JPH0348618A - 経皮吸収貼付剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、薬物として４−（１−メチル−４−ビベリジ
リデン）−４ｕ−ベンゾ（４，５〕シクロへブタ〔１，
２ｂ〕チオフェン−１０（９＋１）−オンおよび／また
はその塩を含有し、該薬物を経皮吸収により供給するこ
とにより経時的に安定した薬物血中濃度を達成し得る経
皮吸収貼付剤に関する。

（従来の技術） ４−（ｌ−メチル−４−ピペリジリデン）−４Ｈ−ペン
ゾ（４，５〕シクロへブタ（１，２−ｂ　）チオフェン
−１０（９）１）−オン（以下、ケトチフエンとする；
特公昭６１−３９２８７号に開示）および／またはその
塩はアレルギー性疾患治療剤として気管支喘息、アレル
ギー性鼻炎、湿疹、皮膚炎、疎麻疹、皮膚ル痒症などに
対する薬物として有効である。この薬物は１通常、カプ
セル剤、シロップ剤などとして経口投与されている。し
かし、この薬物を経口投与すると。

−時的に薬物の血中濃度が高くなるため、眠気。

下痢等の副作用がみられることがある。さらに。

投与後の効果も１２時間程度しか持続せず、１日に複数
回服用する必要がある。そのため、徐放性製剤の使用が
望まれており９例えば、経皮吸収型の製剤が適当である
と考えられる。しかし、皮膚は体内への異物の侵入を防
ぐ生体防御機能を有するため、一般に、皮膚を介して充
分な量の薬物を投与するのが難しい。

英国特許公開公報第２０９８８６５Ａ号には、皮膚の角
質層を通って吸収されにくい薬物を容易に経皮吸収させ
るための製剤が開示されており３例えばケトチフェンを
含有する微少エマルジョンを含むクリームが開示されて
いる。このようなりリーム剤型では、皮膚に対する塗布
面積が薬物の生体への吸収量と大きく関係する。ところ
が、このようなりリーム状の製剤は、皮膚に塗布後、衣
服などと接触すると皮膚表面から除去され１期待した薬
効が発現しない。さらに、皮膚に対する塗布面積を大き
くし過ぎると、薬物の体内吸収量が一時的に大きくなり
９重篤な副作用が現れる可能性がある。

経皮吸収型の徐放性製剤としては、特表昭６１５０１３
２４号公報に１支持体と接着層との間にリザーバー層が
設けられた貼付剤が開示されている。上記リザーバー層
は、薬物を含む親水性ポリマー（例えば、各種官能基を
含む（メタ）アクリレート系ポリマー）で構成されてお
り１例えば、薬物としてケトチフエンが開示されている
。しかし、このような製剤では、薬物の放出性が低く、
満足する薬効を得るためには製剤を大型化する必要があ
り、このために製剤の接着による違和感が大きく長時間
にわたり貼付することが困難である。特開昭６３−８３
３２号公報には、ケトチフェンおよび／またはその塩を
含む徐放型経口投与製剤が開示されており、この製剤に
より２４時間にわたり有効血中濃度が得られることが記
載されている。しかし。

一般に、経口投与の場合、薬物を服用する前後の食事の
影響などで薬物の吸収量が異なることが知られており、
従って、上記製剤によっては、所定のレベルの薬効が期
待され得ない。さらに、持続性製剤とするためには投与
量を多くする必要がある。そのため、副作用が現れた場
合には、より重篤な症状が発現する。

（発明が解決しようとする課題） 本発明は、上記従来の問題を解決するものであり、その
目的とするところは、ケトチフエンおよび／またはその
塩を含有し、該薬物の皮膚透過性が高く、少量もしくは
小面積であっても充分な量の薬物が供給され得、かつ徐
放性の経皮吸収製剤を提供することにある。本発明の他
の目的は、上記価れた特性を有し、皮膚に傷害を与える
ことがなく、かつ万一副作用が発現した場合にも、製剤
を皮膚から剥離することにより副作用の軽減・回避する
ことの可能な経皮吸収製剤を提供することにある。

（課題を解決するための手段） 本発明の経皮吸収貼付剤は、薬物および該薬物の吸収促
進剤を含有する粘着剤層が薬物不透過性の柔軟な支持体
上に設けられた経皮吸収貼付剤であって、該薬物が４−
（１−メチル−４−ビベリジリデン）−４Ｈ−ベンゾ（
４，５〕シクロへブタ（１，２−ｂ　）チオフェン−１
０（９Ｈ）−オンおよび／またはその塩であり；そして
、該吸収促進剤が、高級脂肪酸エステルと、アミド結合
を有する化合物とを含有し：該高級脂肪酸エステルが、
炭素数１０〜１８の高級脂肪酸と炭素数１〜２０のアル
コールとからなり；該粘着剤層の粘着基剤１００重量部
に対して該高級脂肪酸エステルが１〜１５０重量部、お
よび該アミド結合を有する化合物が１〜５０重量部の割
合で含有され；そして、該薬物が、該粘着剤層中に１〜
４２重量％の割合で含有され；そのことにより上記目的
が達成される。

本発明の経皮吸収貼付剤の薬効成分は、　４−　（１メ
チル−４−ビベリジリデン）−４Ｈ−ベンゾ（４，５〕
シクロへブタ（１，２−ｂ　）チオフエン−１０（９Ｈ
）−オン（以下３ケトチフエンとする）および／または
その塩であり、ケトチフエンの塩としては、酸付加塩が
挙げられる。

ケトチフェンを塩の形で用いる場合には９通常。

粘着基剤中にアルカリ性物質が添加される。アルカリ性
物質の添加によりケトチフエンの塩は遊離塩基の形にな
り、皮膚透過性が向上する。アルカリ性物質としては、
水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム
、水酸化マグネシウム炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリ
ウム、リン酸塩。

ホウ酸塩、アンモニア、ジアルキルアミン、トリアルキ
ルアミンなどがある。

ケトチフエンは後述の粘着剤層の全重量（粘着基剤、薬
物および経皮吸収促進剤などの重量の合計）に対して１
〜４２重量％、好ましくは３〜２０重量％の割合で含有
される。ケトチフェンおよび／またはその塩の含有量が
１重量％より少ない場合には薬効が不充分であり、必要
投与量を確保するためには大面積の貼付剤を必要とする
。このような貼付剤は貼付感が悪く、長時間の貼付に通
さない。４２重量％よりも多くした場合には該薬物が粘
着基剤の表面に結晶となって析出し、貼付性を低下させ
る。

本発明の経皮吸収貼付剤に含有される経皮吸収促進剤と
しては、高級脂肪酸エステルとアミド結合を有する化合
物の両者が併用して用いられる。

高級脂肪酸エステルとしては、炭素数１０〜１８の高級
脂肪酸と、炭素数１〜２０のアルコールとから得られる
脂肪酸エステルが用いられる。このような高級脂肪酸エ
ステルを形成し得る炭素数１０〜１８の脂肪酸としては
、ミリスチン酸、バルミチン酸。

ラウリン酸、ステアリン酸１パルミトレイン酸。

オレイン酸、バクセン酸、リノール酸、リルン酸などが
ある。炭素数１〜２０のアルコールとしては、メタノー
ル、エタノール、プロパツール、イソプロパツール、ブ
タノール、ヘキサノール、ペンタノール、ヘプタツール
、オクタツール、デカノール、セタノールなどがある。

高級脂肪酸エステルとしては、ミリスチン酸イソプロピ
ル、ミリスチン酸オクチルドデシル、ステアリン酸イソ
プロピルなどが好適である。高級脂肪酸エステルは。

吸収促進効果を有し、さらに実施例１〜実施例３に示す
ように後述のＮ−アシルサルコシンおよび／またはその
塩、脂肪酸シ゛エタノールアミドとの併用により相乗的
な吸収促進効果を示す。高級脂肪酸エステルは、粘着基
剤１００重量部に対し、１〜１５０重量部、好ましくは
１〜１００重量部の割合で含有される。高級脂肪酸エス
テルが過少であると、薬物の皮膚透過性が不充分であり
、過剰であると貼付剤の剥離時にいわゆる「のり残り」
の現象が起こる。

経皮吸収促進剤として用いられるアミド結合を有する化
合物としては、Ｎ−アシルサルコシンおよび／またはそ
の塩、脂肪酸ジェタノールアミドなどが用いられる。Ｎ
−アシルサルコシンのアシル基の炭素数は６〜１８であ
ることが好ましい０例えば、Ｎ−ラウロイルサルコシン
、Ｎ−ラウロイルサルコシンナトリウムなどが好適に用
いられる。

脂肪酸ジェタノールアミドを構成する脂肪酸の炭素数は
、１２〜１６であることが好ましい。例えば。

ミリスチン酸ジェタノールアミド、ラウリン酸。

ミリスチン酸ジェタノールアミド、ラウロイルジェタノ
ールアミド、およびヤシ油脂肪酸ジェタノールアミドが
挙げられる。特に、ラウロイルジェタノールアミドが好
適に用いられる。

上記アミド結合を有する化合物は粘着基剤１００重量部
に対し、１〜５０重量部、好ましくは１〜３０重量部の
割合で含有される。アミド結合を有する化合物が過少で
あると、薬物の皮膚透過性が不充分である。逆に過剰で
あると粘着性が低下したり。

皮膚に対して刺激を与えるなどの問題が生じる。

本発明の貼付剤に用いられる粘着基剤としては。

常温で感圧性を有する粘着基剤が利用され得１例えばア
クリル系粘着基剤またはゴム系粘着基剤が用いられる。

アクリル系粘着基剤としては、特に炭素数４〜１８の脂
肪族アルコールと（メタ）アクリル酸とから得られる（
共）重合体及び／または上記（メタ）アクリル酸アルキ
ルエステルとその他の官能性モノマーとの（共）重合体
が好適に用いられる。

上記（メタ）アクリル酸エステルとしては、　（メタ）
アクリル酸ブチル、　（メタ）アクリル酸イソブチル、
（メタ）アクリル酸ヘキシル、（メタ）アクリル酸オク
チル、　（メタ）アクリル酸２−エチルヘキシル、　（
メタ）アクリル酸イソオクチル。

（メタ）アクリル酸デシル、　（メタ）アクリル酸イソ
デシル、（メタ）アクリル酸ラウリル、　（メタ）アク
リル酸ステアリル、メタクリル酸メチル。

メタクリル酸エチルなどがある。

上記官能性モノマーには、水酸基を有する七ツマ−、カ
ルボキシル基を有するモノマー、アミド基を有するモノ
マー、アミノ基を有する七ツマ−などが挙げられる。水
酸基を有する七ツマ−としては、′　２−ヒドロキシエ
チル（メタ）アクリレート、ヒドロキシプロピル（メタ
）アクリレートなどのヒドロキシアルキル（メタ）アク
リレートがある。カルボキシル基を有するモノマーとし
ては。

アクリル酸、メタクリル酸なとのα−β不飽和カルボン
酸：マレイン酸ブチルなどのマレイン酸モノアルキルエ
ステル；マレイン酸；フマル酸；クロトン酸などがある
。無水マレイン酸もマレイン酸と同様の（共）重合成分
を与える。アミド基を有するモノマーとしては、アクリ
ルアミド、ジメチルアクリルアミド、ジエチルアクリル
アミドなどのアルキル（メタ）アクリルアミド；ブトキ
シメチルアクリルアミド、エトキシメチルアクリルアミ
ドなどのアルキルエーテルメチロール（メタ）アクリル
アミド、ダイア七トンアクリルアミド；ビニルピロリド
ンなどがある。アミノ基を有するモノマーとしては、ジ
メチルアミノアクリレートなどがある。

上記以外の重合性上ツマ−が共重合されていてもよく、
そのような重合性モノマーとしては酢酸ビニル、スチレ
ン、α−メチルスチレン、塩化ヒニル、アクリロニトリ
ル、エチレン、プロピレン。

ブタジェンなどがある。

ゴム系粘着基剤は、主としてゴム弾性体、粘着付与樹脂
、および必要に応じて軟化剤のような改質剤、老化防止
剤などを含む。ゴム弾性体としては、天然ゴム（シス−
１，４−イソプレン）３合成ゴム（トランス−１，４−
イソプレン）、スチレン−イソプレン−スチレンブロッ
ク共重合体、ポリイソブチレン、ポリビニルエーテル、
ポリウレタン。

ポリブタジェン、スチレン−ブタジェン共重合体。

スチレン−イソプレン共重合体、スチレン−イソプレン
−ブチレンブロック共重合体、シリコンゴムなどが好適
である。粘着付与樹脂としては、ロジン、ロジン誘導体
（水添、不均化２重合、エステル化などによって得られ
る）などのロジン系樹脂；α−ピネン、β−ピネンなど
のテルペン樹脂；テルペンフェノール樹脂；脂肪族系、
芳香族系。

脂環族系または共重合系石油系樹脂；アルキル−フェノ
ール樹脂；キシレン樹脂などが用いられる。

これらの粘着付与樹脂は、ゴム弾性体１００重量部に対
して２０〜２００重量部の割合で使用される。軟化剤と
しては、ポリブテン、プロセスオイル、液状イソブチレ
ン、液状ポリアクリレート　ヒマシ油、綿実油、パーム
油、ヤシ油、蜜ロウ、カルナバロウ、ラノリンなどが用
いられる。

上記該粘着基剤としては、より好ましくは、ゴム系粘着
基剤、あるいは炭素数７以上の（メタ）アクリル酸エス
テルモノマー（共）重合体からなる疎水系粘着基剤が用
いられる。これらの粘着基剤では、高級脂肪酸エステル
およびアミド結合を有する化合物を添加したときに、薬
物の透過量を著しく向上させ、かつ粘着物性が損なわれ
ない。

貼付剤の支持体としては、貼付剤に通常利用される薬物
不透過性の支持体が用いられる。このような支持体の素
材としては、酢酸セルロース、エチルセルロース、ポリ
エチレンテレフタレート。

可塑化酢酸ビニル−塩化ビニル共重合体、ナイロン、エ
チレン−酢酸ビニル共重合体、可塑化ポリ塩化ビニル、
ポリウレタン、ポリエチレン、ポリ塩化ビニリデン、ア
ルミニウムなどがある。これらは１例えば、単層のシー
ト（フィルム）や二枚以上の積層（ラミネート）体とし
て用いられる。

上記支持体表面に、ケトチフェンおよび／またはその塩
、高級脂肪酸エステル、アミド結合を有する化合物、お
よび必要に応じて上記アルカリ性物質やその他の添加剤
を粘着基剤に含有させた混合物でなる粘着剤層が形成さ
れ、貼付剤が得られる。該粘着剤層を形成するには、溶
剤塗工法、ホットメルト塗工法など種々の塗工法が用い
られうる。なかでも溶剤塗工法が好適である。溶剤塗工
法で粘着剤層を形成するには１例えば、粘着基剤を適当
な溶媒で希釈し、これに上記薬物、および必要に応じて
吸収促進剤やその他の添加剤を加えて均一に混合し、得
られた溶液を支持体表面に塗布・乾燥する。アルカリ性
物質を添加する場合には、該アルカリ性物質は適当な溶
媒１例えばアルコール類に溶解させて添加するのが便利
である。

溶液を直接支持体表面に塗布せずにシリコーン樹脂など
をコーティングした剥離紙上に塗布し、乾燥後に支持体
と密着させてもよい、粘着剤層の厚みは特に限定されて
いないが９通常、３０〜２００μｍである。

（作用） 本発明によれば、このように９所定の吸収促進剤を含有
させることにより、小さい面積で高い血中濃度を長時間
にわたって維持し得る貼付剤が得られる。従って、小面
積であっても充分な薬効が得られる。本発明に用いる吸
収促進剤は皮膚に対する刺激性がなく安全性が高い。そ
のため、皮膚刺激に敏感な人においても紅斑を生じるこ
とが回避される０本発明の貼付剤は、小面積の貼付剤に
調製し得るため貼付操作が容易でありかつ貼付時の違和
感も少ない、粘着剤層が単一の単純な構造であるため製
造が容易であり、薄い形状に調製し得る。このような貼
付剤は、従来の技術の項に開示されたクリームの製剤の
ように、衣服により皮膚表面から除去され、その結果、
薬物の体内吸収量が一定に定まらなかったり；経口投与
製剤のように食事などの影響で薬物の吸収量が異なると
いうことがなく、所定の薬物血中濃度が長時間維持され
得る。

（実施例） 以下に本発明を実施例について説明する。

く貼付剤の調製〉 裏施拠土 アクリル酸２−エチルヘキシル（以下、　ＥＨＡとする
）　３６．４ｇ　（１０モル％）、メタクリル酸２−エ
チルヘキシル３１３．２　ｇ　（８０モル％）、メタク
リル酸ドデシル５０．４ｇ　（１０モル％）およびジメ
タクリル酸１．６−へキサメチレングリコール８０■（
金子ツマ−に対して０．０２重量％）を酢酸エチル溶液
に加え、過酸化ラウロイル（重合開始剤）を添加して重
合反応を行い、粘着剤の酢酸エチル溶液（固形分４３．
９７重量％）を得た。得られた上記ポリマー（粘着基剤
）溶液１８．７２　ｇ　（固形分８．２３８２　ｇ　）
にミリスチン酸イソプロピルを１．２４ｇ　（粘着基剤
１００重量部に対して１５重量部）、ラウロイルサルコ
シンナトリウム０．４１１９ｇ　（粘着基剤１００重量
部に対して５重量部）、フマル酸ケトチフエン１．５１
７２ｇ　（総固形分に対して１３．３重量％）および１
ｍｍｏｌ　／ｍの水酸化カリウム−イソプロパツール溶
液７．１　ｍｊｔを加え均一に混合し塗工液を調製した
。厚さ４８μ−のポリエチレンテレフタレート（以下、
　ＰＩ！Ｔとする）シートをシリコーン処理した剥離紙
を準備し。

これに上記塗工液を、乾燥後の厚みが８０μｍとなるよ
うに塗工し、６０°Ｃにて３０分間、ギヤオーブン中で
乾燥した。これに厚さ３８μｍの支持体（ＰＥＴとエチ
レン−酢酸ビニル共重合体とを積層したもの；以下ＰＥ
Ｔ−ＢＶＡとする）を貼り合わせて貼付剤を得た。

１旌１ ゴム弾性体として、スチレン−イソプレン−スチレンブ
ロック共重合体４８．３２　ｇ　（１００重量部）に対
し、粘着付与樹脂として脂環族水添石油樹脂（荒用化学
社製アルコン−Ｐ９０）　６７．６４ｇ　（１４０重量
部）を、そして軟化剤としてポリブテン（白石ＨＶ−３
００）　１２．０９　ｇ　（２５重量部）をシクロヘキ
サン２３３．５７　ｇに溶解させ、固形分３５゜４１重
量％の粘着基剤溶液を得た。得られた溶液２５．３８ｇ
　（固形分８．９８７１　ｇ　）に、ミリスチン酸イソ
プロピル１．３５ｇ（粘着基剤１００重量部に対して１
５重量部）、Ｎ−ラウロイルサルコシンナトリウム０．
４４９０ｇ　（粘着基剤１００重量部に対して５重量部
）、フマル酸ケトチフェン１．６５４４ｇ　（総固形分
に対して１３．３重量％）、およびＩＩＩＩＩＩｌｏｌ
／１ｄ水酸化カワウムーイソプロパノール７．８　ｄを
均一に混合し、塗工液を得た。

これを用いて実施例１と同様の方法で貼付剤を得た。

実施■ユ ＥＩＩＡ３０２．Ｏｇ　（６５モル％）、ビニルピロリ
ドン９８．０ｇ（３５モル％）、およびジメタクリル酸
１．６−へキサメチレングリコール８０．０■（全モノ
マーに対して０．０２重量％）を用い、実施例１と同様
に重合反応を行ない、固形分３６．５０重量％の粘着剤
の酢酸エチル溶液を得た。このポリマー溶液２９．８５
　ｇ　（固形分１０．９０　ｇ’）に、ミリスチン酸イ
ソプロピル１．６４ｇ　（粘着基剤１００重量部に対し
て１５重量部）。

Ｎ−ラウロイルサリコシンナトリウム０．５４４２ｇ　
（粘着基剤１００重量部に対して５重量部）、フマル酸
ケ＋チフェン２゜００５　ｇ　（総固形分に対して１３
．３重量％）、および１ｍｓ＋ｏｌ／−の水酸化カリウ
ム−イソプロパツール溶液９．４　ｄを加えて均一に混
合し塗工液を調製した。この塗工液を、厚さ４８μｍの
ＰＥＴ　シートをシリコーン処理した剥離紙上に。

乾燥後の厚みが１００μｍとなるように塗工し、実施例
１と同様の方法で貼付剤を得た。

ル較■土 実施例１で得られたポリマー溶液１９．９８８　（固形
分８．７８５２　ｇ　）に、フマル酸ケトチフェン１．
３４７８ｇ（総固形分に対して１３．３重量％）および
ｌ　ｍｍｏｌ／、ｄの水酸化カリウム−イソプロパツー
ル６．３−を加えて均一に混合し塗工液を得た。これを
用いて実施例１と同様の方法で貼付剤を得た。

比較］（ 実施例２で得られた粘着基剤溶液２１．５５　ｇ　（固
形分７．６３０８　ｇ　）に、フマル酸ケトチフエン１
．１７０８ｇ（総固形分に対して１３．３重量％）およ
びｌ　ｍｍｏｌ／１ｎｌの水酸化カリウム−イソプロパ
ツール５．５　ｄを加えて均一に混合し、塗工液を得た
。これを用いて実施例１と同様の方法で貼付剤を得た。

ル較拠主 実施例３で得られたポリマー溶液２８．３２　ｇ　（固
形分１０．３３６８　ｇ）に、フマル酸ケトチフェン１
．５８６３ｇ（総固形分に対して１３．３重量％）およ
びＩＩＩＩｎＩＯＩ／Ｆｎｌの水酸化カワウムーイソプ
ロバノール７．５成を加えて均一に混合し塗工液を得た
。これを用いて実施例工と同様の方法で貼付剤を得た。

ル較桝土 実施例１で得られたポリマー溶液２０．１３　ｇ　（固
形分８．８５１２　ｇ　）に、Ｎ−ラウロイルサリコシ
ンナトリウム０．４４２３ｇ　（粘着基剤１００重量部
に対して５重量部）、フマル酸ケトチフェン１．４２５
４ｇ　（総固形分に対して１３．３重量％）、および１
ｍｍｏｌ／ｒｄの水酸化カリウム−イソプロパツール６
．７−を加えて均一に混合し塗工液を得た。これを用い
て実施例１と同様の方法で貼付剤を得た。

土較拠ｌ 実施例１で得られたポリマー溶液１９．９８　ｇ　（固
形分８．７８５２　ｇ　）にミリスチン酸イソプロピル
１．３１７８ｇ（粘着基剤１００重量部に対して１５重
量部）。

フマル酸ケトチフエン１．５４９８ｇ　（総固形分に対
して１３．３重量％）、および１ｍｍｏｌ／ｎｒｌの水
酸化カリウム−イソプロパツール７．３−を加えて均一
に混合し塗工液を得た。これを用いて実施例１と同様の
方法で貼付剤を得た。

裏狂徴上 上記実施例１〜３．および比較例１〜５で得られた貼付
剤を用い、皮膚を通しての薬物透過性試験を行なった。

第１図に示す拡散セル１０を準備した。この拡散セル１
０は１円筒有底状のレセプター槽ｌおよび円筒有底状で
底部に開口部２１を有するドナー槽２とを有する。ドナ
ー槽２はレセプター槽ｌの上方に、１対の０リング３１
および３２を介して気密に、そして同心状に積み重ねら
れている。

レセプター槽ｌはその側部に側方へ突出するサンプリン
グ口１１を有する。Ｏリング３１および３２の間には、
試験に用いる皮膚４がはさまれ、ドナー槽２の開口部２
１は、該皮膚４により全面にわたっておおわれる。

ヘアレスマウス（雄、６適齢）を頚椎脱臼により殺し、
皮膚を剥離し、その皮下脂肪組成を除去し、皮膚片を得
た。これに上記貼付剤（３，１４ｃＪ）を貼付し、上記
拡散セルｌＯの両０リング３１．３２間にセットした。

レセプター槽ｌには下記のレセプター液を満たし、撹拌
子１２によりレセプター液の撹拌を行なった。

レセプター波調製法：蒸留水中にＮａＨ２ＰＯ４５ｘｌ
ｏ−’Ｍ、　ＮａＨ２ＰＯ４２Ｘｌ０−’Ｍ　、　Ｎａ
Ｃ１１，５Ｘ１０−’Ｍおよびゲンタマイシン１ｏ■を
蒸留水５００　ｄに溶解させ、　０．Ｉ　Ｎ　−Ｎａ０
１１水溶液を加えてｐＨを７，２に１周整し、これにポ
リエチレングリコール４００を１００　ｄ加え、さらに
蒸留水を加えて、　１０００ｍとする。

この拡散セル１０全体を３７°Ｃに保持された恒温槽に
入れた。試験開始後、２４時間後に、サンプリング口１
１からレセプター液１ａｉ！を採取し、新たなレセプタ
ー液１ｍを補充した。採取したレセプター液中のケトチ
フェンの濃度を高速液体クロマトグラフィー法により測
定した。その結果を表１に示す。

（以下余白） 表１ 表１から、高級脂肪酸エステルおよびアミド結合を有す
る化合物を添加した場合は、皮膚透過量が極めて大きい
ことがわかる。他方、アミド結合を有する化合物のみを
添加した製剤（比較例４）では、薬物透過量は、若干高
（なっているものの高級脂肪酸エステルを併用した場合
に比べると低い値となっている。

夫肢尉Ｉ 上記実施例１〜３．および比較例３で得られた貼付剤の
貼付性を、　ＪＩＳ　Ｚ−０２３７の方法に準じて評価
した。本実験例においては、試験温度４０″Ｃ９試験時
間２０分、荷重１０００ｇの条件下で各貼付剤の保持力
を測定した。さらに、剥離後の粘着基剤の残留（のり残
り）を評価した。その結果を表２に示す。

表２ 表２から、実施例１および２の貼付剤は粘着性が高く、
かつこれを使用した時にのり残りが認められないことが
わかる。実施例３の貼付剤は、ビニルピロリドンのよう
な親水性モノマーを共重合させた粘着基剤であるため、
吸収促進剤を添加することにより、のり残りが起こるよ
うになり貼付性は若干低下する。

（発明の効果） 本発明によれば、このようにケトチフエンおよび／また
はその塩を含有し、該薬物の皮膚透過性が高く、小面積
であっても充分な量の薬物が供給され得る経皮吸収貼付
剤が提供される。さらに該薬物は、長時間にわたり所定
量ずつ放出されるという優れた効果も認められる。その
ため、治療効果も高く、貼付惑が良好であり、長時間の
貼付が可能である。このような貼付剤は、アレルギー疾
患などに対する徐放製剤として、広く利用され得る。

互−１副団ｌＩＥ物誠所 第１図は、貼付剤に含まれる薬物の皮膚透過性を試験す
るための拡散セルを示す斜視図である。

以上

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、薬物および該薬物の吸収促進剤を含有する粘着剤層
   が薬物不透過性の柔軟な支持体上に設けられた経皮吸収
   貼付剤であって、 該薬物が４−（１−メチル−４−ピペリジリデン）−４
   Ｈ−ベンゾ〔４，５〕シクロヘプタ〔１，２−ｂ〕チオ
   フェン−１０（９Ｈ）−オンおよび／またはその塩であ
   り、そして、該吸収促進剤が、高級脂肪酸エステルと、
   アミド結合を有する化合物とを含有し、 該高級脂肪酸エステルが、炭素数１０〜１８の高級脂肪
   酸と炭素数１〜２０のアルコールとからなり、該粘着剤
   層の粘着基剤１００重量部に対して、該高級脂肪酸エス
   テルが１〜１５０重量部、および該アミド結合を有する
   化合物が１〜５０重量部の割合で含有され、そして、 該薬物が、該粘着剤層中に１〜４２重量％の割合で含有
   される。 経皮吸収貼付剤。 ２、前記アミド結合を有する化合物が、Ｎ−アシルサル
   コシン、Ｎ−アシルサルコシンの塩、および脂肪酸ジエ
   タノールアミドでなる群から選ばれる少なくとも１種で
   ある請求項１に記載の経皮吸収貼付剤。 ３、前記粘着基剤が、炭素数７以上の（メタ）アクリル
   酸エステルモノマーの（共）重合体、または、ゴム系粘
   着基剤である請求項１に記載の経皮吸収貼付剤。