MX2011000332A - Dispositivo y entrega transdermica de estrogeno. - Google Patents

Abstract

Se describen sistemas de entrega transdérmica de fármacos para la administración transdérmica de estrógeno, que comprende una matriz de polímero y estrógeno. Se describen también métodos para hacer y usar tales sistemas.

Description

DISPOSITIVO Y ENTREGA TRANSDERMICA DE ESTROGENO Campo de la Invención En la presente se describen composiciones y métodos para la entrega transdérmica de estrógeno.

Antecedentes de la Invención Esta invención se refiere generalmente a sistemas de entrega transdérmica de fármacos y, más particularmente, a sistemas de entrega transdérmica de fármacos para la entrega de estrógeno. El uso de un sistema transdérmico, por ejemplo un parche que comprende un adhesivo sensible a la presión que contiene un fármaco, como un medio de entrega de fármaco a través de la piel es bien conocido. Sin embargo, permanece la necesidad de sistemas de entrega transdérmica de fármacos diseñados para la entrega de fármacos específicos, tal como estrógeno, y subiste una necesidad particular de sistemas más pequeños de entrega transdérmica de fármacos que exhiban propiedades farmacocinéticas deseadas.

Los sistema de entrega transdérmica (parches adhesivos) como formas de dosificación han sido el tema de un vasto número de solicitudes de patentes durante los últimos 25 años, resultando en muchas patentes, pero pocos productos comerciales en comparación con las que funcionan en el campo, el número relativamente pequeño de productos comerciales no es sorprendente. Aunque los obstáculos regulatorios, económicos y de mercado juegan un papel en la limitación del número de productos en el mercado, la tarea de desarrollar un sistema de entrega transdérmica que logre los parámetros físicos y farmacocinéticos deseados para satisfacer las demandas de médicos y pacientes es más intimidante. Los parámetros a ser considerados durante el desarrollo comercial del producto puede incluir la solubilidad del fármaco, la estabilidad del fármaco (por ejemplo, que puede surgir de la interacción con otros materiales componentes y/o el entorno), entrega de una cantidad terapéutica de fármaco con el régimen de entrega deseado en la duración pretendida de uso, la adhesión adecuada al sitio anatómico de aplicación , la integridad (por ejemplo, mínimo arrugamiento, enrizamiento, deslaminación o deslizamiento) con mínima incomodidad, irritación y sensibilización tanto durante el uso como durante y después de la remoción y mínimo residuo de adhesivo (u otros componentes) después de la remoción. El tamaño puede ser importante también desde un punto de vista del fabricante y del paciente y la apariencia puede ser importante desde un punto de vista del paciente. Los aspectos físicos de fabricación y producción del desarrollo comercial del producto (por ejemplo, la identificación y costos de materiales, equipo y mano de obra) y métodos analíticos de soporte requeridos para cumplir con los reglamentos pueden ser significativos también .

Uno de los parámetros físicos que se consideran cuando se desarrolla un sistema comercial de entrega transdérmica de fármacos, el tamaño, por ejemplo área de superficie en el sitio de aplicación , es dictado y limitado con frecuencia por otros requerimientos físicos y farmacocinéticos, tales como los regímenes deseados de entrega de fármaco y las dosificaciones diarias. En general , es más fácil desarrollar un sistema de entrega transdérmica de fármacos relativamente "grande" que alcanzará la entrega de fármaco en niveles terapéuticos objetivos por una duración pretendida de la terapia, que lo que es desarrollar un sistema más pequeño de entrega transdérmica de fármacos que exhiba aun propiedades farmacocinéticas aceptables. Aún existe una necesidad , debido a que los costos del tamaño impactan directamente (por ejemplo, costos de los materiales componentes, costos de los materiales de empaque, costos de producción y equipo de fabricación, costos de mano de obra con relación al rendimiento del producto por tiempo de corrida, etc.) y los pacientes que prefieren generalmente sistemas más pequeños que los grandes (tanto por razones de estética como de comodidad , puesto que una superficie más pequeña puede permitir el uso de adhesivos menos agresivos), de sistemas más pequeños de entrega transdérmica de fármacos.

Breve Descripción de la Invención De acuerdo con una modalidad , se proporciona un sistema de entrega transdérmica de fármacos que comprende una capa que contiene fármaco que define un área de superficie activa y que comprende una matriz de polímero que comprende estradiol , en donde el sistema incluye más de 0.1 56 mg/cnf de estradiol y alcanza un flujo de estradiol que es mayor que 0.01 mg/cm2/día, con base en el área de superficie activa. En algunas modalidades, la matriz de pol ímero comprende una mezcla de pol ímeros que comprende un adhesivo acrílico, un adhesivo de silicón, y PVP soluble. En algunas modalidades, la matriz de polímero comprende aproximadamente de 2 a 25% en peso de adhesivo acrílico, aproximadamente de 45 a 70% en peso de adhesivo de silicón, aproximadamente de 2 a 25% en peso de PVP soluble, aproximadamente de 5 a 1 5% de mejorador de penetración y aproximadamente de 0.1 a 10% en peso de estradiol , todos con base en el peso total seco de la matriz de pol ímero. En algunas modalidades, la material de polímero comprende aproximadamente 20% en peso de adhesivo de acrílico, aproximadamente 56.9% en peso de adhesivo de silicón , aproximadamente 7.5% en peso de PVP soluble, aproximadamente 6.0% en peso de alcohol oleílico, aproximadamente 8.0% en peso de dipropilén glicol y aproximadamente 1 .6% en peso de estradiol . En algunas modalidades, el adhesivo de acrílico y el adhesivo de silicón están presentes en una proporción desde aproximadamente 1 :2 hasta aproximadamente 1 :6, con base en el peso total de los adhesivos de acrílico y de silicón .

En algunas modalidades, el mejorador de penetración comprende alcohol oleílico o dipropilenglicol o ambos.

En algunas modalidades, la matriz de polímero comprende una cantidad de estradiol efectiva para entregar una cantidad terapéuticamente efectiva de estradiol durante un periodo de tiempo seleccionado del grupo que consiste de por lo menos 1 d ía, por lo menos 2 d ías, por lo menos 3 d ías, por lo menos 4 d ías, por lo menos 5 días, por lo menos 6 días y por lo menos 7 d ías. En algunas modalidades, la matriz de pol ímero comprende una cantidad de estradiol efectiva para entregar una cantidad de estradiol seleccionada del grupo que consiste de aproximadamente 0.025, 0.0375 0.05, 0.075 y 0.1 mg/día.

En algunas modalidades, la matriz de polímero tiene un peso de recubrimiento de más de aproximadamente 10 mg/cm2. En algunas modalidades, la matriz de polímero tiene un peso de recubrimiento seleccionado del grupo que consiste de aproximadamente 1 2.5 y aproximadamente 1 5 mg/cm2.

En algunas modalidades, el sistema tiene un área de superficie activa que es de aproximadamente 60% de un tamaño seleccionado del grupo que consiste de 2.5, 3.75, 5.0, 7.5 y 10.0 cm2 y es efectiva para entregar una cantidad de estradiol por día de aproximadamente 0.025, 0.0375, 0.05, 0.075 y 0.1 mg/d ía, respectivamente.

De acuerdo con algunas modalidades, se proporciona un sistema de entrega transdérmica de fármacos que comprende una matriz de polímero que comprende estradiol , en donde el sistema tiene un área de superficie activa que es de aproximadamente 60% de un tamaño seleccionado del grupo que consiste de 2.5, 3.75, 5.0, 7.5 y 1 0.0 cm2 y es efectiva para entregar una cantidad de estradiol por d ía de aproximadamente 0.025, 0.0375, 0.05, 0.075 y 0.1 mg/día , respectivamente.

De acuerdo con algunas modalidades, se proporciona un método para administrar estradiol , que comprende aplicar a la piel o mucosa de un sujeto que lo necesita, un sistema de entrega transdérmica de fármacos como se describe en la presente, tal sistema de entrega transdérmica de fármacos que comprende una capa que contiene fármaco que define un área de superficie activa y que comprende una matriz de polímero que comprende estradiol , en donde el sistema incluye más de 0.156 mg/cm2 de estradiol y alcanza un flujo de estradiol que es mayor que 0.01 mg/cm2/día, con base en el área de superficie activa. En algunas modalidades, el sistema tiene un área de superficie activa que es de aproximadamente 60% de un tamaño seleccionado del grupo que consiste de 2.5, 3.75, 5.0, 7.5 y 1 0.0 cm2 y es efectiva para entregar una cantidad de estradiol por d ía de aproximadamente 0.025, 0.0375, 0.05, 0.075 y 0.1 mg/día , respectivamente.

De acuerdo con algunas modalidades, se proporciona un método para hacer un sistema de entrega transdérmica de fármacos para administrar estrógeno, que comprende formar una matriz de polímero que comprende estrógeno y una mezcla de polímeros que comprende un adhesivo de acrílico, un adhesivo de silicón y PVP soluble, y aplicar la matriz de pol ímero a una capa de soporte de manera que el sistema incluye más de 0.1 56 mg/cm2 de estradiol. En algunas modalidades, el sistema tiene un área de superficie activa que es de aproximadamente 60% de un tamaño seleccionado del grupo que consiste de 2.5, 3.75, 5.0, 7.5 y 1 0.0 cm2. En algunas modalidades, la matriz de pol ímero comprende aproximadamente 20% en peso de adhesivo de acrílico, aproximadamente 56.9% en peso de adhesivo de silicón, aproximadamente 7.5% en peso de PVP soluble, aproximadamente 6.0% en peso de de estradiol . En algunas modalidades, la matriz de polímero se aplica a una capa de soporte en un peso de recubrimiento mayor que aproximadamente 1 0 mg/cm2. En algunas modalidades, el peso del recubrimiento de la matriz de pol ímero se selecciona del grupo que consiste de aproximadamente 1 2.5 y aproximadamente 1 5 mg/cm2.

Breve Descripción de los Dibu jos La Figura 1 ilustra el flujo ( g/cm2/hr) de estradiol con el tiempo (0-81 horas) de sistemas de entrega transdérmica de acuerdo con la invención (A & ·), en comparación con Vivelle-Dot® (?).

Descri pción Detallada de la Invención El campo de los sistemas de entrega transdérmica sufre del problema de necesitar balancear muchos factores competentes diferentes para desarrollar un producto comercial que exhiba, por ejemplo tanto eficacia clínica como propiedades de desgaste satisfactorias mientras que permanece aceptable para los pacientes. Por ejemplo, cuando se selecciona el tamaño de un sistema de entrega transdérmica, es necesario balancear los factores que favorecen un tamaño más pequeño (tales como bajo costo, mejor desempeño adhesivo y estética mejorada) contra factores que favorecen un tamaño más grande (tales como régimen de entrega (flujo) y dosis diaria objetivos). El producto de estradiol transdérmico Vivelle-Dot® (elaborado por Noven Pharmaceuticals Inc. ) está disponible en cinco áreas de superficie activa diferentes (2.5, 3.75, 5.0, 7.5 y 10.0 cm2) cada una de las cuales entrega diferentes cantidades de fármaco por día (0.025, 0.0375, 0.05, 0.075 y 0.1 mg/d ía, respectivamente). Cada uno de los productos de Vivelle-Dot® incluye 0.1 56 mg/cm2 de estradiol .

De acuerdo con algunas modalidades, la presente invención proporciona sistemas de entrega transdérmica de fármacos para la entrega transdérmica de estrógeno que tienen un área de superficie activa más pequeña que la de Vivelle-Dot®, pero logran dosificaciones diarias que son aproximadamente iguales a o mayores que un producto de Vivelle-Dot®, en un sistema de tamaño más pequeño. La habilidad para proporcionar un sistema más pequeño sin sacrificar dosificaciones diarias representa un avance significativo.

El solicitante descubrió de manera sorprendente que aumentando el peso del recubrimiento de la capa de adhesivo que contiene el fármaco resulta en un flujo incrementado por unidad de área, y permite entonces el desarrollo de sistemas de entrega transdérmica de fármacos más pequeños que logran dosificaciones diarias comparables. Este resultado fue sorprendente porque el peso del recubrimiento se selecciona típicamente para controlar la duración de la entrega, pero se entiende generalmente que no impacta el régimen de entrega. Así, aunque se sabe en la técnica cómo incrementar el peso: del recubrimiento para proporcionar la entrega en un periodo de tiempo más prolongado, no se sabía que aumentar el peso del recubrimiento podría aumentar el régimen o flujo de entrega y, así, permite el desarrollo de un sistema más pequeño mientras que se mantiene la dosificación diaria.

De acuerdo con algunos aspectos, se proporcionan sistemas de entrega transdérmica de fármacos y métodos para la entrega transdérmica de estrógeno. En modalidades específicas, los sistemas exhiben mayor flujo que otros dispositivos de estrógeno conocidos (tal como Vivelle-Dot®, fabricado por Noven Pharmaceuticals I nc.) y, por lo tanto, exhiben entrega incrementada de fármaco por unidad de área. Por ejemplo, en algunas modalidades, los sistema exhiben un flujo mayor que los 0.01 mg/cm2/d ía exhibidos por los productos de Vivelle-Dot®, tal como un flujo que es de aproximadamente 1 .25 (incluyendo 1 .125 a 1 .375, tal como 1 .5), aproximadamente 1 .33 (incluyendo de 1 .197 a 1 .463, tal como 1 .33), aproximadamente 1 .5 (incluyendo de 1 .35 a 1 .65, tal como 1 .5), aproximadamente 1 .67 (incluyendo de 1 .503 a 1 .837, tal como 1 .67), aproximadamente 1 .75 (incluyendo de 1 .575 a 1 .925, tal como 1 .75), aproximadamente 2 (incluyendo de 1 .8 a 2.2, tal como 2), aproximadamente 3 (incluyendo de 2.7 a 3.3, tal como 3), aproximadamente 4 (incluyendo de 3.6 a 4.4, tal como 4), o aproximadamente 5 (incluyendo de 4.5 a 5.5, tal como 5) veces el flujo de los productos de Vivelle-Dot®. En algunas modalidades, los sistemas tienen un mayor peso de recubrimiento que otros dispositivos de estrógeno conocidos. Por ejemplo, en algunas modalidades, los sistemas tienen un peso de recubrimiento de tal manera que la cantidad de estradiol por unidad de área es mayor que los 0.1 56 mg/cm2 de estradiol de los productos de Vivelle-Dot®, tal como un peso de recubrimiento que es de aproximadamente 1 .25 (incluyendo de 1 .125 a 1 .375, tal como 1 .25), aproximadamente 1 .33 (incluyendo de 1 .197 a 1 .463, tal como 1 .33), aproximadamente 1 .5 (incluyendo de 1 .35 a 1 .65, tal como 1 .5), aproximadamente 1 .67 (incluyendo de 1 .503 a 1 .837, tal como 1 .67), aproximadamente 1 .75 (incluyendo de 1 .575 a 1 .925, tal como 1 .75), aproximadamente 2 (incluyendo de 1 .8 a 2.2, tal como 2) o aproximadamente 3 (incluyendo de 2.7 a 3.3, tal como 3) veces el peso de recubrimiento de los productos de Vivelle-Dot® o mayor. Así, de acuerdo con algunos aspectos, la invención permite el uso de dispositivos más pequeños para alcanzar una entrega de fármaco comparable.

Defin iciones Los términos técnicos y científicos usados en la presente tienen los significados que se entiende comúnmente por alguien de pericia ordinaria en la técnica a la cual pertenece la presente invención , a menos que se defina en otro sentido. Se hace referencia en la presente a varias metodologías conocidas por aquellos de pericia ordinaria en la técnica. Las publicaciones y otros materiales que exponen tales metodologías conocidas a las que se hace referencia, se incorporan en la presente por referencia en sus totalidades como se exponen completamente, sin embargo, en la presente. Cualesquiera materiales adecuados y/o métodos conocidos por aquellos de pericia ordinaria en la técnica, pueden utilizarse para llevar a cabo la presente invención. Sin embargo, los materiales y métodos específicos se describen como Materiales, reactivos y los similares a los cuales se hace referencia en la siguiente descripción y los ejemplos pueden obtenerse a partir de fuentes comerciales, a menos que se indique otra cosa.

Como se usa en la presente, las formas en singular "un", "una" y "el/la" indican tanto el singular como el plural, a menos que se establezca expresamente que designan el singular solamente.

El término "aproximadamente" y el uso de rangos en general , calificados o no por el término aproximadamente, significa que el número abarcado no está limitado al número exacto expuesto en la presente, y se intenta hacer referencia a rangos sustancialmente dentro del rango anotado mientras no se aparten del alcance de la invención . Como se usa en la presente, "aproximadamente" será entendido por las personas de pericia ordinaria en la técnica y variará hasta cierto grado en el contexto en el cual se usa. Sí hay usos del término que no están claros para personas de pericia ordinaria en la técnica dado el contexto en el cual se usa, "aproximadamente" significará hasta más o menos 1 0% del término particular.

La frase "sustancialmente libre" como se usa en la presente significa generalmente que la composición descrita (por ejemplo, sistema de entrega transdérmica de fármacos, matriz de polímero, etc. ) comprende menos que aproximadamente 5% , menos que aproximadamente 1 % , o menos que aproximadamente 1 % en peso, con base en el peso total de la composición en cuestión, del componente excluido.

Como sé usa en la presente "sujeto" indica cualquier animal que necesita terapia con fármacos, incluyendo humanos. Por ejemplo, un sujeto puede estar sufriendo de o en riesgo de desarrollar una condición que puede ser tratada o prevenida con estrógeno, o puede estar tomando estrógeno para propósitos de mantenimiento de la salud .

Como se usan en la presente, las fases "cantidad terapéuticamente efectiva" y "nivel terapéutico" significan la concentración de fármaco en la dosificación o en plasma en un sujeto , respectivamente, que proporciona la respuesta farmacológica específica para la cual se administra el fármaco en un sujeto que necesita tal tratamiento. Se hace énfasis en que una cantidad terapéuticamente efectiva o nivel terapéutico de un fármaco no siempre será efectiva en el tratamiento de condiciones/enfermedades descritas en la presente, sin embargo, se considera que tal dosificación es una cantidad terapéuticamente efectiva por aquellos de pericia en la técnica. Por conveniencia solamente, se proporcionan más adelante las dosificaciones de ejemplo, las cantidades de entrega de fármaco, las cantidades terapéuticamente efectivas y los niveles terapéuticos con referencia a sujetos humanos adultos. Aquellos expertos en la técnica pueden ajustar tales cantidades de acuerdo con las prácticas normales, según se necesite, para tratar a un sujeto específico y/o condición/enfermedad .

Como se usa en la presente, "área de superficie activa" significa el área de superficie de la capa que contiene el fármaco del sistema de entrega transdérmica de fármaco.

Como se usa en la presente, "peso de recubrimiento" se refiere al peso de la capa que contiene el fármaco por unidad de área del área de superficie activa del sistema de entrega transdérmica de fármaco.

Como se usa en la presente, "estrógeno" incluye esteroides estrogénicos tales como el estradiol ( 1 7-/3-estradiol), benzoato de estradiol, estradiol 1 7-/3-cipionato , equilenin, equilin, estrol , estrona, etinil estradiol , estrógenos conjugados, estrógenos esterificados y mezclas de los mismos.

Como se usa en la presente, "flujo" (llamado también "régimen de penetración") se define como la absorción de un fármaco a través del tejido de la piel o la mucosa y se describe por la primera ley de difusión de Fick: J = -D(dCm/dx) donde J es el flujo en g/cm2/seg, D es el coeficiente de difusión del fármaco a través de la piel o la mucosa en cm/seg y dCm/dx es el gradiente de concentración del fármaco a través de la piel o la mucosa.

Como se usa en la presente, el término "transdérmico" se refiere a la entrega, la administración o la aplicación de un fármaco por medio del contacto directo con la piel o la mucosa. Tal entrega, administración o aplicación se conoce también como dérmica , percutánea, transmucosal y bucal. Como se usa en la presente "dérmica" incluye la piel y la mucosa, que incluye la mucosa oral , bucal , nasal , rectal y vaginal .

Como se usa en la presente, "sistema de entrega transdérmica de fármaco" se refiere a un sistema (por ejemplo, un dispositivo) que comprende una composición que libera estrógeno por aplicación sobre la piel (o cualquiera otra superficie antes indicada). Un sistema de entrega transdérmica de fármacos puede comprender una capa de respaldo, una capa que contiene fármaco y una capa de revestimiento de liberación . En algunas modalidades, el sistema de entrega transdérmica de fármacos es sustancialmente una forma sólida, no acuosa , capaz de conformarse a la superficie con la cual hace contacto y capaz de mantener tal contacto para facilitar la aplicación tópica sin respuesta fisiológica adversa y sin descomponerse de manera apreciable por el contacto acuoso durante la aplicación tópica al sujeto. Se conocen en la técnica muchos sistemas y están disponibles comercialmente, tales como los parches de entrega transdérmica de fármacos. Como se describe más adelante, en una modalidad , el sistema de entrega transdérmica de fármacos comprende una matriz de polímero que contiene fármaco que comprende un adhesivo o bioadhesivo sensible a la presión y se adopta para aplicación directa a la piel de un usuario (por ejemplo, un sujeto). En otras modalidades, la matriz de polímero es no adhesiva y puede proporcionarse con medios de adhesión separados (tal como una capa de adhesivo separada) para aplicación y adherencia a la piel del usuario.

Como se usa en la presente, "matriz de polímero" se refiere a una composición de polímero que contiene uno o más fármacos. En algunas modalidades, la matriz comprende un polímero adhesivo o un biopol ímero adhesivo sensible a la presión. En otras modalidades, la matriz no comprende un adhesivo o bioadhesivo sensible a la presión. Como se usa en la presente, un polímero es un "adhesivo" si tiene las propiedades de un adhesivo per se, o si funciona como un adhesivo por la adición de impartidores de pegajosidad , plastificantes, agentes de entrelazamiento u otros aditivos. Así, en algunas modalidades, la matriz de polímero comprende un polímero adhesivo o un polímero bioadhesivo sensible a la presión , con estrógeno disuelto o disperso en el mismo. La matriz de polímero puede comprender también uno o más de cualesquiera impartidores de pegajosidad , piastificantes, agentes de entrelazamiento u otros aditivos descritos en la presente. La Patente de E . U . No. 6,024,976 describe mezclas de pol ímeros que son útiles de acuerdo con los sistemas transdérmicos descritos en la presente. El contenido completo de la Patente de E . U . No. 6,024,976 se incorpora en la presente por referencia.

Como se usa en la presente, el término "adhesivo sensible a la presión" se refiere a un material viscoelástico que se adhiere instantáneamente a la mayoría de los sustratos con la aplicación de presión muy ligera y permanece pegajoso de manera permanente. Un polímero es un adhesivo sensible a la presión , en el significado del término como se usa en la presente, si tiene las propiedades de un adhesivo sensible a la presión per se o funciona como un adhesivo sensible a la presión mediante la mezcla con impartidores de pegajosidad, piastificantes u otros aditivos.

El término adhesivo sensible a la presión incluye también mezclas de diferentes pol ímeros y mezclas de polímeros, tales como poliisobutilenos (PI B), de diferentes pesos moleculares, en donde cada mezcla resultante es un adhesivo sensible a la presión . En el último caso, los polímeros de menor peso molecular en la mezcla no se consideran como "impartidores de pegajosidad", estando reservado dicho término para aditivos que difieren de los polímeros a los cuales se agregan en otra cosa más que el peso molecular.

En algunas modalidades, la matriz de pol ímero es un adhesivo sensible a la presión a temperatura ambiente y tiene otras características deseables para adhesivos usados en la técnica de entrega transdérmica de fármacos. Tales características incluyen buena adherencia a la piel , habilidad para desprenderse o de otra forma removerse sin trauma sustancial para la piel , retención de pegajosidad con el envejecimiento, etc. En algunas modalidades, la matriz de polímero tiene una temperatura de transición de vidrio (Tg), medida usando un calorímetro de barrido diferencial , de entre aproximadamente -70°C y 0°C.

Como se usa en la presente, el término "adhesivo sensible a la presión con base en hule" se refiere a un material viscoelástico que tiene las propiedades de un adhesivo sensible a la presión y que contiene por lo menos un pol ímero elastomérico natural o sintético.

En algunas modalidades, el sistema de entrega transdérmica de fármacos incluye una o más capas adicionales, tales como una o; más capas adicionales de matriz de polímero, o una o más capas de adhesivo que adhieren el sistema de entrega transdérmica de fármacos a la piel del usuario. En otras modalidades, el sistema de entrega transdérmica de fármacos es monolítico, lo que significa que comprende una sola capa de matriz de pol ímero que comprende un adhesivo o bioadhesivo sensible a la presión con fármaco disuelto o disperso en la misma y membrana de no control de régimen.

El sistema de entrega transdérmica de fármacos puede incluir una capa o pel ícula de respaldo impermeable para el fármaco. En algunas modalidades, la capa de respaldo está adyacente a una cara de la capa de matriz de polímero. Cuando está presente, la capa de respaldo protege a la capa de matriz de pol ímero (y cualesquiera otras capas presentes) del entorno y evita la pérdida del fármaco y/o la liberación de otros componentes al entorno durante el uso. Los materiales adecuados para uso como capas de respaldo son bien conocidos en la técnica y pueden comprender películas de resinas de poliéster, polietilenó, acetato de vinilo, copol ímeros de etileno/acetato de vinilo, cloruro de polivinilo, poliuretano y los similares, hojas de metal , tela no tejida, tela y laminados disponibles comercialmente. Un material de respaldo típico tiene un espesor en el rango de 2 a 1 000 micrómetros.

El sistema de entrega transdérmica de fármacos puede inclu9ir un revestimiento de liberación, ubicado típicamente adyacente a la cara opuesta del sistema en comparación con la capa de respaldo. Cuando está presente, el revestimiento de liberación se remueve del sistema antes de usar para exponer la capa de matriz de polímero y/o una capa de adhesivo antes de la aplicación tópica. Los materiales adecuados para uso como revestimientos de liberación son bien conocidos en la técnica e incluyen los productos comercialmente disponibles de Dow Corning Corporation designados revestimiento Bio-Release® y Sylroff® 761 0 y Scotch Pak 1 022 de 3M .

Como se usa en la presente, un sistema "monol ítico" de entrega transdérmica de fármacos puede incluir una capa de respaldo y/o revestimiento de liberación.

De acuerdo con algunas modalidades, el sistema de entrega transdérmica de fármacos comprende una capa de matriz de polímero que contiene fármaco que abarca una mezcla de adhesivo sensible a la presión que comprende uno o más de un polímero acrílico, un polímero de silicón y/o una PVP soluble, tal como una mezcla de adhesivo sensible a la presión que comprende un polímero acrílico y un polímero de silicón, un polímero acrílico y una PVP soluble, un polímero de silicón y una PVP soluble o un polímero acrílico, un polímero de silicón y una PVP soluble.

Polímeros Acrílicos El término "polímero acrílico" se usa en la presente como en la técnica de manera intercambiable con "poliacrilato", "polímero poliacrílico" y "adhesivo acrílico". Los polímeros con base en acrílico pueden ser cualquiera de los homopolímeros, copolímeros, terpolímeros y los similares de varios ácidos y ésteres acrílicos. En algunas modalidades, los polímeros con base acrílica son polímeros adhesivos. En otras modalidades, los polímeros con base acrílica funcionan como un adhesivo por la adición de impartidores de pegajosidad, plastificantes, agentes de entrelazamiento u otros aditivos. El término "polímero acrílico" puede incluir una combinación de uno o más de cualquiera de los polímeros acrílicos como se describen en la presente, tal como uno o más homopolímeros, copolímeros, terpolímeros y/o multipolímeros.

El polímero acrílico puede incluir homopolímeros y/o puede incluir copol ímeros, terpolímeros y/o multipolímeros. Por ejemplo, el polímero acrílico puede ser cualquiera de los homopolímeros, copol ímeros, terpolímeros y los similares de varios ácidos acrílicos. En algunas modalidades, el polímero acrílico constituye desde aproximadamente 2% hasta aproximadamente 95% en peso del contenido de pol ímeros de la matriz de polímero, incluyendo desde aproximadamente 3% hasta aproximadamente 90% y desde aproximadamente 5% hasta aproximadamente 85% , tal como 2% a 95% , 3% a 90% y 5% a 85% . En algunas modalidades, la cantidad y tipo de pol ímero acrílico depende del tipo y la cantidad de estrógeno usado.

Los polímeros acrílicos útiles en la práctica de la invención incluyen pol ímeros de uno o más monómeros de ácidos acrílicos y otros monómeros copolimerizables. Los pol ímeros acrílicos incluyen también copolímeros de acrilatos y/o metacrilatos de alquilo y/o monómeros secundarios copolimerizables o monómeros con grupos funcionales. Se contemplan también combinaciones de pol ímeros con base acrílica con base en sus grupos funcionales. Los polímeros con base acrílica que tienen grupos funcionales incluyen copolímeros y terpolímeros que contienen , además de unidades de monómero no funcionales, unidades de monómero adicionales que tienen grupos funcionales libres. Los monómeros pueden ser monofuncionales o polifuncionales. Variando la cantidad de cada tipo de monómero agregado, se pueden cambiar las propiedades cohesivas del polímero acrílico resultante como es sabido en la técnica. En algunas modalidades, el pol ímero acríllco está compuesto de por lo menos 50% en peso de un acrilato o monómero de acrilato de alquilo, de 0 a 20% de un monómero funcional copolimerizable con el acrilato y desde 0 hasta 40% de otros monómeros.

Los monómeros de acrilato que pueden usarse incluyen uno o más de cualquiera ácido acrílico y ácido metacrílico y esteres alquil-acrílico o metacrílico tales como acrilato de metilo, acrilato de etilo, acrilato de propilo, acrilato de amilo, acrilato de butilo, metacrilato de butilo, acrilato de hexilo, metacrilato de hexilo, acrilato de heptilo, acrilato de octilo, acrilato de nonilo, acrilato de 2-etilbutilo, metacrilato de 2-etilbutilo, acrilato de isooctilo, metacrilato de isooctilo, acrilato de 2-etilhexilo, metacrilato de 2-etilhexilo, acrilato de decilo, metacrilato de decilo, acrilato de dodecilo, metacrilato de dodecilo, acrilato de tridecilo, metacrilato de tridecilo, acrilato de glicidilo y ésteres metacrílicos correspondientes.

Los polímeros con base acrílica no funcionales pueden incluir uno o más de cualesquiera polímeros con base acrílica que no tienen o sustancialmente no tienen grupos funcionales libres.

Los monómeros funcionales, copolimerizables con los acrilatos o metacrilatos de alquilo anteriores, que se pueden usar incluyen uno o más de cualquiera de ácido acrílico, ácido metacrílico , ácido maleico, anhídrido maleico, acrilato de hidroxietilo, acrilato de hidroxipropilo , acrilamida, dimetilacrilamida, acrilonitrilo, acrilato de dimetilaminoetilo, metacrilato de dimetilaminoetilo, acrilato de ter-butilaminoetilo, metacrilato de ter-butilaminoetilo, acrilato de metoxietilo y metacrilato de metoxietilo.

Como se usa en la presente, "monómeros o grupos funcionales", son unidades de monómero típicamente en polímeros con base acrílica que tienen grupos químicos reactivos que modifican los pol ímeros con base acrílica directamente o que proporcionan sitios para reacciones adicionales. Ejemplos de grupos funcionales incluyen grupos carboxilo, epoxi , hidroxilo, sulfoxilo y amino. Los pol ímeros con base acrílica que tienen grupos funcionales contienen, además de las unidades de monómero no funcionales antes descritas, unidades de monómero adicionales que tienen grupos funcionales libres. Los monómeros pueden ser monofuncionales o polifuncionales. Los grupos funcionales típicos incluyen grupos carboxilo, grupos hidroxi, grupos amino, grupos amido, grupos epoxi, etc. Los monómeros funcionales carboxilo típicos incluyen ácido acrílico, ácido metacrílico, ácido itacónico, ácido maleico y ácido crotónico. Los monómeros funcionales hidroxi típicos incluyen metacrilato de 2-hidroxiet¡lo, acrilato de 2-hidroxietilo, acrilato de hidroximetilo, metacrilato de hidroximetilo, acrilato de hidroxietilo, metacrilato de hidroxietilo, acrilato de hidroxipropilo, metacrilato de hidroxipropilo, acrilato de hidroxibutilo, metacrilato de hidroxibutilo, acrilato de hidroxiamilo, metacrilato de hidroxiamilb, acrilato de hidroxihexilo, metacrilato de hidroxihexilo . Como se indicó antes, en algunas modalidades, el uno o más polímeros acrílicos no incluyen tales grupos funcionales.

Detalles y ejemplos adicionales de adhesivos acrílicos que son adecuados en la práctica de la invención se describen en Satas, "Acrylic Adhesives," Handbook of Pressure-Sensitive Adhesive Technology, 2a ed., pp. 396-456 (D. Satas, ed.), Van Nostrand Reinhold, New York (1989); "Acrylic and Methacrylic Ester Polymers," Polymer Science and Engineering, Vol. 1, 2a ed., pp 234-268, John Wiley & Sons, (1984); U.S. Patente No. 4,390,520; y U.S. Patente No. 4,994,267, todos que se incorporan expresamente por referencia en sus totalidades.

Los polímeros acrílicos adecuados incluyen también adhesivos sensibles a la presión que están disponibles comercialmente, tales como uno o más de cualquiera de los adhesivos con base acrílica vendidos bajo las marcas registradas DURO-TAK® de National Starch and Chemical Corporation, Bridgewater, N.J. (tal como DURO-TAKCR) 87-2287, -4098, -2852, -2196, -2296, -2194, -2516, -2070, -2353, -2154, -2510, -9085, -9088 y 73-9301). Otros adhesivos acrílicos adecuados incluyen aquellos vendidos bajo la marca registrada EUDRAGIT® de Roehm Pharma GmbH, Darmstadt, Alemania, aquellos vendidos por Cytec Surface Specialties, St. Louis, Mo., bajo las marcas registradas GELVA® Multipolymer Solution (tales como GELVA® 2480, 788. 737, 263, 1430, 1753, 1151, 2450, 2495, 3067, 3071, 3087 y 3235). Por ejemplo, se pueden usar adhesivos funcionales hidroxi con un grupo funcional OH en la cadena polimérica. Ejemplos comerciales no limitantes de este tipo de adhesivos incluyen ambos GELVA® 737, 788, y 1151, y DURO-TAK® 87-2287, -4287, -2510 y -2516. Como se indicó antes, se puede usar cualquiera de uno o más polímeros acrílicos.

Polímeros de Silicon El término polímero "con base de silicón" se usa de manera intercambiable con los términos siloxano, polisiloxano y silicones como se usan en la presente y se conocen en la técnica. Un pol ímero con base en silicón adecuado puede ser también un adhesivo sensible a la presión. Así, en algunas modalidades, el pol ímero con base en silicón es un pol ímero adhesivo. En otras modalidades, el polímero con base en silicón funciona como un adhesivo por la adición de impartidores de pegajosidad , plastificantes, agentes de entrelazamiento u otros aditivos. Se puede usar cualquier polímero de silicio descrito en la presente o cualquier combinación dé dos o más.

Los polisiloxanos adecuados incluyen adhesivos de silicón sensibles a la presión que están basados en dos componentes principales: (i) un polímero o una goma, y (ii) una resina pegajosa. Un adhesivo de polisiloxano puede prepararse mediante entrelazamiento de una goma, típicamente un polidiorganosiloxano de alto peso molecular, con una resina, para producir una estructura tridimensional de silicato, vía una reacción de condensación en un solvente orgánico, volátil, adecuado, tal como acetato de etilo o heptano. La proporción de resina a polímero se . puede ajustar con el fin de modificar las propiedades físicas de los adhesivos de polisiloxano. Sobieski , et al , "Silicone Pressure Sensitive Adhesives," Handbook of Pressure-Sensitive Adhesive Technology, 2a ed , pp 508-51 7 (D Satas, ed), Van Nostrand Reinhold , New York (1 989).

Polímeros con base en silicón de ejemplo son adhesivos (por ejemplo, capaces de pegarse al sitio de aplicación tópica), incluyendo adhesivos sensibles a la presión. Ejemplos ilustrativos de pol ímeros con base en silicón que tienen concentraciones reducidas de silanol incluyen adhesivos con base en silicón (y adhesivos de polisiloxano coronados) tales como aquellos descritos en la Patente de E. U . No. Re. 35,474 y E. U . No. 6,337,086, las cuales se incorporan en la presente por referencia en sus totalidades, y que están disponibles comercialmente de Dow Corning Corporation (Dow Corning Corporation, Medical Products, Midland, Michigan) como serie de productos BIO-PSA® 7-41 00, -4200 y -4300, y adhesivos sensibles, no sensibles a la presión producidos con solventes orgánicos volátiles compatibles (tales como acetato de etilo o heptano) y disponibles comercialmente bajo su BIO-PSA® serie 7-4400, serie -4500 y serie -4600.

Más detalles y ejemplos de adhesivos de silicón sensibles a la presión que son útiles en las matrices y composiciones de pol ímero y métodos descritos en la presente se mencionan en las siguientes Patentes de E. U. Nos. 4,591 ,622 , 4, 584,355, 4,585,836 , y 4,655,767 todas las cuales se incorporan expresamente por referencia en la presente en sus totalidades. Se debe entender también que están contemplados también los fluidos de silicón para uso en las matrices y métodos descritos en la presente.

En algunas modalidades, el polisiloxano constituye desde aproximadamente 9% hasta aproximadamente 97% del contenido de polímero de la matriz de pol ímero, incluyendo desde aproximadamente 8% hasta aproximadamente 97% y desde aproximadamente 1 4% hasta aproximadamente 94% , tal como de 9% a 97%, de 8% a 97% y de 1 4% a 94% de PVP soluble.

En algunas modalidades, la matriz de polímero incluye PVP soluble. Se ha encontrado que la PVP soluble es altamente efectiva para prevenir la cristalización de los fármacos, tal como el estradiol , en un sistema de entrega transdérmica de fármacos de tipo adhesivo! La PVP soluble puede modular también el régimen de penetración transdérmica del fármaco. Se puede usar cualquier PVP soluble descrita en la presente, o cualquier combinación de dos o más.

El término "PVP" o "polivinilpirrolidona" se refiere a un polímero, típicamente cualquier homopol ímero o copolímero, que contenga N-vinilpirrolidona como la unidad monomérica. Los polímeros típicos de PVP son PVPs homopoliméricas y el copolímero de acetato de vinilo vinilpirrolidona. En la industria farmacéutica se conocen a las PVPs homopoliméricas bajo una variedad de designaciones que incluyen Povidone, Polividone, Polividonum , Polividonum soluble y Poli(1 -vihil-2-pirrolidona). El copol ímero de acetato de vinilo vinilpirrolidona es conocido en la industria farmacéutica como Copolividon , Copolividone y Copolividonum. El término "soluble", cuando se usa con referencia a PVP significa que el pol ímero es soluble en agua y generalmente no está sustancialmente entrelazado y tiene un peso molecular menor que aproximadamente 2,000,000. Ver, generalmente, Buhler, KOLLI DON RTM POLYVINYLPRYRROLIDON E FOR THE PHARMACE UTICAL I N DUSTRY, BASF Aktiengesellschaft ( 1 992).

La cantidad y tipo de PVP soluble usada puede depender de la cantidad y tipo de estrógeno presente, así como también el tipo de adhesivo, pero pueden ser determinados rápidamente a través de la experimentación de rutina. Típicamente, la PVP está presente en una cantidad desde aproximadamente 1 % hasta aproximadamente 20% en peso, de preferencia desde aproximadamente 5% hasta aproximadamente 1 5% en peso con base en el peso total de la matriz de pol ímero. Sin embargo, la cantidad de PVP puede ser mayor que 20% por ejemplo , hasta 40% , dependiendo del fármaco particular usado y de las propiedades deseadas de la mezcla. La PVP soluble puede tener un peso molecular desde aproximadamente 2,000 hasta aproximadamente 1 , 1 00,000, incluyendo de 5,000 a 10,000 y de 7,000 a 54,000. En algunas modalidades, la PVP soluble tiene un peso molecular desde aproximadamente 1 7,000 hasta aproximadamente 90,000, tal como desde aproximadamente 1 7,000 hasta aproximadamente 60,000, incluyendo desde 1 7,000 hasta 90,000 y desde 1 7,000 hasta 60,000.

En algunas modalidades, la matriz de pol ímero comprende una PVP soluble con un adhesivo con base en hule sensible a la presión y un pol ímero de acrilato, tal como una mezcla de un polímero acrílico, un polisiloxano y una PVP soluble. En algunas modalidades, la mezcla se selecciona para afectar el régimen de entrega de fármaco. Más específicamente, una pluralidad de polímeros que incluyen una polivinilpirrolidona soluble, que pueden tener diferentes parámetros de solubilidad para el fármaco y que pueden ser inmiscibles entre ellos, pueden ser seleccionados para ajustar la solubilidad del fármaco en la matriz de pol ímero, por lo que se controla la concentración máxima del fármaco en el sistema y se modula la entrega de fármaco a través de la dermis.

La cantidad de cada polímero componente, tal como la cantidad de pol ímero con base en acrílico y pol ímero con base en silicón se puede ajustar para modificar la concentración de saturación , del fármaco en la matriz de polímero con el fin de afectar el régimen de entrega del fármaco a partir del sistema y a través de la piel . En algunas modalidades, el polímero con base en acrílico y el polímero con base en silicón se usan en una proporción en peso desde aproximadamente 2:98 hasta aproximadamente 96:4, incluyendo desde aproximadamente 2:98 hasta aproximadamente 90: 1 0 y desde 2:98 hasta aproximadamente 86: 1 4, tal como desde 2 :98 hasta 96:4, desde 2:98 hasta 90: 1 0 y desde 2:98 hasta 86: 14.

La concentración en peso del estrógeno en el sistema de entrega transdérmica de fármacos es típicamente desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 50% , incluyendo desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 40% y desde aproximadamente 0.3 hasta aproximadamente 30%, tal como 0.1 a 50%, 0.1 a 40% y 0.3 a 30% , todos con base en el peso total de la matriz de pol ímero. En algunas modalidades, el estrógeno es estradiol y está presente en una cantidad desde aproximadamente 0.1 % hasta aproximadamente 1 0% , incluyendo desde aproximadamente 0.1 % hasta aproximadamente 5% , tal como desde 0.1 hasta 10% y desde 0.1 hasta 5% , todos con base en el peso total de la matriz de polímero. Independientemente de si hay carga alta o carga baja de estrógeno en el sistema de entrega transdérmica de fármacos la composición de adhesivo sensible a la presión puede ser formulada para mantener propiedades aceptables de esfuerzo cortante, pegajosidad y desprendimiento del adhesivo.

Otros Componentes El sistema de entrega transdérmica de fármacos puede comprender cualquiera de uno o más de los siguientes componentes.

En una modalidad, la matriz de polímero comprende uno o más aumentadores de penetración. Un "aumentador de penetración" es un agente conocido porque acelera la entrega del fármaco a través de la piel. Estos agentes se han aludido también como aceleradores, auxiliares y promotores de absorción, y se aluden colectivamente en la presente como "aumentadores". Esta clase de agentes incluye aquellos con diversos mecanismos de acción, incluyendo aquellos que tienen la función de mejorar la absorción percutánea, por ejemplo, cambiando la habilidad del estrato córneo para retener humedad, ablandar la piel, mejorar la permeabilidad de la piel, actuar como ayudantes de penetración o abridores del folículo del pelo o cambiando el estado de la piel incluyendo la capa límite.

Los aumentadores de penetración ilustrativos incluyen, pero no están limitados a, alcoholes polihídricos, tal como dipropilenglicol, propilenglicol y polietilenglicol, aceites tales como aceite de oliva, esqualeno y lanolina, éteres grasos tales como éter etílico y éter oleico, ésteres de ácidos grasos tales como miristato de isopropilo, urea y derivados de la urea tal como alantoína la cual afecta la habilidad de la queratina para retener humedad, solventes polares tales como dimetildecilfosfóxido, metiloctilsulfóxido, dimetilaurilamida, dodecilpirrolidona isosorbitol , dimetilacetonida, dimetilsulfóxido, decilmetilsulfóxido y dimetilformamida los cuales afectan la permeabilidad de la queratina, ácido salicílico que ablanda la queratina, aminoácidos que son ayudantes de penetración , nicotinato de bencilo que es un abridor de fol ículo de pelo y tensoactivos alifáticos de peso molecular superior tales como sales de lauril sulfato que cambian el estado de la superficie de la piel y fármacos administrados. Otros agentes incluyen ácidos oleico y linoleico, ácido ascórbico, pantenol , hidroxitolueno butilado, tocoferol , acetato de tocoferilo, linoleato de tocoferilo, oleato de propilo y palmitato de isopropilo.

En una modalidad , el aumentador de penetración es alcohol oleílico. En otra modalidad , el aumentador de penetración es un glicol , tal como dipropilenglicol , propilenglicol, butilenglicol o polietilenglicol . En otras modalidades, el aumentador de penetración comprende una mezcla de por lo menos dos aumentadores de penetración. Por ejemplo, un aumentador de penetración puede comprender alcohol oleílico y uno o más alcoholes polihídricos, tales como glicerina, dipropilenglicol, butilenglicol, propilenglicol. Por ejemplo, el aumentador de penetración puede incluir alcohol oleílico y dipropilenglicol .

En algunas modalidades, un aumentador de penetración se usa en una cantidad de hasta aproximadamente 30% en peso seco de la matriz de pol ímero (incluyendo desde 27% hasta 33% , tal como hasta 30%) hasta aproximadamente 20% (incluyendo desde 1 8% hasta 22% , tal como hasta 20%), hasta aproximadamente 1 0% (incluyendo desde 9% hasta 1 1 %, tal como hasta 1 0% en peso), o hasta aproximadamente 5% (incluyendo desde el 4.5 hasta 5.5%, tal como 5% ) en peso, con base en el peso seco de la matriz de pol ímero. En algunas modalidades, un aumentador de penetración se usa en una cantidad desde aproximadamente 5% hasta aproximadamente 1 5% , incluyendo desde 4.5 hasta 1 6.5% , tal como desde 5% hasta 1 5% . En modalidades específicas, el aumentado or de penetración comprende una mezcla de alcohol oleílico y dipropilenglicol los cuales conjuntamente suman hasta aproximadamente 1 4% , incluyendo 1 2.6% a 1 5.4% , tal como 14% en peso de la matriz de pol ímero. La matriz de polímero puede comprender además varios espesantes, cargas y otros aditivos o componentes conocidos para uso en sistemas de entrega transdérmica de fármacos.

La cantidad de estrógeno a ser incorporada en la matriz de polímero varía dependiendo del fármaco en particular, el efecto terapéutico deseado y el espacio de tiempo durante el cual el sistema va a proporcionar terapia. Para la mayoría de los fármacos, el paso de los fármacos a través de la piel será el paso limitador de régimen en la entrega. Una cantidad mínima de fármaco en el sistema se selecciona con base en la cantidad de fármaco que pasa a través de la piel en el espacio de tiempo durante el cual el sistema va a proporcionar terapia.

En algunas modalidades, se usa un sistema para la entrega transdérmica de estrógeno durante un periodo de aproximadamente 1 d ía, aproximadamente 3 días, aproximadamente 7 días, o más largo. Así, en una modalidad, los sistemas comprenden una cantidad de fármaco (por ejemplo, estradiol) suficiente para entregar cantidades terapéuticamente efectivas de fármaco en un periodo desde 1 d ía hasta 3 días, 7 d ías, o más largo, incluyendo durante 1 d ía, durante 2 d ías, durante 3 días, durante 4 días, durante 5 d ías, durante 6 d ías, durante 7 días, o más largo. En algunas modalidades, una cantidad terapéuticamente efectiva de estradiol es desde aproximadamente 0.025 a 0.1 mg/día (incluyendo 0.0225 a 0. 1 mg/día, tal como 0.025 a 0.1 mg/día), tal como desde aproximadamente 0.025 (incluyendo de 0.0225 a 0.0275, tal como 0.025), aproximadamente de 0.0375 (incluyendo de 0.03375 a 0.041 25, tal como 0.0375), aproximadamente de 0.05 (incluyendo de 0.045 a 0.055, tal como 0.05), aproximadamente 0.075 (incluyendo 0.0675 a 0.0825, tal como 0.075), y aproximadamente 0.1 (incluyendo de 0.09 a 0.1 1 , tal como 0.1 ) mg/día . Así, en algunas modalidades, el sistema de entrega transdérmica de fármacos comprende una cantidad de estradiol efectiva para alcanzar una entrega desde por lo menos aproximadamente 0.025 hasta por lo menos aproximadamente 0.1 mg de estradiol por d ía (incluyendo de 0.0225 a 0 1 .1 mg/día, tal como de 0.025 a 0.1 mg/día). En algunas modalidades, el sistema comprende una cantidad efectiva de estradiol para lograr una entrega desde aproximadamente 0.025 mg hasta aproximadamente 0.1 mg de estradiol por día (incluyendo de 0.0225 a 0.1 1 mg/d ía, tal como de 0.025 a 0.1 mg/día), tal como aproximadamente 0.025 (incluyendo de 0.0225 a 0.0275, tal como 0.025), aproximadamente 0.0375 (incluyendo de 0.03375 a 0.041 25, tal como 0.0375), aproximadamente 0.05 (incluyendo de 0.045 a 0.055, tal como 0.05), aproximadamente 0.075 (incluyendo de 0.0675 a 0.0825, tal como 0.075) y aproximadamente 0.1 (incluyendo de 0.09 a 0.1 1 , tal como 0.1 ) mg/día. Como se indicó antes, en algunas modalidades, estos regímenes se logran para una duración de aplicación de por lo menos 1 día, incluyendo por lo menos aproximadamente 3 días y por lo menos aproximadamente 7 d ías, tal como por lo menos 1 día, por lo menos 2 d ías, por lo menos 3 d ías, por lo menos 4 d ías, por lo menos 5 días, por lo menos 6 días y por lo menos 7 d ías. Así, por ejemplo, el sistema de entrega transdérmica de fármacos puede comprender désde por lo menos aproximadamente 0.39 mg hasta por lo menos aproximadamente 1 .56 mg de estradiol (incluyendo de 0.351 a 1 .71 6 mg, tal como de 0.39 a 1 .56), tal como aproximadamente 0.39 mg (incluyendo de 0.351 a 0.429 mg, tal como 0.39 mg), aproximadamente 0.585 mg (incluyendo de 0.5265 a 0.6435 mg, tal como 0.585 mg), aproximadamente 0.78 mg (incluyendo de 0.702 a 0.858 mg , tal como 0.78), aproximadamente 1 .1 7 mg (incluyendo de 1 .053 a 1 .287 mg, tal como 1 .17 mg) y aproximadamente 1 .56 mg (incluyendo de 1 .404 a 1 .71 6 mg, tal como 1 .56 mg). En algunas modalidades, el sistema de entrega transdérmica de fármacos comprende una cantidad menor de estradiol que un producto de Vivelle-Dot®, pero alcanza entregá de fármaco comparable. Por ejemplo, en algunas modalidades, un sistema de entrega transdérmica de fármacos de acuerdo con la invención puede contener aproximadamente 1 .44 mg (incluyendo de 1 .296 a 1 .584 mg, tal como 1 .44 mg), o aproximadamente 1 .2 mg (incluyendo de 1 .08 a 1 .32 mg, tal como 1 .2 mg) de estradiol en un dispositivo de 6 cm2 y logra entrega de fármaco comparable a un producto de Vivelle-Dot® que contiene aproximadamente 1 .56 mg de estradiol en un dispositivo de 10 cm2.

En algunas modalidades, el sistema comprende una matriz de polímero que comprende una cantidad de polímero con base en acrílico de aproximadamente 1 a aproximadamente 70% en peso, incluyendo aproximadamente de 2 a aproximadamente 25% en peso, con base en el peso seco de la matriz de polímero, tal como de 2 a 25% en peso de polímero con base en acrílico.

En algunas modalidades, el sistema comprende una matriz de polímero que comprende una cantidad de pol ímero de silicón de aproximadamente 5 a aproximadamente 70% en peso, incluyendo aproximadamente de 45 a aproximadamente 70% en peso, con base en el peso seco de la matriz de polímero, tal como de 45 a 70% en peso de pol ímero de silicón.

En algunas modalidades, el sistema comprende una matriz de polímero que comprende una cantidad de PVP soluble de aproximadamente 1 a aproximadamente 30% en peso, incluyendo aproximadamente de 2 a aproximadamente 25% en peso, con base en el peso seco de la matriz de polímero, tal como de 2 a 25% en peso de PVP soluble.

En algunas modalidades, el sistema comprende una matriz de polímero que comprende una cantidad de alcohol oleílico de aproximadamente 1 a aproximadamente 10% en peso, incluyendo aproximadamente de 4 a aproximadamente 8% en peso, con base en el peso seco de la matriz de polímero, tal como de 4 a 8% en peso de alcohol oleílico.

En algunas modalidades, el sistema comprende una matriz de polímero que comprende una cantidad de dipropilenglicol de aproximadamente 1 a aproximadamente 10% en peso, incluyendo aproximadamente de 5 a aproximadamente 10% en peso, con base en el peso seco de la matriz de polímero, tal como de 5 a 1 0% en peso de dipropilenglicol.

En algunas modalidades, la matriz de polímero comprende aproximadamente de 2 a 25% en peso de adhesivo acrílico, aproximadamente de 45 a 70% en peso de silicón adhesivo, aproximadamente de 2 a 25% en peso de PVP soluble, aproximadamente de 5 a 1 5% de aumentador de penetración y aproximadamente de 0.1 a 10% en peso de estradiol, todos con base en el peso seco total de la matriz de polímero. En modalidades específicas, la matriz de polímero comprende aproximadamente 20% (incluyendo de 18% a 22% , tal como 20% ) en peso de adhesivo acrílico, aproximadamente 56.9% (incluyendo de 51 .21 % a 62.59% , tal como 56.9%) en peso de adhesivo de silicón, aproximadamente 7.5% (incluyendo de 6.75% a 8.25%, tal como 7.5% ) en peso de PVP soluble; aproximadamente 6.0% (incluyendo de 5.4% a 6.6% , tal como 6.0% ) en peso de alcohol oleílico; aproximadamente 8.0% (incluyendo de 7.2% a 8.8% , tal como 8.0%) en peso de dipropilenglicol; y aproximadamente 1 .6% (incluyendo de 1 .44% a 1 .76% , tal como 1 .6%) en peso de estradiol.

En algunas modalidades, el adhesivo acrílico y el adhesivo de silicón están presentes en una proporción desde aproximadamente 1 :2 hasta menos de aproximadamente 1 :7, tal como hasta aproximadamente 1 :6, con base en el peso de los adhesivos acrílico y se silicón. Por ejemplo, en algunas modalidades, el adhesivo acrílico y de silicón están presentes en una proporción aproximadamente de 1 :2, 1 :3, 1 :4, 1 : 5 o 1 :6, con base en el peso de los adhesivos acrílico y de silicón . En modalidades específicas, el adhesivo acrílico y el adhesivo de silicón están presentes en una proporción de 1 :2.8 , con base en el peso de los adhesivos acrílico y de silicón.

Como se indicó antes, en modalidades donde la matriz de polímero comprende un adhesivo o bioadhesivo sensible a la presión , la matriz de polímero puede servir como una porción de adhesivo del sistema (por ejemplo, un dispositivo de depósito) o puede servir como una o más capas de un sistema de capas múltiples. Alternativamente, una matriz de polímero que comprende un adhesivo o bioadhesivo sensible a la presión con fármaco disuelto o disperso en el mismo puede constituir un dispositivo monol ítico. En modalidades donde la matriz de pol ímero no comprende un adhesivo, pero en su lugar, por ejemplo, comprende un depósito polimérico de fármaco, se puede usar en combinación con una o más capas de adhesivo, o con una porción adhesiva circundante como es bien sabido por aquellos expertos en la técnica.

En algunas modalidades, el sistema consiste esencialmente de la capa de matriz de polímero. Por "consiste esencialmente de la capa de polímero" se quiere decir que el sistema no contiene otras capas que afecten la entrega de fármaco, tal como una capa adicional de polímero de control de régimen, membrana de control de régimen o capa de depósito de fármaco. Se entenderá, sin embargo, que el sistema que consiste esencialmente de la capa de matriz de polímero puede comprender una capa de respaldo y/o revestimiento de liberación.

Como se discutió antes, en algunas modalidades, los sistemas tienen mayor flujo que otros dispositivos de estrógeno conocidos (tal como Vivelle-Dot®, fabricado por Noven Pharmaceutcials I nc.) y, por lo tanto, exhiben una entrega incrementada de fármaco por unidad de área del área de superficie activa. Por ejemplo, en algunas modalidades, los sistemas exhiben un mayor flujo que el de 0.01 mg/cm2/día por los productos de Vivelle-Dot®, tal como un flujo que es aproximado a tal flujo que es de 1 .25 (incluyendo 1 .125 a 1 .375, tal como 1 .25), aproximadamente 1 .33 (incluyendo de 1 .1 97 a 1 .463, tal como 1 .33), aproximadamente 1 .5 (incluyendo de 1 .35 a 1 .65, tal como 1 .5), aproximadamente 1 .67 (incluyendo de 1 .503 a 1 .837, tal como 1 .67), aproximadamente 1 .75 (incluyendo de 1 .575 a 1 .925, tal como 1 .75), aproximadamente 2 (incluyendo de 1 .8 a 2.2, tal como 2), aproximadamente 3 (incluyendo de 2.7 a 3.3, tal como 3), aproximadamente 4 (incluyendo de 3.6 a 4.4, tal como 4), o aproximadamente 5 (incluyendo de 4.5 a 5.5, tal como 5) veces el flujo de los productos Vivelle-Dot®. En modalidades específicas, los sistemas exhiben un flujo que es aproximadamente 1 .67 veces (incluyendo de 1 .503 a 1 .837 veces, tal como 1 .67 veces) el flujo de los productos Vivelle-Dot®, por ejemplo, un flujo que es de aproximadamente 0.0167 mg/cm2/día (incluyendo de 0.01 503 a 0.01 837 mg/cm2/d ía, tal como 0.0167 mg/cm2/día).

En algunas modalidades, los sistemas tienen un mayor peso de recubrimiento que otros dispositivos de estrógeno conocidos. Por ejemplo, en algunas modalidades, los sistemas tienen un peso de recubrimiento de manera que la cantidad de estradiol por unidad de área del área de superficie activa es mayor que los 0.1 56 mg/cm2 de estradiol de los productos de Vivelle-Dot®, tal como un pesó de recubrimiento que es de aproximadamente 1 .25 (incluyendo de 1 .125 a 1 .375, tal como 1 .25), aproximadamente 1 .33 (incluyendo de 1 .1 97 a 1 .463, tal como 1 .33), aproximadamente 1 .5 (incluyendo de 1 .35 a 1 .65, tal como 1 .5), aproximadamente 1 .67 (incluyendo de 1 .503 a 1 .837, tal como 1 .67), aproximadamente 1 .75 (incluyendo de 1 .575 a 1 .925, tal como 1 .75), aproximadamente 2 (incluyendo de 1 .8 a 2.2, tal como 2), o aproximadamente 3 (incluyendo de 2.7 a 3.3, tal como 3), veces el peso de recubrimiento de los productos Vivelle-Dot®, o más. En modalidades específicas, los sistemas tienen un peso de recubrimiento que es aproximadamente 1 .25 veces el peso de recubrimiento de los productos de Vivelle-Dot®, por ejemplo, un peso de recubrimiento de aproximadamente 12.5 mg/cm2 (incluyendo de 1 1 .25 a 1 3.75 mg/cm2, tal como 12.5 mg/cm2). En otras modalidades específicas, los sistemas tienen un peso de recubrimiento que es de aproximadamente 1 .5 veces el peso de recubrimiento de los productos de Vivelle-Dot®, por ejemplo, un peso de recubrimiento de aproximadamente 1 5 mg/cm2 (incluyendo de 1 3.5 a 1 6.5 mg/cm2, tal como 1 5 mg/cm2).

El sistema puede ser de cualquier forma o tamaño adecuado para aplicación transdérmica. En algunas modalidades, los sistemas son más pequeños que los productos de Vivelle-Dot®, pero logran dosificaciones diarias comparables. Por ejemplo, los sistemas pueden tener un área de superficie activa de 0.9, 0.8, 0.7, 0.75, 0.66, 0.6, 0.5, 0.4, 0.33, 0.3, 0.25, 0.2, o 0.1 veces el área de superficie activa de un producto de Vivelle-Dot®. En algunas modalidades, el sistema tiene área de superficie activa que es de aproximadamente 60% (incluyendo de 54% a 66% , tal como 60% ) el tamaño de un producto de Vivelle-Dot®, tal como aproximadamente 60% (incluyendo de 54% a 66% , tal como 60%) de 2.5, 3.75, 5.0, 7.5 o 10.0 cm2, y entrega una dosificación diaria de estradiol comparable a aquella del producto correspondiente de Vivelle-Dot®. En una modalidad, el sistema tiene un área de superficie activa de aproximadamente 6 cm2 (incluyendo de 5.4 a 6.6 cm2, tal como 6 cm2) y entrega una dosificación diaria de estradiol comparable a aquella de 1 0 cm2 del producto de Vivelle-Dot®, por ejemplo, aproximadamente 0.1 mg/día (incluyendo de 0.09 a 1 .1 mg/d ía, tal como 1 mg/día).

Las matrices de polímero descritas en la presente se pueden preparar por métodos conocidos en la técnica. Las matrices de polímero se pueden formar en sistemas por métodos conocidos en la técnica. Por ejemplo, el material de la matriz de polímero puede aplicarse a una capa de respaldo y revestimiento de liberación por métodos conocidos en la técnica y formarse en tamaños y formas adecuados para uso.

Por ejemplo, después de que se forma la matriz de polímero, se puede poner en contacto con una capa de soporte, tal como la capa de revestimiento de liberación o capa de respaldo, en cualquier manera conocida por aquellos de pericia en la técnica. Tales técnicas incluyen recubrimiento por calandria, recubrimiento por fundido en caliente, recubrimiento por solución , etc.

Por ejemplo, se puede preparar una matriz de polímero mezclando los componentes de la matriz de polímero, aplicando el material de la matriz tal como una capa de respaldo o revestimiento de liberación, y removiendo cualesquiera solventes restantes. El estrógeno se puede agregar en cualquier etapa. En una modalidad , todos los componentes de la matriz, incluyendo el estrógeno, se mezclan juntos. En otra modalidad , los componentes de la matriz diferentes a estrógeno se mezclan juntos y después se disuelve o dispersa el estrógeno en la mezcla. El orden de los pasos, la cantidad de ingredientes y la cantidad y tiempo de agitación o mezclado se pueden determinar y optimizar por el experto. Un método general de ejemplo ilustrado en el contexto de una modalidad específica que comprende un pol ímero acrílico, polisiloxano y PVP soluble, es como sigue: Cantidades apropiadas de PVP soluble, solvente(s), incrementador(es) y solvente(s) orgánico(s) (por ejemplo tolueno) se combinan y se mezcla perfectamente de manera conjunta en un recipiente.

Después se agrega el estrógeno a la mezcla y se lleva a cabo la agitación hasta que el fármaco se mezcla uniformemente en la misma.

Se agregan después cantidades apropiadas de polisiloxano y polímero acrílico a la mezcla del fármaco y se mezclan perfectamente.

La formulación se transfiere entonces a una operación de recubrimiento donde deposita sobre un revestimiento protector de liberación a un espesor específico controlado. El producto recubierto se hace pasar entonces a través de un horno con el fin de eliminar todos los solventes volátiles del procesamiento.

El producto seco en el revestimiento de liberación se une entonces al material de respaldo y se enrolla en rollos para almacenamiento.

"Sistemas" de tamaño y forma apropiados se cortan con dado del material en rollo y después se embolsan.

Se pueden seguir métodos similares para hacer sistemas que comprenden componentes diferentes como se describe en la presente. Se conocen en la técnica otros métodos de fabricación que son adecuados para hacer los sistemas descritos en la presente.

En algunas modalidades, se proporciona un método para efectuar la entrega transdérmica de fármaco de estrógeno, tal como estradiol , mediante la aplicación de un sistema, como se describe en la presente, a la piel o la mucosa de un sujeto que necesita el mismo. En algunas modalidades, el sistema tiene estradiol y el sistema se aplica en un periodo de por lo menos 1 día, por lo menos 2 d ías, por lo menos 3 días, por lo menos 4 días, por lo menos 5 días, por lo menos 6 días, o por lo menos 7 días, tal como durante 1 , 2, 3, 4, 5, 6 o 7 d ías. En algunas modalidades, el método es efectivo para lograr niveles terapéuticos de estrógeno en el sujeto durante el periodo de aplicación . Como se indicó antes, una dosificación típica fluctúa desde aproximadamente 0.025 mg hasta aproximadamente por lo menos 0.1 mg de estradiol por día, tal como desde aproximadamente 0.025 mg hasta aproximadamente 0.1 mg de estradiol por d ía (incluyendo de 0.0225 a 0.1 1 mg/día, tal como de 0.025 a 0.1 mg/día), tal como aproximadamente 0.025 (incluyendo de 0.0225 a 0.0275, tal como 0.025), aproximadamente 0.0375 (incluyendo de 0.03375 a 0.041 25, tal como 0.0375), aproximadamente 0.05 (incluyendo de 0.045 a 0.055, tal como 0.05); aproximadamente 0.075 (incluyendo de 0.0675 a 0.0825, tal como 0.075); y aproximadamente 0.1 (incluyendo de 0.09 a 0. , tal como 0.1 ) mg/d ía.

Las modalidades descritas en la presente no pretenden ser limitativas. Así, por ejemplo, cualesquiera aspectos, características o componentes de las modalidades descritos específicamente se pueden combinar con uno o más de cualesquiera otros aspectos, características o componentes descritos específicamente también . Todas estas combinaciones y permutaciones están contempladas como parte de la invención.

Los siguientes ejemplos específicos están incluidos como ilustrativos de los sistemas de entrega transdérmica de fármacos y matrices de polímero descritas en la presente, estos ejemplos no pretenden limitar de ninguna manera el alcance de la invención . Otros aspectos de la invención serán aparentes para aquellos de pericia en la técnica a la cual pertenece la invención .

Ejemplo 1 Se prepara una matriz de polímero con la siguiente composición : Adhesivo de Acrílico 20% Adhesivo de Silicon 56.9% Povidone (PVP) 7.5% Alcohol Oleílico 6.0% Dipropilenglicol , USP 8.0% Estradiol 1 .6% (todos los % son % en peso con base en el peso seco de la matriz de pol ímero total).

La matriz de pol ímero se aplica a un revestimiento de liberación a un peso de recubrimiento de 12.5 (·) o 1 5 ( A ) mg/cm2.

Se realizaron estudios de penetración de piel en cadáveres humanos para determinar cuantitativamente la penetración efectiva a través del estrato córneo. El estrato córneo se obtuvo de piel de cadáver crio-conservados, de espesores cortados mediante la técnica de separación por calor. Se cortaron muestras de 0.8 cm de diámetro del laminado, por cuadriplicado, y se montaron sobre piezas cortadas de 1 .27 cm del estrato córneo. Estas muestras se colocaron después en células de difusión Franz. El receptor se llenó con 7.5 ml_ de NaCI al 9% y NaN3 al 0.01 % en agua deionizada. Las células se mantuvieron a 32°C constantes y se agitaron magnéticamente a aproximadamente 300 rpm . En puntos específicos de tiempo, se tomaron muestras de la fase receptora con remplazo completo de la fase receptora. Estas muestras se cuantificaron mediante cromatografía de líquido de alto rendimiento (H PIC) utilizando instrumentación Waters HPLC. Se usaron columnas C-8 ( 1 5 cm x 4.6 mm) de tamaño de partícula de 5 pm (HYPERSIL hecha por MetaChem Technologies, Inc. , Torrance, Calif.) a 50°C (temperatura de columna).

La Figura 1 ilustra el flujo de estradiol (pg/cm2) con el tiempo (0-81 horas) de los sistemas de entrega transdérmica de acuerdo con la invención (A & ·), en comparación con Vivelle-Dot® (?).

Los resultados muestran que los sistemas de acuerdo con la invención tienen un flujo mayor que el producto de Vivelle-Dot® y son capaces de alcanzar dosificaciones terapéuticas diarias a pesar de su tamaño significativamente más pequeño.

Claims (22)

REIVI N DICAC ION ES

1 . Un sistema de entrega transdérmica que comprende una capa que contiene fármacos que define un área de superficie activa y que comprende una matriz de polímero que comprende estradiol , en donde el sistema incluye más de 0.1 56 mg/cm2 de estradiol y alcanza un flujo de estradiol que es mayor que 0.01 mg/cm2/día con base en el área de superficie activa.

2. El sistema de entrega transdérmica de fármacos de la reivindicación 1 , en donde la matriz de polímero comprende una mezcla de pol ímeros que comprende un adhesivo acrílico, un adhesivo de silicón y una PVP soluble.

3. El sistema de entrega transdérmica de fármacos de cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en donde la matriz de polímero comprende aproximadamente de 2 a 25% en peso de adhesivo acrílico, aproximadamente de 45 a 70% en peso de adhesivo de silicón, aproximadamente de 2 a 25% en peso de PVP soluble, aproximadamente de 5 a 1 5% de incrementador de penetración y aproximadamente de 0.1 a 1 0% en peso de estradiol , todos con base en el peso total seco de la matriz de polímero.

4. El sistema de entrega transdérmica de fármacos de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el incrementador de penetración comprende alcohol oleílico.

5. El sistema de entrega transdérmica de fármacos de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el incrementador: de penetración comprende dipropilenglicol.

6. El sistema de entrega transdérmica de fármacos de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el incrementador de penetración comprende alcohol oleílico y dipropilenglicol .

7. El sistema de entrega transdérmica de fármacos de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el adhesivo acrílico y ek adhesivo de silicón están presentes en una proporción desde aproximadamente 1 :2 hasta aproximadamente 1 :6, con base en el peso total de los adhesivos de acrílico y de silicón.

8. El sistema de entrega transdérmica de fármacos de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde la matriz de polímero comprende una cantidad de estradiol efectiva para entregar una cantidad terapéuticamente efectiva de estradiol en un periodo de tiempo seleccionado del grupo que consiste de por lo menos 1 d ía, por lo menos 2 d ías, por lo menos 3 d ías, por lo menos 4 d ías, por lo menos 5 días, por lo menos 6 d ías y por lo menos 7 d ías.

9. El sistema de entrega transdérmica de fármacos de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde la matriz de polímero comprende una cantidad de estradiol efectiva para entregar una cantidad de estradiol seleccionada del grupo que consiste de aproximadamente 0.025, 0.0375, 0.05, 0.075 y 0.1 mg/día.

10. El sistema de entrega transdérmica de fármacos de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde la matriz de polímero comprende aproximadamente 20% en peso de adhesivo acrílico, aproximadamente 56.9% en peso de adhesivo de silicón , aproximadamente 7.5% en peso de PVP soluble, aproximadamente 6.0% en peso de alcohol oleílico, aproximadamente 8% en peso de dipropilenglicol y aproximadamente 1 .6% en peso de estradiol.

1 1 . El sistema de entrega transdérmica de fármacos de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde la matriz de pol ímero tiene un peso de recubrimiento mayor que aproximadamente 1 0 mg/cm2.

1 2. El sistema de entrega transdérmica de fármacos de la reivindicación 1 1 , en donde la matriz de pol ímero tiene un peso de recubrimiento seleccionado del grupo que consiste de aproximadamente 12.5 y aproximadamente 1 5 mg/cm2.

1 3. El sistema de entrega transdérmica de fármacos de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde el sistema tiene un área de superficie activa que es aproximadamente 60% de un tamaño seleccionado del grupo que consiste de 2.5, 3.75, 5.0, 7.5 y 1 0.0 cm2 y es efectiva para entregar una cantidad de estradiol por d ía de aproximadamente 0.025, 0.0375, 0.05, 0.075 y 0.1 mg/día , respectivamente.

14. Un sistema de entrega transdérmica de fármacos que comprende una matriz de polímero que comprende estradiol en donde el sistema tiene un área de superficie activa que es aproximadamente 60% de un tamaño seleccionado del grupo que consiste de 2.5, 3.75, 5.0, 7.5 y 10.0 cm2 y es efectiva para entregar una cantidad de estradiol por día de aproximadamente 0.025, 0.0375, 0.05 , 0.075 y 0.1 mg/d ía, respectivamente.

1 5. Un método para administrar estradiol, que comprende aplicar a la piel o la mucosa de un sujeto que lo necesita un sistema de entrega transdérmica de fármacos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14.

1 6. Un método para administrar estradiol , que comprende aplicar a la piel o la mucosa de un sujeto que lo necesita un sistema de entrega transdérmica de fármacos que comprende una capa que contiene fármaco que define un área de superficie activa y que comprende una matriz de pol ímero que comprende estradiol , en donde el sistema incluye más de 0.1 56 mg/cm2 y alcanza un flujo de estradiol que es mayor que 0.01 mg/cm2/d ía con base en el área de superficie activa.

1 7. El método de la reivindicación 1 6, en donde el sistema tiene un área de superficie activa que es aproximadamente 60% de un tamaño seleccionado del grupo que consiste de 2.5, 3.75, 5.0, 7.5 y 1 0.0 cm2 y es efectiva para entregar una cantidad de estradiol por d ía de aproximadamente 0.025, 0.0375. 0.05, 0.075 y 0.1 mg/dta, respectivamente.

1 8. Un método para hacer un sistema de entrega transdérmica de fármacos para administrar estrógeno, que comprende formar una matriz de polímero que comprende estrógeno y una mezcla de pol ímeros que comprende un adhesivo acrílico, un adhesivo de silicón y PVP soluble, y aplicar la matriz de polímero a una capa de soporte de manera que el sistema incluye más de 0.156 mg/cm2 de estradiol .

1 9. El método de la reivindicación 1 8, en donde el sistema tjene un área de superficie activa que es aproximadamente 60% de un tamaño seleccionado del grupo que consiste de 2.5, 3.75, 5.0, 7.5 y 1 0.0 cm2.

20. El método de la reivindicación 18, en donde la matriz de polímero comprende aproximadamente 20% en peso de adhesivo acrílico, aproximadamente 56.9% en peso de adhesivo de silicón , aproximadamente 7.5% en peso de PVP soluble, aproximadamente 6.0% en peso de alcohol oleílico, aproximadamente 8.0% en peso de dipropilenglicol y aproximadamente 1 .6% en peso de estradiol .

21 . El método de la reivindicación 18, en donde la matriz de polímero se aplica a la capa de soporte con un peso de recubrimiento mayor que aproximadamente 1 0 rag/cm2.

22. El método de la reivindicación 21 , en donde el peso del recubrimiento de la matriz de polímero se selecciona del grupo que consiste de aproximadamente 1 2.5 y aproximadamente 1 5 mg/cm2. RESU M E N Se describen sistemas de entrega transdérmica de fármacos para la administración transdérmica de estrógeno, que comprende una matriz de pol ímero y estrógeno. Se describen también métodos para hacer y usar tales sistemas.