JPS62228027A - 経皮・経粘膜製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は薬物を含有するパップ剤やテープ製剤などの経
皮投与形製剤および／または口腔剤、点眼剤などの経粘
膜投与形製剤に関する。末完明け、特に１該薬物の吸収
性を高めた経皮・経粘膜製剤に関する。

（従来の技術） 全身もしくけ局部での薬効を得るために、経皮投与形製
剤および／またけ経粘膜投与形製剤を用い、薬物（生理
活性物質）を皮膚または粘膜を介して吸収させることが
行われている。この経皮・経粘膜投与法は、従来の経口
投与法に比べて利点が多い。例えば、薬物を経口投与す
ると、腸で吸収された薬物は肝臓へ循環して代謝を受け
るため、その薬効を発揮する前にかなりの量が分解され
てしまう。これに対して、経皮・経粘膜投与法では、吸
収された薬物は体内の初回循環時に肝臓を通過しない。

そのため、肝臓での代謝により薬効が大幅に減じるとい
うことがない。非ステロイド系抗炎症剤を経口投与する
と胃腸障害を生じやすいが、経皮・経粘膜投与ではこの
よう々胃腸障害が生じにくい。

薬物の吸収性をコントロールすれば、薬物が短時間に大
量に吸収されるだめに起こる副作用を軽減することが可
能となる。長時間にわたり一定の血中濃度を維持できれ
ば薬物の投与回数を減らすこともできる。

しかし、経皮・経粘膜製剤を用いて薬物を投与しても、
該薬物が皮膚や粘膜を透過しにくく生体利用率（バイオ
アベイラビリティ）が低く々る場合が多い。特に、皮膚
表面には角質層が存在し、この角質層は体内へ異物が侵
入するのを防ぐバリアー機能を有するため、薬理効果を
発揮しうるに充分な量の薬物が皮膚を通して吸収されな
い場合が多い。

角質層のバリアー機能を弱めて充分な量の薬物を吸収さ
せるべく吸収促進剤を含有させた製剤が製造されている
。例えば、特開昭５７−９７１４号公報、特公昭５８−
４３３６８Ｊ＆公報、特開昭５８−５２２１６号公報、
特開昭５８−７９９１８号公報、特開昭６０−１３７２
０号公報および特開昭６０−１１４３１号公報には、吸
収促進剤を粘着剤層に含有させた貼付剤々どが開示され
ている。

上記吸収促進剤のうち、例えば、サリチル酸、尿素、ジ
ブチルスルホキシドは角質を溶解することが知られてい
るが、これらを添加しても薬物の経皮吸収性は必ずしも
良好ではない。プロピレングリコール、グリセリン、ピ
ロリドンカルボン酸ソーダ々どけ角質層に水分を保持さ
せ得るが、薬物吸収促進効果がほとんど認められない。

ジメチルスルホキシドなどけ、皮膚や粘膜を刺激して紅
斑やかぶれを生じやすい。アジピン酸ジイソプロピルな
どのジカルボン酸エステルや脂肪酸エステルを粘着剤層
に含有させてテープ製剤とすると、粘着剤と薬物との相
溶性が低下するため、薬物が粘着剤から析出しやすい。

粘着性が低下することもある。チオグリコ−ル酸カルシ
クムなどのイオク含有化合物Ｆｉ悪息の原因ともなる。

上記化合物の他、ミリスチン酸エステル、アジピン酸エ
ステル、ラクリル硫酸エステル、ポリオキシエチレンア
ルキルエーテルなども開示されているが、これらの吸収
促進剤を用いても皮膚もしくは粘膜を通しての薬物の吸
収量＃ｉ必ずしも充分であるとはいえない。このように
、薬物を効果的に吸収させうる経皮・経粘膜製剤はいま
だ得られていないのが現状である。

（発明が解決しようとする問題点） 本発明は上記従来の欠点を解決するものであり、その目
的とするところは、含有する薬物を効果的に皮膚や粘膜
を通じて吸収させうる製剤を提供することＫある。本発
明の他の目的は、含有される薬物の経皮・経粘膜吸収性
を高め、かつ皮膚や粘ｉＫ対する刺激性がガく生体に対
して安全な吸収促進剤を含有する経皮・経粘膜製剤を提
供することにある。本発明のさらに他の目的は、基剤の
性質を変化させることがなく、しかも、薬物が析出する
ことがなく、かつ含有される薬物の変性が生じることの
々い吸収促進剤を含有する経皮・経粘膜製剤を提供する
ことにある。

（問題点を解決するだめの手段） 本発明の経皮・経粘膜製剤は薬物および該薬物の吸収促
進剤を含有する経皮・経粘膜製剤であって、該吸収促進
剤が脂肪酸ジアルキロールアミドであり、該脂肪酸の炭
素数が８〜１５であり、そのことにより上記目的が達成
される。

本発明に用いられる吸収促進剤は、下記式で示される脂
肪酸ジアルキロールアミドである。

ここでＲ１けＲ素数７〜１４の脂肪族炭化水素基；　Ｒ
２ｔｉ炭素数２〜６の飽和炭化水素基である。

上記化合物を形成しうる脂肪酸は、その炭素数が８〜１
５（相当するＲＩの炭素数け７〜１４）であり、好まし
くは１０〜１４である。炭素数が８〜１５の範囲を外れ
ると製剤に含有される薬物の吸収性が低下する。脂肪酸
としてに、カプリル酸、ペラルゴン酸、カプリン酸、ラ
クリン酸、ミリスチン酸などが挙けられる。これらは２
種以上混合して用いられてもよい。

これらの脂肪酸にジアルキロールアミンＨＮ（Ｒ２０Ｈ
）２を縮合させると上記化合物が得られる。使用される
ジアルキロールアミンの飽和炭化水素基Ｒ２吸収性は良
好である。ジアルキロールアミンとしては、ジェタノー
ルアミン、ジイソプロパツールアミン、ジェタノールア
ミン、ジアキロ−ルアミンなどがある。このようにして
得られる吸収促進剤のうちラクリン酸とジェタノールア
ミンが縮合したラフリン酸ジェタノールアミドが特に優
れた効果を示す。

上記吸収促進剤は一般に、製剤中ＫＯ，Ｏ１〜３０重量
％の割合で含有される。この割合は、軟膏剤、クリーム
製剤、主剤、点眼剤などでは製剤全体に対する含有量を
示し、例えば、テープ製剤やパップ剤などの貼付剤では
、薬物含有層に対する含有量を示す。後述の薬物含有量
についても同様である。吸収促進剤の量が過少であると
薬物の吸収促進効果が得られない。過剰であっても薬物
の吸収性はそれ以上向上しないばかりか、例えばテープ
製剤では粘着物性が低下し、粘着剤との相溶性が悪化す
る場合もある。

使用される薬物（生理活性物質）＃−ｉ経皮・経粘膜投
与により生体膜を透過しうるものであればよく、特に限
定されない。例えば、非ステロイド系抗炎症剤、ステロ
イド系抗炎症剤、血管拡張剤、抗不整脈剤、抗高血圧剤
、抗腫瘍剤、局所麻酔剤、ホルモン剤、抗ヒスタミン剤
、抗凝血剤、利尿剤、向精神薬、睡眠薬、抗生物質が挙
げられる。

非ステロイド系抗炎症剤としては、サリチル酸、アスピ
リン、アセトアミノ７エン、ジクロフェナックナトリウ
ム、イブプロフェン、スリンダック、ナゾロキセン、ケ
トプロ７エン、７ル７エナム酸、イブヘナック、７エン
プフエン、アルクロ７エナツク、フェニルブタシン、メ
ヘナム酸、インドメクシン、ペンダザック、ピロキシカ
ム、フルルビプロ７エンなどがある。

ステロイド系抗炎症剤としては、ヒドロコルチソン、プ
レドニゾロン、ツルオシノロンアセトニド、フルドキシ
コルチド、メチルプレドニゾロン、酢酸ヒドロコルチゾ
ン、トリアムシノロンアセトニド、デキサメタシン、酢
酸ベタメサゾン、吉草酸ジフルコルトロン、プロピオン
酸クロベタゾール、フルオシノニドなどがある。

血管拡張剤としては、ジルチアゼム、ベラパミル、四硝
酸ペンタエリスリートル、ジビリダモール、硝酸インソ
ルビドなどがある。

抗不整脈剤としては、プロパノロール、ピンドロール、
キニジン、アジマリン、ブラシマリン、アルプレノロー
ル々どかある。抗高血圧剤としては、クロニジンなどが
ある。抗腫瘍剤としては、５−フルオロウラシル、１−
（２−テトラヒドロフリル）−５−フルオロクラシル、
マイトマイシンＣなどがある。局所麻酔剤としては、ペ
ンシカイン、プロ力イン、リドカイン、テトラカインな
どがある。ホルモン剤としては、エストロゲン、エスト
ラジオール、テストステロン、プロゲステロンなどのス
テロイドホルモン類；インスリンなどのペプチドホルモ
ン類；プロスタグランジンなどがある。抗ヒスタミン剤
としては、シクロヘプタジンハイドロクロライド、ジフ
ェンヒドラミン、フェンベンザミン々どがある。抗凝血
薬としてはへノ曵リン々どが、利尿剤としてはサイアザ
イドなどが、向精神剤としてはスコポラミン、りｏフル
ペロールなどがある。睡眠薬としてけフエノバルビター
ル、アモバルピタールなどが；抗生物質としてはテトラ
サイクリン、クロラム７ヱニコールなどがある。これら
薬物の配合量は、薬物の種類、製剤の使用目的などＫよ
り異なるが、通常、薬物は製剤中Ｋ　０．１〜３０］ｉ
景％の割合で含有される。

これらの薬物と上記吸収促進剤とを含有する本発明の経
皮・経粘膜製剤のうち経皮投与型製剤としては、テープ
製剤、パッチ剤、パップ剤、軟膏剤、クリーム製剤など
がある。経粘膜投与型製剤としては、半開、口腔剤、点
鼻剤、点眼剤などがある。

上記製剤のうちテープ製剤やパッチ剤は、支持体の片面
に薬物と吸収促進剤とを含有する粘着剤層が形成されて
いる。テープ製剤や／（ツチ剤の基剤（粘着剤）は該製
剤を常温で皮膚表面に長時間固定しうる粘着力があれば
充分であり、特に限定され々い。例えばアクリル系、ゴ
ム系、シリコーン樹脂系などの粘着剤が利用され得、通
常、アクリル系およびゴム系の粘着剤が用いられる。

アクリル系粘着剤では、その粘着物性などから、特に、
炭素数４〜１８の脂肪族アルコールと（メタ）アクリル
酸とから得られる（メタ）アクリル酸アルキルエステル
の（共）重合体および／または上記（メタ）アクリル酸
アルキルエステルとその他の官能性モノマーとの共重合
体が好適に用いられる。

上記（メタ）アクリル酸エステルとしては、アクリル酸
ブチル、アクリル酸イソブチル、アクリル酸ヘキシル、
アクリル酸オクチル、アクリル酸２エチルヘキシル、ア
クリル酸インオクチル、アクリル酸デシル、アクリル酸
イソデシル、アクリル酸うクリル、アクリル酸ステアリ
ル、メタクリル酸メチル、メタクリル酸エチル、メタク
リル酸ブチル、メタクリル酸イソブチル、メタクリル酸
２エチルヘキシル、メタクリル酸イソオクチル、メタク
リル酸デシル、メタクリル酸イソデシル、メタクリル酸
うクリル、メタクリル酸ステアリル力どかある。

上記官能性モノマーにけ、水酸基を有するモノマー、カ
ルボキシル基を有するモノマー、アミド基を有するモノ
マー、アミノ基を有する七ツマ−々とが挙けられる。水
酸基を有するモノマーとしては、２−ヒドロキシエチル
（メタ）７り！ＩＬ’−ト、ヒドロキシプロピル（メタ
）アクリレート力どのヒドロキシアルキル（メタ）＝１
３− アクリレートがある。カルボキシル基を有するモノマー
としては、アクリル酸、メタクリル酸々どのα−β不飽
和カルボン酸；マレイン酸ブチルなどのマレイン酸モノ
アルキルエステル；マレイン酸；フマル酸；クロトン酸
などがある。

無水マレイン酸もマレイン酸と同様の（共）重合成分を
与える。アミド基を有するモノマーとしては、アクリル
アミド、ジメチルアクリルアミド、ジエチルアクリルア
ミドなどのアルキル（メタ）アクリルアミド；ブトキシ
メチルアクリルアミド、エトキシメチルアクリルアミド
などのアルキルエーテルメチロール（メタ）アクリルア
ミドなどがある。アミ７基を存するそツマ−としては、
ジメチルアミノアクリレートなどがある。

上記以外の共重合性モノマーとして酢酸ビニル、スチレ
ン、α−メチルスチレン、塩化ビニル、アクリロトリル
、エチレン、フロピレン、プクジエンなどが挙げられ、
これらが、共重合されていてもよい。粘着剤中（メタ）
アクリル−１４＝ 酸アルキルエステルが（共）重合成分として５０重量％
以上含有されることが好捷しい。

ゴム系粘着剤としては、天然ゴム、ポリイソプレン、ポ
リイソブチレン、ポリビニルエーテル、ポリウレタン、
ポリブタジェン、スチレン−ブタジェン共重合体、スチ
レン−イソプレン共重合体などが用いられる。シリコー
ン樹脂系粘着剤としては、ポリオルガノシロキサンナト
のシリコーンゴムが用いられる。これらのほか、ポリ酢
酸ビニルや天然チクルなども利用されうる。

上記粘着剤中には必要に応じて各種配合剤、例えばロジ
ン系樹脂、ポリテルペン樹脂、クマロン−インデン樹脂
、石油系樹脂、テルペンフェノール樹脂などの粘着性付
与剤、液状ボリゾテン、鉱油、ラノリン、液状ポリイソ
プレン、液状ポリアクリレートなどの可塑剤；充填剤；
老化防止剤；が添加される。

テープ製剤やノ曵ツチ剤、および後述のノ曵ンブ剤の支
持体としては、貼付剤に通常利用される　−支持体が用
いられる。このような支持体の素材トシてハ、酢酸セル
ロース、エチルセルロース、ポリエチレンテレフタレー
ト、酢酸ビニル−塩化ビニル共重合体、ナイロン、エチ
レン−酢酸ビニル共重合体、可塑化ポリ塩化ビニル、ポ
リウレタン、ポリエチレン、ポリ塩化ビニリデン、アル
ミニウムなどがある。これらは、例えば、単層のシート
（フィルム）や二枚以上の積層（ラミネート）体として
用いられる。アルミニウム以外の素材は織布や不織布と
して利用してもよい。

上記支持体表面に薬物と吸収促進剤とを含有する薬物含
有（粘着剤）層が形成されてテープ製剤や／（ツチ剤が
得られる。粘着剤層を形成すルニは、溶剤塗工法、ホッ
トメルト塗工法、電子線硬化エマルジョン塗工法など種
々の塗工法が用いられうる。なかでも溶剤塗工法が好適
に用いられる。溶剤塗工法で粘着剤層を形成するＫは、
例えば、粘着剤を適当な溶媒で稀釈し、これに薬物、吸
収促進剤、さらに必要に応じて配合剤を加えて均一に混
合し、得られた溶液を支持体表面に塗布・乾燥する。溶
液を直接支持体表面に塗布せずにシリコーン樹脂などを
コーティ、ングした剥離紙上に塗布し、乾燥後に支持体
と密着させてもよい。このような剥離紙は、使用時まで
貼付剤の粘着剤層表面を保護するために用イられる。溶
剤塗工法以外の塗工法にお７層の厚みも使用目的により
異なるが、通常、３゜／−２００μｍである。８０μｍ
を下まわると必要量の薬物を含有することができず、粘
着性も不充分である。２００μｍを上まわると支持体付
近の粘着剤層に含有される薬物が充分に拡散せず、薬物
放出性が低下する。

パップ剤も支持体の片面に薬物や吸収促進剤を含有する
薬物含有層が形成されている。通常、テープ製剤やパッ
チ剤に比べて粘着性に乏しいため絆創膏などで皮虜表面
へ固定される。）（７ゾ剤の基剤の主成分としては、通
常、水溶性のポリマーが使用される。このよう々ポリマ
ーとしては、例えば、アラビアガム、トラガントガム、
ロー力ストヒーンガム、ファーガム、エコーガム、カラ
ヤゴム、寒天、デンプン、カラゲナン、アルギン酸、ア
ルギン酸塩（例えばアルギン酸ソーダ）、アルギン酸プ
ロピレングリコール、デキストラン、デキストリン、ア
ミロース、ゼラチン、コラーゲン、プルラン、ペクチン
、アミロペクチン、スターチ、アミロペクチンセミグリ
コール酸ナトリクム、キチン、アルブミン、カゼイン、
ポリグルタミン酸、ポリアスパラギン酸などの天然ポリ
マー；メチルセルロース、エチルセルロース、プロピル
セルロース、エチルメチルセルロース、ヒドロキシセル
ロース、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース、ヒドロキシセロースクーチ、
カルボキシメチルスターチ、アルカリ金属カルボキシメ
チルセルロース、アルカリ金属セルロースｍ酸塩、セル
ロースアセテートフタレート、テ゛ンプンーアクリル酸
グラフト重合体、架橋ゼラチン、無水フタル酸変性ゼラ
チン、コハク酸変性ゼラチンなどの半合成ポリマー；ポ
リビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニ
ルメチルエーテル、メチルビニルエステル、ポリアクリ
ル酸塩（例えばポリアクリル酸ソーダ）、カルボキシビ
ニルポリマー、ビニルピロリドン−アクリル酸エチル共
重合体、ビニルピロリドン−スチレン共重合体、ビニル
ピロリドン−酢酸ビニル共重合体、ポリビニルアセテー
ト−（メク）アクリル酸共重合体、ポリビニルアセテー
ト−クロトン酸共重合体、酢酸ビニル＝（メク）アクリ
ル酸共重合体、酢酸ビニル−クロトン酸共重合体、ポリ
ビニルスルホン酸、ポリイタコン酸、ポリヒドロキシエ
チルアクリレート、ポリアクリルアミド、スチレン−マ
レイン酸無水物共重合体、エチレン−マレイン酸無水物
共重合体、アクリルアミド−アクリル酸共重合体などの
合成ポリマーがある。

上記水溶性ポリマー、水、薬物および吸収促進剤を均一
に混合し、水溶性ポリマー及び水からなる含水基剤に薬
物及び吸収促進剤を含有させた薬物含有層を前記支持体
表面に形成して所望のパップ剤が得られる。

又、上記水溶性ポリマー以外のＯｆｆｆｆグアクリル系
ポリマーム系ポリマー、シリコン系ポリマー等の非水溶
性ポリマーに水を含有させて合本基剤を構成し、これに
薬物及び吸収促進剤及び必要に応じ水溶性ポリマーを加
えて薬物含有層となしてノ曵ツブ剤を得ることも可能で
ある。

含水基剤に含有させる水の量は基剤、薬物および吸収促
進剤を含む製剤の１〜９０重量％より好ましくは５〜９
０重量％であり、このように水を含有させることにより
、含水基剤が構成される。これは後述の軟膏剤やクリー
ム製剤の場合も同様である。水が上記範囲で含有される
と薬物の吸収促進剤の効果が大幅に増強される。

水の量が過少であると薬物の吸収促進効果があまり大き
くなく、かつ製剤を皮膚表面へ密着したときに水分の蒸
発による冷感効果も得られない。水の量が過剰であると
流動性が大きくなシ、製剤の形状を保つのが難しくなる
。

上記薬物含有層にはさらに、多価アルコール（％１えば
、グリセリン、プロピレングリコ・−ル）などの保温剤
；カオリン、ベントナイト、亜鉛華、二酸化チタンなど
の無機充填剤；粘度調整剤、架橋剤；老化防止剤：など
が含有されていてもよい。

軟膏剤、クリーム製剤の基剤の主成分にはミツロク、油
脂、ラノリン、白色ワセリン、・曵ラフイン、フラスチ
ヘース、ゼレン５ｏＷ（商品名）、高級脂肪酸、高級ア
ルコール、乳化剤、マクロゴール、カルボキシビニルポ
リマーナトがある。これら化合物に薬物と吸収促進剤と
が混合されて軟膏剤やクリーム製剤が得られる。

混合時如け、必要に応じてクロタミトン、流動パラフィ
ン、ミリスチン酸イソプロピル、セバシン酸ジエチルな
どの脂溶性溶解剤；精製水；エタノール、多価アルコー
ル（例えばグリセリン）などの水溶性溶解剤；ｐＨ調整
剤；などが添加される。

口腔剤、点鼻剤、点眼剤が軟膏状やクリーム状である場
合には、上記軟膏剤やクリーム製剤の基剤が用いられ、
軟膏剤やクリーム剤と同様の方法で調整される。溶液（
懸濁液）やゼリー状である場合には、例えば、エタノー
ル、精製水、グリコール類に薬物や吸収促進剤を溶解も
しくけ懸濁させて所望の製剤が得られる。トラガント、
アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、メタ
ルセルロース、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）
などの水溶性ホリマーと水との混合液に薬物や吸収促進
剤を溶解もしくは分散させる場合もある。口腔剤のうち
口剤用貼付剤としては、テープ製剤、ノ（ツチ剤、７大
ツブ剤と同じ形態の貼付剤を用いることができる。例え
ば、基剤に薬物と吸収促進剤とを加えて薬物含有フィル
ムを調製し、この表面に薬物が逃げるのを防ぐために非
水溶性フィルムを積層した積層体が利用されうる。

平削の基剤としてはカカオ脂、パーム油、ヤシ油、分画
ココナツツ油などの油脂；ワセリンなどが使用される。

上記基剤置薬物と吸収促進刻々を均一に混合し、平削成
型器を用いて所望の平削が調製される。

（作　用） 本発明の経皮・経粘膜製剤を皮膚もしくは粘膜表面に密
着させると含有される薬物が容易に皮膚もしくは粘膜を
通して吸収される。その詳細な機構は不明であるが、吸
収促進剤が皮膚もしくは粘膜に使用し、その蛋白質を変
性させ、含水率を上昇させて軟化させるためと考えられ
る。そのため、通常、薬物を透過しにくい皮膚表面の角
質層も軟化して含有される薬物が容易に皮膚を通して吸
収されると考えられる。

必要な薬効を得るのに充分な量の薬物が容易に吸収され
るため、従来のように大量の薬物を製剤中に含有させる
必要がない。つまり、薬物のバイオアベイラビリティが
高い。このような経皮・経粘膜吸収促進効果は従来の吸
収促進剤を用いたときよりもけるかに高い。さらに、本
発明に用いる吸収促進剤は皮膚や粘膜に対する刺激性が
々く安全性が高い。含有される薬物を変性させることも
ない。基剤との相溶性にも優れも薬物と基剤との相溶性
に変化を与えないため、調製後の製剤から薬物が析出す
ることもない。

テープ製剤やパッチ剤としたときには、吸収促進剤自体
が粘着剤の粘着機能を低下させるなど粘着剤の物性に悪
影響をおよばずこともない。

（実施例） 以下に本発明を実施例について説明する。

実施例１ （５）　貼付剤（テープ製剤）の調ｆＭ＝アクリル酸２
エチルヘキシル４０モル％、アクＩＪ　ルｅ　７’チル
５０モル％およびビニルピロリドン１０モル％からなる
共重合体を２５重量％の割合で含有する酢酸エチル溶液
を調製した。この溶液に共重合体（固形分）１００重量
部に対して、薬剤としてインドメクシン８重量部、経皮
吸収促進剤としてラフリン酸ジェタノールアミド５重量
部を添加した。さらに酢酸エチルを加えて固形分を１５
重量％とじ、密閉系撹拌機内で充分に撹拌した。これを
片面がシリコーン処理されたポリエチレンテレフタレー
）（ＰＥＴ）フィルム上に乾燥後の厚さが６０μｍとな
るように塗布し、７０℃のギアオープンで２０分間乾燥
した。得られた粘着剤層表面に剥離紙としてポリエチレ
ンフィルムをラミネートした。この剥離紙は使用時に剥
離除去される。

（Ｂ）　　粘着剤の性能評価 ■　薬剤透過性試験＝（Ａ）項で得られた貼付剤を用い
、ｉｎ　ｖｉｔｒｏ拡散セルによる薬剤透過性試験を行
なった。２４時間後の薬剤透過率（ハ）を表１に示す。

試験法は次のとおりである。

ｉｎ　ｖｉｔｒｏ拡散セルによる薬剤透過性試験法二開
ロ径が２５０のフランツ形拡散セルを準備する。７ラン
ツ形拡散セルのレセプタ一部にはｐ　Ｈ７，２に調整し
た生理食塩水を入れ、その外壁には３７℃の温水を循環
させてレセプタ一部の温度を一定に保つ。

正常家兎（雄）の脱毛処理した脇腹部の表Ｂｌ　（４ａ
ｘ　Ｘ　４　ｔ：ｓ　）に囚項で得られた貼付剤の試験
片（直径２０鱈の固状物）を貼付し、該表皮をセルに装
着する。皮膚とレセプター液面との間に気泡が入らない
ように注意してレセプター液を満たす。２４時間後にレ
セプター液をサンプリングし、逆相系カラムを用いた高
速液体クロマトグラフィにより薬剤濃度を測定し、下記
式から薬剤透過率を算出する。

■　薬剤血中濃度：（４）項で得られた貼付剤を用い、
ｉｎ　ｖｉｖｏ血中濃度の測定を次の方法で行なった。

その結果を第１図に示す。

ｉｎ　ｖｉｖｏ血中濃度測定法：囚項で得られた貼付剤
を５　ｆｆｉ　Ｘ　７．５　ｃｌｌの大きさに裁断し、
これを正常家兎（雄）の脱毛した背部の皮膚表面に貼付
する。１時間後、３時間後、６時間後、９時間後および
２４時間後に家兎の耳介静脈から採血を行ない、その血
清中の薬剤濃度を逆相系カラムを用いて高速液体クロマ
トグラフィーで測定する。

第１図から本実施例で得られる貼付剤を用いると薬剤の
血中濃度が高く、薬剤の皮膚透過性に優れていることが
わかる。血中濃度曲線下面績（ＡＵＣ）は１４０７４±
２７７８であシ、後述の経皮吸収促進剤を加えてｈない
比較例５の４９９２±４３４に比べて約２．８倍の高い
値を示した。

腋 ■　薬剤透過性試験：（Ａ）項で得られた貼付剤を用い
、薬剤放出性試験を次の方法で行なった。その結果を表
２に示す。

薬剤放出性試′ｈ、：囚項で得られた貼付剤を直径５２
ｍの円形に裁断して試験片を得る。

この試験片を恒温水槽内に３７°Ｃに保ったｐ　Ｈ７，
０の１０　ｍ　Ｍリン酸緩衝液２５０ｓｌに浸漬して撹
拌する。１０分後、２０分後、４０分後、６０分後、１
２０分後および１８０分後にリン酸緩衝液を少量ずつ採
取し、逆相系カラムを用いた高速液体クロマトグラフィ
ーにより溶出薬剤量を測定する。下記式から薬剤溶出率
を算出する。

比較例１ ■　貼付剤（テープ製剤）の調製：経皮吸収促進剤とし
てオレイン酸ポリオキシエチルアミドを用いたこと以外
は実施例１囚項と同様である。

（Ｂ）　　粘着剤の性能評価 薬剤透過件試験二木比較例（４）項で得られた貼付剤を
用い、実施例１＠項■に準じて行なった。その結果を表
１に示す。

比較例２ （４）　貼付剤（テープ製剤）の調ｙ：経皮吸収促進剤
として尿素を用いたこと以外は実施例１囚項と同様であ
る。

（６）　粘着剤の性能評価 ■　薬剤透過性試験：木比較例（Ａ）項で得られた貼付
剤を用い、実施例１（Ｂ）項■に準じて行なった。その
結果を表１に示す。

■　薬剤放出性試験二本比較例（５）項で得られた貼付
剤を用い、実施例１＠項■に準じて行なった。その結果
を表２に示す。

比較例３ （４）　貼付剤（テープ製剤）の調製：経皮吸収促進剤
としてアジピン酸ジイソプロビルヲ用すたこと以外は実
施例１（６）項と同様である。

（Ｂ）　　粘着剤の性能評価 ■　薬剤透過性試験二本比較例（４）項で得られた貼付
剤を用い、実施例１＠項■に準じて行なった。その結果
を表ＩＫ示す。

■　薬剤放出性試験：木比較例（４）項で得られた貼付
剤を用い、実施例１＠項■に準じて行なった。その結果
を表２に示す。

比較例４ 囚　貼付剤（テープ製剤）の調製：経皮吸収促進剤とし
てプロピレングリコールを用いたこと以外社実施例１（
４）項と同様である。

■　粘着剤の性能評価 ■　薬剤透過性試験二本比較例（４）項で得られた貼付
剤を用い、実施例１（Ｂ）項■に準じて行なった。その
結果を表１に示す。

■　薬剤放出性試験二本比較例（５）項で得られた貼付
剤を用い、実施例１＠項■に準じて行なった。その結果
を表２に示す。

比較例５ 囚　貼付剤（テープ製剤）の調製：経皮吸収促進剤を加
えなかったこと以外は実施例１囚項と同様である。

（ロ）　粘着剤の性能評価 ■　薬剤透過性試験二木比較例囚項で得られた貼付剤を
用い、実施例１＠項■に準じて行なった。その結果を表
１に示す。

■　薬剤血中濃度：木比較例囚項で得られた貼付剤を用
い、実施例１ａ３）項■に準じて行なった。その結果を
第１図に示す。

■　薬剤放出性試験：木比較例囚項で得られた貼付剤を
用い、実施例１（９）項■に準じて行なった。その結果
を表２に示す。

表１から実施例１の貼付剤は、経皮吸収促進剤を含有し
ない比較例５の貼付剤ｔこ比べて約１１倍の薬剤透過率
を示すことがわかる。従来の経皮吸収促進剤を含有する
貼付剤（比較例１〜４）と比較しても約５倍以上という
極めて高い薬剤透過率を示し、ラウリン酸ジェタノール
アミドが優れた経皮吸収促進剤であることが明らかであ
る。

（以下余白） 表２から実施例１の貼付剤は経皮吸収促進剤を含有しな
い比較例５の貼付剤とほぼ同様の薬剤放出性を示すこと
がわかる。これは、経皮吸収促進剤を添加しても薬剤と
粘着剤との相溶性がほとんど変化しないためと考えられ
る。

実施例２ （Ａ）　　口腔粘膜用貼付剤の調製：ポリ酢酸ビニル４
０重量部を含有する酢酸メチル溶液とヒドロキシプロピ
ルセルロース２０重量部を含有するメタノール溶液とを
混合し、これｅこへ、（リン１３重量部およびラウリン
酸ジェタノールアミド（吸収促進剤）２重量部を加えて
デシルパーで均−ｅこ混合した。これを流延乾燥して厚
さ０．３５　、ｍのフィルムを得た。このフィルムｔこ
厚さ０．１　ｍｍのポリ酢酸ビニル製フィルムを積層し
て密着させた。この積層体を１５　ｄ　ｔこ打ち抜いて
口腔粘膜用貼付剤を得た。

（Ｂ）　　口腔粘膜用貼付剤の性能評価：（Ａ）項で得
られた貼付剤（ヘノ曵リン　１０５０　Ｕ含有）をビー
グル大口腔内ｅこ貼付し、貼付０．５時間後、１時間後
、２時間後および４時間後に前肢静脈より採血しテスト
チーム「へ、ｌリン」キットを用いて血中ヘパリン濃度
を測定した。その結果を表３ｅこ示す。

比較例６ （５）　口腔粘膜用貼付剤の調整：吸収促進剤を加えな
かったこと以外は実施例２（３）項と同様である。

ＣＢ）　　口腔粘膜用貼付剤の性能評価：木比較例（Ａ
）項で得られた貼付剤を用いて実施例２山）項と同様ｅ
こ行った。その結果を表３に示す。

表３ 表３から脂肪酸ジアルキロールアミドを吸収促進剤とし
た本発明の製剤（口腔粘膜用貼付剤）は、吸収促進剤無
添加製剤に比べて粘膜を介しての薬物吸収性に優れてい
ることがわかる。

実施例３ （Ａ、）　　半開の調製：ジクロツェナフナトリウム５
゜０重量部、ラフリン酸ジェタノールアミド（吸収促進
剤）２重量部、カカオ脂９３Ｔｒ＋量部を均一に混合し
、円筒状に機影して０．２５９の半開を得た。

（Ｂ）　　半開の性能評価：木実施例囚項で得られた半
開を家兎の肛門ｅこ投与した。投与１０分後、２０分後
、４０分後、６０分後および１２０分後１こ家兎耳介静
脈から採血を行った。この血液から血漿を得、ベンゼン
で抽出後、抽出物をＥＣＤガスクロマトグラフィーにか
けて血漿中の薬物（ジクロツェナフナトリウム）の定量
を行った。その結果を表４ｒ−示す。

比較例７ 囚　半開の調製：吸収促進剤を加えなかったこと以外は
実施例３（３）項と同様である。

（Ｂ）　　半開の性能評価二木比較例偽）項で得られた
半開を用い、実施例３（Ｂ）項と同様に行った。その結
果を表４ｆこ示す。

表４ 表４かう脂肪酸ジアルキロールアミドを吸収促進剤とし
た本発明の製剤（半開）は、吸収促進剤無添加製剤に比
べて粘膜を介しての薬物吸収性ｔこ優れていることがわ
かる。

実施例４，５．６ 囚　貼付剤（テープ製剤）の調製ニアクリル酸２工チル
ヘキシル４０モル％、アクリル酸フチル５０モル％およ
びビニルピロリドン１０モル％からなる共重合体を２５
重量％の割合で含有する酢酸エチル溶液を調製した。こ
の溶液に共重合体（固形分）１００重量部に対して、薬
物としてインドメタシン８重量部、経皮吸収促進剤とし
てカプリル酸ジェタノールアミドまたはカプリン酸ジエ
タノールアミドまたはミリスチン酸ジェタノールアミド
のいずれか５重量部を添加した。さらｅこ酢酸エチルを
加えて固形分を１５重量％とし、密閉系撹拌機内で充分
に撹拌１−た。これを片面がシリコーン処理されたポリ
エチレンテレフタレート（ＰＥＴ）フィルム上に乾燥後
の厚さが６０μｍとなるように塗布し、７０℃のギアオ
ープンで２０分間乾條した。得られた粘着剤層表面に剥
離紙としてポリエチレンフィルムをラミネートした三種
類の貼付剤を得た。この剥離紙は使用時に剥離除去され
る。

（Ｂ）　　貼付剤の性能評価＝（Ａ〕項で得られた貼付
剤を用い、ｉｎ　ｖｉｔｒｏ拡散セルによる薬物透過性
試験を行なった。２４時間後の薬物透過率（％）を表５
Ｐこ示す。試験法は実施例１（Ｂ）項■の薬剤透過性試
験と同じである。

比較例８ 囚　貼付剤（テープ製剤）の調製：吸収促進剤を加えな
かったこと以外は実施例４　、５　、６（Ａ）項と同様
である。

（Ｅｌ　　貼付剤の性能評価：木比較例囚項で得られた
貼付剤を用い、実施例４　、　ｓ　、　６　（Ｂ）項と
同様に行った。その結果を表５ｒ−示す。

表５ 表５から実施例４，５．６の貼付剤は、吸収促進剤を含
有しない比較例８の貼付剤に比べて約１５〜６倍の薬物
透過率を示すことがわがる。このことから、カプリル酸
ジェタノールアミン、カプリン酸ジェタノールアミンお
よびミリスチン酸ジェタノールアミンが、いずれも優れ
た吸収促進剤であることが明らかである。

実施例７ ＣＡ＋　　貼付剤（・曵ツブ剤）のＮ！ｉｌ！：ゼラチ
ン４重量部、ポリアクリル酸８重量部、カルボキシメチ
ルセルロー　ス２　重９１　部、ポリビニルピロリドン
４重量部、カオリン３承部部、水酸化アルミニウム０．
５重量部、グリセ９２１０重量部、インドメタシン（薬
物）１重量部、ラウロイルジェタノールアミド（吸収促
進剤）２５重量部および精製水６５重承部を均一に混合
してペースト状のパップ用膏体を得た。これを不織布上
にαｓ　ｍｍの厚みに塗布し、ポリエチレンフィルムの
７エイシングを施した。

（Ｂ）　　貼付剤の性能評価二木実施例囚項で得られた
貼付剤を用い、ｉｎ　ｖｉｔｒｏ拡散セルＶこよる薬物
透過性試験を行った。２４時間後の薬物透過率（％）を
表６に示す。試験法は実施例１（Ｂ）項■と同様である
。

比較例９ （５）　貼付剤（パップ剤）の３１′、！製二吸収促進
剤としてポリソルベート８０を０．５重足部用いたこと
以外は実施例７（Ａ）項と同様である。

（Ｂ）　　貼付剤の件能評価：木比較例（５）項で得ら
れた貼付剤を用いて実施例７（Ｂ）項と同様に行った。

その結果を表６に示す。

実施例８ （Ａ）１貼付剤（）くツブ剤）の調製：薬物としてケト
プロ７エン３．０重量部、そして吸収促進剤としてカプ
リン酸ジェタノールアミド３８０重量部を用いたこと以
外は実施例７（３）項と同様である。

ｆＢ）　　貼付剤の性能評価：木実雄側ＣＡ１項で得ら
れた貼付剤を用いて実施例７（Ｂ）項と同様に行った。

その結果を表６に示す。

比較例１０ 囚　貼付剤（パップ剤）のｍ製：吸収促進剤としてポリ
ソルベート８０を０．５重量部用いたこと以外は実施例
７（３）項と同様である。

（Ｂ）　　貼付剤の性能評価二本比較例（Ａ）項で得ら
れた貼付剤を用いて実施例７（Ｂ）項と同様に行った。

その結果を表６に示す。

（以下余白） 表６ 表６から脂肪酸ジアルキロールアミドを吸収促進剤とし
た本発明の製剤（パップ剤）は、従来の吸収促進剤を用
いた製剤に比べて皮膚を介しての薬物透過性ｅこ優れて
いることがわかる。

実施例９ （５）　ゲル軟膏の調製：ヘパリン（薬物）５重量部、
マクロゴール４００１０重量部、カルボキシビニルポリ
マー１５重量部、エタノール１０重量部、精製水７１５
重量部およびラウロイルジェタノールアミド（吸収促進
剤）２重量部を均一に混合してゲル軟膏を得た。

（Ｂ）　　ゲル軟膏の性能評価二本実施例（３）項で得
られたゲル軟膏１００ｍｇ（ヘパリン７７０Ｕ含有）を
家兎の耳介内側に約４ｄとなるように塗布した。

塗布部位前後の辺Ｒ静脈（２ケ所）にカニユーレを挿入
し、等張渡を約１５ｍ７／分の割合で還流させた。この
還流液中のヘノ（リンを、テストチーム「ヘパリン」キ
ッド（第１化学薬品社製）を用いて４０５ｎｍの吸光度
を測定することにより定量した。ヘノ曵リンの測定はゲ
ル軟膏塗布０．５時間後、１時間後、２時間後および４
時間後に行った。

その結果を表７に示す。

比較例１１ （Ａ）　　ゲル軟膏の調製：吸収促進剤を加えなかった
こと以外は実施例９（Ａ）項と同様である。

（Ｂ）　　ゲル軟膏の性能評価：木比較例（５）項で得
られたゲル軟膏を用い、実施例９（Ｂ）項と同様に行っ
た。その結果を表７に示す。

（以下余白） 表７ 表７から脂肪酸ジアルキロールアミドを吸収促進剤とし
た本発明の製剤（ゲル軟膏）は、吸収促進剤無添加製剤
に比べて皮膚を介しての薬物吸収性に優れていることが
わかる。

実施例１０ （３）　ゲル軟膏の調製：酢酸ヒドロコルチゾン２１１
１１部、マクロゴール４００１０重量部、カルボキシビ
ニルポリマーＬ５重量部、エタノール１０重量部、精製
水７４重景品およびカプロン酸ジプタノールアミド（吸
収促進剤）２．５重量部を均一に混合してゲル軟膏を得
た。

ＣＢ＋　　ゲル軟膏の性能評価：木実施例囚項で得られ
たゲル軟膏１００　ｍｇ用い、これを正常家兎（雄）の
脱毛処理した脇腹部の表皮に塗布し、実施例１ＦＢ１項
■に準じてｉｎ　ｖｉｔｒｏ拡散セルによる薬物透過性
試験を行った。２４時間後の薬物透過率（％）を表８に
示す。

比較例１２ （Ａ）　　吸収促進剤を加えなかったこと以外は実施例
１０（３）項と同様にした。

ＣＢ）　　実施例１０（Ｂ＋項と同様に行った。その結
果は表８の通りであった。

表８ 実施例１１ （５）　貼付剤（テープ剤）の調製：天然ゴム４５重量
部及びテルペン樹脂４５型片部の混合物の１０重量％シ
クロヘキサン溶液１００重量部に対しインソルビドジナ
イトレート（ＩＳＤＮ）の３０重量％塩化メチレン溶液
３．７０４重量部を添加しさらｅこラフリン酸ジブロバ
ノールアミド（吸収促進剤）　０．２５重量部を添加し
、充分子−撹拌した。

これをポリアミドフィルム上に塗布し、７０°Ｃのギア
オープンで２０分間乾燥し粘着剤層の厚みが５０μｍの
貼付剤を得た。

（Ｂ）　　貼付剤（テープ剤）の性能評価二本実施例（
４）項で得られた貼付剤１０ｃｄを脱毛処理した日木白
色種家兎の背部に貼付し、薬物血中濃度の経時変化を測
定した。結果は表９に示す。

比較例１３ （５）　吸収促進剤を加えなかったこと以外は実施例１
１（４）項と同様にした。

（Ｂ）　　実施例１１（１３）項と同様ｔこ行った。そ
の結果は表９の通りであった。

表９ ４６一 実施例１２．１３及び１４ ジクロ７工ナクナトリクム５０部、吸収助剤２部、カカ
オ脂９３部を均一「こ混合し、円筒状に成形して平削と
した。この吸収性を家兎な用いて血中濃度より評価した
。家兎に上記平削０．２５　Ｙを肛門より投与し、投与
後任時的に、耳介静脈より採血して、血漿中薬物濃度を
測定した。血漿中ジクロフエナクナトリクムの測定は、
血漿よりベンゼンで抽出後抽出物をガスクロストグラフ
ィ（ＥＣＤ）で測定した。

比較例１４ 吸収助剤を添加しない以外は実施例１２と同様にして平
削を作製し、この吸収性を評価した。結果を表１（ｌこ
示す。

表１０ （来０〜１２０分のＡＵＧを示す。） （発明の効果） 未発明ｔこまれば、このようｅこ、脂肪酸ジアルキロー
ルアミドを吸収促進剤として製剤中ｅこ含有させること
？こより、薬物の経皮もしくは経粘膜吸収性に極めて優
れた製剤が得られる。薬物の吸収性が優れているため、
必要な薬理効果を得るために従来のようｅこ大量の薬物
を製剤中に含有させる必要がない。用いられる吸収促進
剤は皮膚や粘膜に対する刺激性がないため、長時間貼付
してもかぶれが生じない。薬物を変質させることもない
。さらｅこ、吸収促進剤が原因となって薬物が析出した
り、テープ製剤の粘着物性が低下することもない。

このような製剤では、種々の薬物な経皮・経粘膜吸収さ
せることができる。そのため、含有される薬物の種類ｅ
こより各種の医療用に利用されうる。

【図面の簡単な説明】

第１図は未発明テープ製剤と経皮吸収促進剤を含有しな
いテープ製剤とをそれぞれ家兎の皮膚表面に貼付剤した
ときの薬剤の血中濃度の変化を示すグラフである。

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. （１）薬物および該薬物の吸収促進剤を含有する経皮・
   経粘膜製剤であって、 該吸収促進剤が脂肪酸ジアルキロールアミドであり、 該脂肪酸の炭素数が８〜１５である、 経皮・経粘膜製剤。
2. （２）前記吸収促進剤を０．０１〜３０重量％の割合で
   含有する特許請求の範囲第１項に記載の経皮・経粘膜製
   剤。
3. （３）テープ製剤、パッチ製剤、パップ製剤、軟膏剤、
   クリーム製剤、口腔剤、点鼻剤、点眼剤および主剤のう
   ちの少なくとも一種である特許請求の範囲第１項に記載
   の経皮・経粘膜製剤。
4. （４）前記薬剤および該薬物の吸収促進剤がアクリル系
   粘着剤またはゴム系粘着剤に含有されるものである特許
   請求の範囲第１項ないし第３項記載の経皮・経粘膜製剤
   。
5. （５）前記アクリル系粘着剤が、炭素数４〜１２のアル
   キル基を有する（メタ）アクリル酸アルキルエステルの
   （共）重合体および／または炭素数４〜１２のアルキル
   基を有する（メタ）アクリル酸アルキルエステルと他の
   官能性モノマーとの共重合体であり、該粘着剤中に（メ
   タ）アクリル酸アルキルエステルが（共）重合成分とし
   て５０重量％以上の割合で含有される特許請求の範囲第
   ４項に記載の経皮・経粘膜製剤。
6. （６）前記薬物および該薬物の吸収促進剤が含水基剤に
   含有されるものである特許請求の範囲第１項ないし第３
   項記載の経皮・経粘膜製剤。
7. （７）支持体の片面に前記薬物および前記吸収促進剤を
   含水基剤に混合した薬物含有層が設けられた特許請求の
   範囲第６項に記載の経皮・経粘膜製剤。
8. （８）含水基剤が１〜９０重量％の割合で水分を含有す
   る特許請求の範囲第６項ないし第７項に記載の経皮・経
   粘膜製剤。