漿中濃度の上昇抑制の点で好ましい。
　前記のように粘着剤層に（Ａ）チアジド系利尿薬又はチアジド系類似薬、（Ｂ）飽和脂肪酸モノ又はジアルカノールアミド、アルキルグリコシド、アルキルチオグリコシド、ポリオキシエチレンアルキルエーテルから選ばれる１種以上の非イオン性界面活性剤、（Ｃ）モノマー構成単位中の側鎖にヒドロキシル基又はカルボキシル基を有する（メタ）アクリル酸エステルを含む共重合体を含有するアクリル系粘着基剤を含有させることにより、有効成分の経皮吸収性に優れるとともに、有効成分を一定の血漿中濃度に保ちつつ持続的に投与することができ、かつ、経口投与後に見られる一過性の急激な血漿中濃度の上昇を抑えることができる。
　本発明の貼付剤の粘着剤層中には、前記成分（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）の他、前記の効果を損なわない範囲内において、必要に応じて可塑剤、酸化防止剤、充填剤、薬物溶解補助剤、抗菌剤、皮膚刺激低減化剤等も適宜配合することができる。ここで可塑剤は、粘着剤層１００重量部あたり、２０～７０重量部、さらに３０～６５重量部含有するのが好ましい。
　前記可塑剤としては、特に限定されるものではなく、例えば、エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールなどのグリコール類、オリーブ油、ヒマシ油、スクワレン、ラノリンなどの油脂類、流動パラフィンなどの炭化水素類、アジピン酸ジイソプロピル、アジピン酸ジイソブチル、安息香酸ベンジル、２－エチルヘキサン酸セチル、オレイン酸オレイル、オレイン酸デシル、酢酸ベンジル、セバシン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジエチル、トリオレイン酸ソルビタン、トリステアリン酸ソルビタン、パルミチン酸セチル、ミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸セチル、ミリスチン酸ミリスチル、ミリスチン酸イソプロピルなどの脂肪酸エステル類などが挙げられ、これらを１種又は２種以上粘着剤層に配合することができる。前記酸化防止剤としては、特に限定されるものではなく、例えば、エデト酸ナトリウムのようなキレート剤、亜硫酸ナトリウム、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、テトライソパルミチン酸アスコルビルのようなアスコルビン酸誘導体、酢酸トコフェロールのようなトコフェロール誘導体、硫酸オキシキノリンのようなキノリン誘導体などが挙げられる。前記充填剤としては、特に限定されるものではなく、例えば、カオリン、ベントナイト、二酸化チタン等が挙げられる。前記薬物溶解補助剤としては、特に限定されるものではなく、例えば、α－シクロデキストリン、β－シクロデキストリン、γ－シクロデキストリン等が挙げられる。前記抗菌剤としては、特に限定されるものではなく、例えば、塩化ベンサルコニウム、安息香酸、メチルパラヒドロキシベンゾエート等が挙げられる。前記皮膚刺激低減化剤としては、特に限定されるものではなく、例えば、無水ケイ酸等が挙げられる。
　本発明の貼付剤は、支持体層、粘着剤層及び粘着剤層の表面を保護するための剥離ライナー層が順に積層されている。
　本発明の支持体としては、ポリエステル樹脂、ポリエチレン樹脂、ポリプロピレン樹脂、ポリ塩化ビニル樹脂、ポリカーボネート樹脂、ポリウレタン樹脂、ポリイミド樹脂、エチレン・酢酸ビニル共重合体などからなる合成樹脂フィルム、天然繊維、合成樹脂繊維、又はこれらの複合繊維からなる布帛・織物、織布、不織布、紙、合成紙、金属箔などの単層体やこれらの積層体などが用いられる。支持体は、必要に応じてプライマー処理や撥水処理などの表面処理が施されたものであってもよい。
　本発明の剥離ライナーとしては、シリコーン系樹脂やフッ素系樹脂などの塗布によって剥離処理を施した紙、ポリエチレン樹脂などの合成樹脂をラミネートした紙、合成樹脂フィルムなどが用いられる。
　本発明の貼付剤は、通常、貼付剤を製造する方法によって製造することができる。例えば、薬物を含む基剤組成をアセトン、酢酸エチル等の適当な有機溶媒に溶解させ、得られた粘着剤溶液を支持体上に塗工し、有機溶媒を乾燥・除去して粘着剤層を形成し、その後、粘着剤層上に剥離ライナーを貼り合せることで、製造することができる。また、前記粘着剤溶液を剥離ライナー上に塗工し、有機溶媒を乾燥・除去して粘着剤層を形成し、その後、粘着剤層上に支持体を貼り合せることで、製造してもよい。なお、粘着剤層を形成する際に粘着剤溶液を一度に厚く塗工すると均一に乾燥することが困難な場合があるため、粘着剤層の厚みを充分なものにするために、２度以上に分けて塗工してもよい。
　本発明の貼付剤は、通常包装袋に封入して流通させることができるが、貯蔵安定性の点から、包装袋内部の相対湿度が６０℃において１．５～２０％の範囲になるような貼付剤包装品とするのが好ましく、特に相対湿度が６０℃において２．０～１９％とするのが特に好ましい。
　本発明の貼付剤包装品の包装袋内部を前記の相対湿度条件に保持するための手段としては、例えば、貼付剤を包装袋に封入する際に前記相対湿度の範囲内に調整した気体を注入し包装袋を密封する方法；乾燥剤を使用する方法等が挙げられる。
　前記気体としては、空気；窒素ガス、アルゴンガス、二酸化炭素ガス等の不活化ガスが挙げられるが、これらを単独で又は２種以上組み合わせて使用してもよい。
　前記乾燥剤としては、本発明の貼付剤包装品の包装袋内の相対湿度が６０℃において前記特定の範囲となるよう制御できるものであれば特に限定されず、例えば、シリカゲル、塩化カルシウム、アロフェン、硫酸カルシウム、硫酸マグネシウム等が挙げられる。好ましくはアロフェン、塩化カルシウム、シリカゲル等が挙げられる。ゼオライトやアルカリ金属の酸化物及びアルカリ土類金属の酸化物等も乾燥剤として使用してもよいが、包装袋内の相対湿度を低下させる作用が強いことから、シリカゲル等の前記例示のものを使用した方が、包装袋内の相対湿度を調整し易い点で好ましい。本発明の効果を損なわない範囲で、これらを単独で又は２種以上組み合わせて使用してもよい。
　前記乾燥剤にて包装袋内部を前記特定の相対湿度に調整する場合には、前記乾燥剤を透湿パッケージに封入したものを、貼付剤と共に包装袋内の空間に同封するか、又は包装袋の内層のシート材料自体に乾燥剤を備えてもよい。一例として、包装袋の内層と貼付剤の支持体との間に、透湿パッケージに封入した乾燥剤を配置するか、包装袋の内層として透湿シート層を配置し、内層と中間層との間に乾燥剤（吸湿層）を配置してもよい。作業性や簡便性の点から、透湿パッケージに封入した乾燥剤を同封するのが好ましい。
　透湿パッケージや透湿シートの素材としては、水分を透過可能で湿度を制御できるものであれば特に限定されず、例えば、低密度ポリエチレンからなる樹脂フィルム、織布や不織布等の布剤、紙等が挙げられる。
　前記乾燥剤は、包装袋内部を本発明の前記特定の相対湿度範囲内に保持するために、適当量を使用する。その量は、包装袋中に存在する水の量、選択された乾燥剤の吸湿能力等に依存して決めればよい。
　さらに本発明の特徴について、実施例及び比較例により詳細に説明する。これらは本発明の技術的思想を逸脱しない範囲での種々の変更が可能である。
実施例１
　トリクロルメチアジド２．０重量部、ｎ－オクチル－β－Ｄ－チオグルコピラノシド３．０重量部、ミリスチン酸イソプロピル４０．０重量部、アルミニウムアセチルアセトナート０．４重量部及びアクリル系粘着基剤（Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ｓｔａｒｃｈ　＆　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏｍｐａｎｙ社製、商品名：ＤＵＲＯ－ＴＡＫ　８７－２５１６）５４．６重量部を容器内で均一になるように混合・攪拌し、均一な塗工液を得た。
　この塗工液を支持体としてのポリエチレンテレフタレートフィルム（厚さ１２μｍ）の片面に乾燥後の厚みが約９０μｍとなるように塗工し、これを６０℃で約１時間乾燥して粘着基剤層を形成した。
　次に、前記にて形成した粘着基剤層にセパレーターとしてのポリエチレンテレフタレートフィルム（厚さ７５μｍ）のシリコンコート面を貼り合せて所定の大きさに裁断し、本発明の経皮吸収製剤を得た。
実施例２
　実施例１に使用されるｎ－オクチル－β－Ｄ－チオグルコピラノシドの代わりにポリオキシエチレン（４）ラウリルエーテルを用い実施例１と同じ条件及び方法で本発明の経皮吸収製剤を得た。
実施例３
　実施例１に使用されるｎ－オクチル－β－Ｄ－チオグルコピラノシドの代わりにラウリン酸ジエタノールアミドを用い実施例１と同じ条件及び方法で本発明の経皮吸収製剤を得た。
実施例４
　インダパミド１０．０重量部、ラウリン酸ジエタノールアミド５．０重量部、ミリスチン酸イソプロピル３０．０重量部及びアクリル系粘着基剤（Ｃｙｔｅｃ　Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ　Ｉｎｃ．社製、商品名：ＧＭＳ７３７）５５．０重量部を容器内で均一になるように混合・攪拌し、均一な塗工液を得た。
　この塗工液を支持体としてのポリエチレンテレフタレートフィルム（厚さ１２μｍ）の片面に乾燥後の厚みが約９０μｍとなるように塗工し、これを６０℃で約２時間乾燥して粘着基剤層を形成した。
　次に、前記にて形成した粘着基剤層にセパレーターとしてのポリエチレンテレフタレートフィルム（厚さ７５μｍ）のシリコンコート面を貼り合せて所定の大きさに裁断し、本発明の経皮吸収製剤を得た。
実施例５
　実施例４に使用されるアクリル系粘着基剤（Ｃｙｔｅｃ　Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ　Ｉｎｃ．社製、商品名：ＧＭＳ７３７）の代わりにアクリル系粘着基剤（Ｃｙｔｅｃ　Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ　Ｉｎｃ．社製、商品名：ＧＭＳ７８８）を用い実施例４と同じ条件及び方法で、本発明経皮吸収製剤を得た。
比較例１
　実施例１に使用されるｎ－オクチル－β－Ｄ－チオグルコピラノシドの代わりにＮ－ドデシルアゼパン－２－オン（エイゾン）を用い実施例１と同じ条件及び方法で経皮吸収製剤を得た。
比較例２
　実施例１に使用されるｎ－オクチル－β－Ｄ－チオグルコピラノシドの代わりに１－オクチル－２－ドデカノールを用い実施例１と同じ条件及び方法で経皮吸収製剤を得た。
比較例３
　実施例１に使用されるｎ－オクチル－β－Ｄ－チオグルコピラノシドの代わりにセバシン酸ジエチルを用い実施例１と同じ条件及び方法で経皮吸収製剤を得た。
比較例４
　実施例１に使用されるｎ－オクチル－β－Ｄ－チオグルコピラノシドの代わりにカプリン酸を用い実施例１と同じ条件及び方法で経皮吸収製剤を得た。
比較例５
　実施例１に使用されるｎ－オクチル－β－Ｄ－チオグルコピラノシドの代わりにモノオレイン酸ソルビタンを用い実施例１と同じ条件及び方法で経皮吸収製剤を得た。
比較例６
　実施例１に使用されるｎ－オクチル－β－Ｄ－チオグルコピラノシドの代わりにモノカプリル酸プロピレングリコールを用い実施例１と同じ条件及び方法で経皮吸収製剤を得た。
比較例７
　実施例１に使用されるｎ－オクチル－β－Ｄ－チオグルコピラノシドの代わりにスクワランを用い実施例１と同じ条件及び方法で経皮吸収製剤を得た。
比較例８
　実施例１に使用されるｎ－オクチル－β－Ｄ－チオグルコピラノシドの代わりにＬ（－）－メントールを用い実施例１と同じ条件及び方法で経皮吸収製剤を得た。
比較例９
　実施例１に使用されるｎ－オクチル－β－Ｄ－チオグルコピラノシドの代わりにＤＬ－リンゴ酸を用い実施例１と同じ条件及び方法で経皮吸収製剤を得た。
比較例１０
　実施例１に使用されるｎ－オクチル－β－Ｄ－チオグルコピラノシドの代わりに尿素を用い実施例１と同じ条件及び方法で経皮吸収製剤を得た。
比較例１１
　実施例１に使用されるｎ－オクチル－β－Ｄ－チオグルコピラノシドの代わりにＮ－メチル－２－ピロリドンを用い実施例１と同じ条件及び方法で経皮吸収製剤を得た。
比較例１２
　実施例１に使用されるｎ－オクチル－β－Ｄ－チオグルコピラノシドの代わりにオレイン酸ジエタノールアミドを用い実施例１と同じ条件及び方法で経皮吸収製剤を得た。
比較例１３
　実施例４に使用されるラウリン酸ジエタノールアミドを添加せず、代わりに粘着基剤を増量し、その他は実施例４と同じ条件及び方法で経皮吸収製剤を得た。
比較例１４
　実施例５に使用されるラウリン酸ジエタノールアミドを添加せず、代わりに粘着基剤を増量し、その他は実施例５と同じ条件及び方法で経皮吸収製剤を得た。
試験例１（ヘアレスマウス皮膚を用いたｉｎ　ｖｉｔｒｏ皮膚透過試験）
　前記実施例及び比較例にて得た経皮吸収製剤を直径１３ｍｍの円形に打ち抜いたものを試験に用いた。７週齢の雄性へアレスマウスをジエチルエーテルで麻酔致死させた後、直ちに全身の皮膚を剥離した。その後、皮下脂肪を除去し、外皮側にドーナツ状のポリエチレンテレフタレート製フィルムを貼り付けた。得られた皮膚片を３７℃に加温したリン酸塩緩衝液７ｍＬが充填されている拡散セルに装着し，１時間水和した後、直径１３ｍｍに打ち抜いた試作テープ製剤を外皮側に貼付した。試験開始後、レセプター液１ｍＬをオートサンプラーで経時的にサンプリングし、同量の試験液を補充した。採取した試験液中の薬物量は高速液体クロマトグラフ法（ＨＰＬＣ法）により定量し、定常状態透過速度を算出した。
　ＨＰＬＣ分析条件
　検出器：紫外吸光光度計
　検出波長：トリクロルメチアジド２６８ｎｍ、インダパミド２４１ｎｍ
　カラム：内径４．６ｍｍ、長さ１５ｃｍのオクタデシルシリル化シリカゲルカラム（５μｍ）。
　カラム温度：４０℃
　移動相：ｐＨ３．５に調整した８０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液／アセトニトリル／２－プロパノール＝６５／３０／５
　トリクロルメチアジドの定常状態透過速度を表１に、インダパミドの定常状態透過速度を表２に示す。実施例１～５は、本発明における飽和脂肪酸モノ又はジアルカノールアミド、アルキルグリコシド、アルキルチオグリコシド及びポリオキシエチレンアルキルエーテルから選ばれる１種以上の非イオン性界面活性剤を欠く比較例１～１４に対して、いずれもトリクロルメチアジド又はインダパミドの皮膚透過性において優れていることが証明された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
比較例１５
　アクリル系粘着基剤として、ヒドロキシル基、カルボキシル基やその他の官能基を実質的に有しないＤＵＲＯ－ＴＡＫ（登録商標）８７－９３０１に変更した以外は、実施例３と同じ条件及び方法で経皮吸収製剤の製造を行ったが成形性を保てず、経皮吸収製剤を得ることができなかった。
比較例１６
　アクリル系粘着基剤として、ヒドロキシル基、カルボキシル基やその他の官能基を実質的に有しないＤＵＲＯ－ＴＡＫ（登録商標）８７－９００Ａに変更した以外は、実施例３と同じ条件及び方法で経皮吸収製剤の製造を行ったが成形性を保てず、経皮吸収製剤を得ることができなかった。
実施例６
　トリクロルメチアジド２．０重量部、ｎ－オクチル－β－Ｄ－チオグルコピラノシド３．０重量部、ミリスチン酸イソプロピル４０．０重量部、アルミニウムアセチルアセトナート０．４重量部及びアクリル系粘着基剤（Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ｓｔａｒｃｈ　＆　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏｍｐａｎｙ社製、商品名：ＤＵＲＯ－ＴＡＫ（登録商標）８７－２８５２）５４．６重量部を容器内で均一になるように混合・攪拌し、均一な塗工液を得た。
　この塗工液を、支持体としてのポリエチレンテレフタレートフィルム（厚さ１２μｍ）の片面に乾燥後の厚みが約９０μｍとなるように塗工し、これを６０℃で約１時間乾燥して粘着基剤層を形成した。
　次に、前記にて形成した粘着基剤層にセパレーターとしてのポリエチレンテレフタレートフィルム（厚さ７５μｍ）のシリコンコート面を貼り合せて所定の大きさに裁断し、本発明の経皮吸収製剤を得た。
比較例１７
　実施例６に使用されるｎ－オクチル－β－Ｄ－チオグルコピラノシドの代わりにＮ－ドデシルアゼパン－２－オン（エイゾン）を用い実施例６と同じ条件及び方法で経皮吸収製剤を得た。
比較例１８
　実施例６に使用されるｎ－オクチル－β－Ｄ－チオグルコピラノシドの代わりに１－オクチル－２－ドデカノールを用い実施例６と同じ条件及び方法で経皮吸収製剤を得た。
比較例１９
　実施例６に使用されるｎ－オクチル－β－Ｄ－チオグルコピラノシドの代わりにセバシン酸ジエチルを用い実施例６と同じ条件及び方法で経皮吸収製剤を得た。
比較例２０
　実施例６に使用されるｎ－オクチル－β－Ｄ－チオグルコピラノシドの代わりにポリオキシエチレン（４）ラウリルエーテルを用い実施例６と同じ条件及び方法で経皮吸収製剤を得た。
比較例２１
　実施例６に使用されるｎ－オクチル－β－Ｄ－チオグルコピラノシドの代わりにカプリン酸を用い実施例６と同じ条件及び方法で経皮吸収製剤を得た。
比較例２２
　実施例６に使用されるｎ－オクチル－β－Ｄ－チオグルコピラノシドの代わりにモノオレイン酸ソルビタンを用い実施例６と同じ条件及び方法で経皮吸収製剤を得た。
比較例２３
　実施例６に使用されるｎ－オクチル－β－Ｄ－チオグルコピラノシドの代わりにモノカプリル酸プロピレングリコールを用い実施例６と同じ条件及び方法で経皮吸収製剤を得た。
比較例２４
　実施例６に使用されるｎ－オクチル－β－Ｄ－チオグルコピラノシドの代わりにスクワランを用い実施例６と同じ条件及び方法で経皮吸収製剤を得た。
比較例２５
　実施例６に使用されるｎ－オクチル－β－Ｄ－チオグルコピラノシドの代わりにＬ（－）－メントールを用い実施例６と同じ条件及び方法で経皮吸収製剤を得た。
比較例２６
　実施例６に使用されるｎ－オクチル－β－Ｄ－チオグルコピラノシドの代わりにＤＬ－リンゴ酸を用い実施例６と同じ条件及び方法で経皮吸収製剤を得た。
比較例２７
　実施例６に使用されるｎ－オクチル－β－Ｄ－チオグルコピラノシドの代わりに尿素を用い実施例６と同じ条件及び方法で経皮吸収製剤を得た。
比較例２８
　実施例６に使用されるｎ－オクチル－β－Ｄ－チオグルコピラノシドの代わりにＮ－メチル－２－ピロリドンを用い実施例６と同じ条件及び方法で経皮吸収製剤を得た。
比較例２９
　実施例６に使用されるｎ－オクチル－β－Ｄ－チオグルコピラノシドの代わりにオレイン酸ジエタノールアミドを用い実施例６と同じ条件及び方法で経皮吸収製剤を得た。
比較例３０
　実施例６に使用されるｎ－オクチル－β－Ｄ－チオグルコピラノシドの代わりにラウリン酸ジエタノールアミドを用い実施例６と同じ条件及び方法で経皮吸収製剤を得た。
比較例３１
　実施例６に使用されるｎ－オクチル－β－Ｄ－チオグルコピラノシドを添加せず、代わりに粘着基剤を増量し、その他は実施例６と同じ条件及び方法で経皮吸収製剤を得た。
試験例２（ヘアレスマウス皮膚を用いたｉｎ　ｖｉｔｒｏ皮膚透過試験）
　前記実施例６及び比較例１７～３１にて得た経皮吸収製剤を直径１３ｍｍの円形に打ち抜いたものを試験に用い、試験例１と同様にして定常状態透過速度を算出した。
　トリクロルメチアジドの定常状態透過速度を表３に示す。実施例６は、アルキルグリコシドを含有しない比較例１７～３１に比べて、いずれもトリクロルメチアジドの皮膚透過性において優れていることが証明された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
実施例７
　アクリル系粘着基剤をＤＵＲＯ－ＴＡＫ（登録商標）８７－２０５１に変更した以外は、実施例６と同じ条件及び方法で本発明の経皮吸収製剤を得た。
実施例８
　アクリル系粘着基剤をＤＵＲＯ－ＴＡＫ（登録商標）８７－２１００に変更した以外は、実施例６と同じ条件及び方法で本発明の経皮吸収製剤を得た。
実施例９
　アクリル系粘着基剤をＧＭＳ（商標）１４３０に変更した以外は、実施例６と同じ条件及び方法で本発明の経皮吸収製剤を得た。
実施例１０
　アクリル系粘着基剤をＤＵＲＯ－ＴＡＫ（登録商標）８７－２１００に変更し、トリクロルメチアジド３．０重量部及びアクリル系粘着基剤５３．６重量部とした以外は、実施例６と同じ条件及び方法で本発明の経皮吸収製剤を得た。
　実施例７～１０の製剤について試験例１と同様に試験したところ、定常状態透過速度はそれぞれ１４．０、１４．１、７．１及び１２．０μｇ／ｃｍ2／ｈｒを示し、優れた透過性を有することが確認できた。
比較例３２
　アクリル系粘着基剤として、ヒドロキシル基、カルボキシル基やその他の官能基を実質的に有しないＤＵＲＯ－ＴＡＫ（登録商標）８７－９３０１に変更した以外は、実施例６と同じ条件及び方法で経皮吸収製剤の製造を行ったが成形性を保てず、経皮吸収製剤を得ることができなかった。
比較例３３
　アクリル系粘着基剤として、ヒドロキシル基、カルボキシル基やその他の官能基を実質的に有しないＤＵＲＯ－ＴＡＫ（登録商標）８７－９００Ａに変更した以外は、実施例６と同じ条件及び方法で経皮吸収製剤の製造を行ったが成形性を保てず、経皮吸収製剤を得ることができなかった。
実施例１１
　トリクロルメチアジド２．０重量部、ｎ－オクチル－β－Ｄ－チオグルコピラノシド２．０重量部、ミリスチン酸イソプロピル５０．０重量部、アルミニウムアセチルアセトナート０．１重量部及びアクリル系粘着基剤（Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ｓｔａｒｃｈ　＆　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏｍｐａｎｙ社製、商品名：ＤＵＲＯ－ＴＡＫ（登録商標）８７－２８５２）４５．９重量部を用い、実施例６と同様にして本発明の経皮吸収製剤を得た。
実施例１２
　トリクロルメチアジド２．０重量部、ｎ－オクチル－β－Ｄ－チオグルコピラノシド３．０重量部、ミリスチン酸イソプロピル５０．０重量部、アルミニウムアセチルアセトナート０．１重量部及びアクリル系粘着基剤（Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ｓｔａｒｃｈ　＆　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏｍｐａｎｙ社製、商品名：ＤＵＲＯ－ＴＡＫ（登録商標）８７－２８５２）４４．９重量部を用い、実施例６と同様にして本発明の経皮吸収製剤を得た。
実施例１３
　トリクロルメチアジド２．０重量部、ｎ－オクチル－β－Ｄ－チオグルコピラノシド１．０重量部、ミリスチン酸イソプロピル６０．０重量部、アルミニウムアセチルアセトナート０．１重量部及びアクリル系粘着基剤（Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ｓｔａｒｃｈ　＆　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏｍｐａｎｙ社製、商品名：ＤＵＲＯ－ＴＡＫ（登録商標）８７－２８５２）３６．９重量部を用い、実施例６と同様にして本発明の経皮吸収製剤を得た。
実施例１４
　トリクロルメチアジド２．０重量部、ｎ－オクチル－β－Ｄ－チオグルコピラノシド２．０重量部、ミリスチン酸イソプロピル６０．０重量部、アルミニウムアセチルアセトナート０．１重量部及びアクリル系粘着基剤（Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ｓｔａｒｃｈ　＆　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏｍｐａｎｙ社製、商品名：ＤＵＲＯ－ＴＡＫ（登録商標）８７－２８５２）３５．９重量部を用い、実施例６と同様にして本発明の経皮吸収製剤を得た。
実施例１５
　トリクロルメチアジド２．０重量部、ｎ－オクチル－β－Ｄ－チオグルコピラノシド３．０重量部、ミリスチン酸イソプロピル６０．０重量部、アルミニウムアセチルアセトナート０．１重量部及びアクリル系粘着基剤（Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ｓｔａｒｃｈ　＆　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏｍｐａｎｙ社製、商品名：ＤＵＲＯ－ＴＡＫ（登録商標）８７－２８５２）３４．９重量部を用い、実施例６と同様にして本発明の経皮吸収製剤を得た。
　実施例１１～１５の製剤について試験例１と同様に試験したところ、定常状態透過速度はそれぞれ７．８、１０．８、７．０、１１．１、及び１６．２μｇ／ｃｍ２／ｈｒを示し、優れた透過性を有することが確認できた。
試験例３（ヘアレスラット薬物動態試験）
　７週齢ＨＷＹ系雄性ヘアレスラットの背部に本発明で得られた実施例６の経皮吸収製剤（約１２ｃｍ2）を貼付し、その上からガーゼ及びエラストポアで固定した。貼付後１、２、４、６、８、１２及び２４時間に左右いずれかの頚静脈から血液を採取し、血漿中トリクロルメチアジド濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法にて測定した。
　別に、９週齢ＨＷＹ系雄性ヘアレスラットにトリクロルメチアジド懸濁液（２％アラビアゴム溶液に懸濁）を胃ゾンデにより強制的に経口投与した。投与量は０．３ｍｇ／ｋｇとした。投与後０．５、１、１．５、２、３、４、６、８、１０時間に左右いずれかの頚静脈から血液を採取し、血漿中トリクロルメチアジド濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法にて測定した。
　結果を図１に示す（各群ｎ＝３、平均値±標準偏差）。図１から明らかなように、本発明の経皮吸収製剤を用いれば、有効成分であるチアジド系利尿薬の血漿中濃度が一定値で長時間維持され、一過性の急激な上昇がないことがわかる。
実施例１６
〔貼付剤包装品の製造〕
　ＰＥＴ（外層）、アルミニウム、ポリエチレン（内層）を積層した包装用シート（生産日本社製）の外周約０．５ｃｍをヒートシールして１０ｃｍ×１０ｃｍの袋状とし、１袋中に実施例３の貼付剤（４．５ｃｍ×２ｃｍ：１枚当たりの粘着剤層１３０ｍｇ）１枚を、シリカゲル２．３ｇ（ドライヤーン、山仁薬品社製）１個とともに封入し、実施例１６の貼付剤包装品とした。
実施例１７
　ＰＥＴ（外層）、アルミニウム、ポリエチレン（内層）を積層した包装用シート（生産日本社製）の外周約０．５ｃｍをヒートシールして１０ｃｍ×１０ｃｍの袋状とし、１袋中に実施例３の貼付剤１枚を、アロフェンにパルプ及び適量のバインダーを添加してシート状に成形・加工された乾燥剤(アロフェン：パルプ＝５０：５０)０．８４ｇ（アローシート、品川化成社製）１個とともに封入し、実施例１７の貼付剤包装品とした。

Claims (7)

  1. 　次の成分（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）：
    （Ａ）チアジド系利尿薬又はチアジド系類似薬、
    （Ｂ）飽和脂肪酸モノ又はジアルカノールアミド、アルキルグリコシド、アルキルチオグリコシド及びポリオキシエチレンアルキルエーテルから選ばれる１種以上の非イオン性界面活性剤、及び
    （Ｃ）モノマー構成単位中の側鎖にヒドロキシル基又はカルボキシル基を有する（メタ）アクリル酸エステルを含む共重合体を含有するアクリル系粘着剤
    を含有するマトリックス型経皮吸収製剤。
  2. 　成分（Ａ）がチアジド系利尿薬である請求項１記載のマトリックス型経皮吸収製剤。
  3. 　成分（Ａ）がトリクロルメチアジドである請求項１又は２記載のマトリックス型経皮吸収製剤。
  4. 　成分（Ｃ）が（Ｃ）モノマー構成単位中の側鎖にカルボキシル基を有する（メタ）アクリル酸エステルを含む共重合体を含有するアクリル系粘着剤であり、成分（Ｂ）がアルキルグリコシド及びアルキルチオグリコシドから選ばれる１種以上である請求項１～３のいずれか１項記載のマトリックス型経皮吸収製剤。
  5. 　成分（Ｂ）が、Ｃ6－Ｃ22飽和脂肪酸ジＣ1－Ｃ4アルカノールアミド、Ｃ6－Ｃ22アルキルチオグリコシド、Ｃ6－Ｃ22アルキルチオグリコシド及びポリオキシエチレンＣ6－Ｃ22アルキルエーテルから選ばれる１種以上の非イオン性界面活性剤である請求項１～４のいずれか１項記載のマトリックス型経皮吸収製剤。
  6. 　成分（Ｂ）が、ラウリン酸ジエタノールアミド、ｎ－オクチル－β－Ｄ－チオグルコピラノシド又はポリオキシエチレン（４）ラウリルエーテルである請求項１～５のいずれか１項記載のマトリックス型経皮吸収製剤。
  7. 　成分（Ｃ）が（メタ）アクリル酸ヒドロキシアルキルエステル、（メタ）アクリル酸・（メタ）アクリル酸アルキル共重合体又は（メタ）アクリル酸・（メタ）アクリル酸アルキル・酢酸ビニル共重合体を含む共重合体を含有するアクリル系粘着基剤である請求項１～６のいずれか１項記載のマトリックス型経皮吸収製剤。
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