KR20110039331A - 경피 에스트로겐 장치 및 전달 방법 - Google Patents

경피 에스트로겐 장치 및 전달 방법 Download PDF

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노벤 파머수티컬즈, 인코퍼레이티드
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Abstract

본 원에서는 중합체 매트릭스 및 에스트로겐을 포함하는 에스트로겐 경피 투여용 경피 약물 전달 시스템이 기술된다. 상기 시스템의 제조 및 이용 방법 또한 기술된다.

Description

경피 에스트로겐 장치 및 전달 방법{TRANSDERMAL ESTROGEN DEVICE AND DELIVERY}
에스트로겐의 경피 전달을 위한 조성물 및 방법이 본 원에서 기술된다.
본 발명은 일반적으로 경피 약물 전달 시스템, 더욱 구체적으로는 에스트로겐의 전달을 위한 경피 약물 전달 시스템에 관한 것이다. 경피 시스템, 예컨대 피부를 통해 약물을 전달하는 수단으로서 약물을 함유하는 감압 접착제를 포함하는 패치를 사용하는 것은 공지되어 있다. 그러나, 특정 약물, 예컨대 에스트로겐의 전달을 위해 고안된 경피 약물 전달 시스템에 대한 필요가 남아 있으며, 소정의 약동학적 특성을 나타내는 보다 작은 경피 약물 전달 시스템에 대한 특정 요구가 남아 있다.
제형으로서의 경피 전달 시스템(접착성 패치)은 지난 25 년에 걸쳐 수많은 특허 출원의 대상이었으며, 많은 출원을 산출하였으나 비교적 상업용 제품을 거의 산출하지 않았다. 현장에 있어서, 상업용 제품의 수가 상대적으로 적다는 것은 놀라운 것이 아니다. 규제, 경제 및 시장의 장애가 시장에서의 제품의 수를 한정하는 역할을 하고 있지만, 의사 및 환자를 만족시키는 소정의 물리적 및 약동학적 파라미터를 달성하는 경피 전달 시스템을 개발하려는 과제는 더욱 치열하다. 상업용 제품 개발 중에 고려되는 파라미터로는 약물 용해도, 약물 안정성(예를 들어, 다른 성분 물질 및/또는 환경과의 상호작용으로부터 발생할 수 있음), 의도하는 사용 지속 시간에 걸친 소정의 전달 속도에서의 약물 치료량 전달, 해부학적 적용 부위에서의 적절한 접착력, 최소의 불편함을 갖는 일체성(예를 들어, 최소 컬링(curling), 주름짐, 박리 및 슬리피지(slippage)), 사용 중, 및 제거 중 및 후 둘 모두에서의 염증 및 민감화, 및 제거 후 최소 잔류 접착제(또는 기타 성분)를 들 수 있다. 크기가 또한 제조 및 환자의 관점에서 중요할 수 있으며, 외관이 환자의 관점에서 중요할 수 있다. 상업용 제품 개발의 물리적 제조 및 생산의 관점(예를 들어, 물질의 정체 및 비용, 장치 및 노동) 및 규제 준수에 요구되는 지지 분석 방법이 또한 중요할 수 있다.
상업용 경피 약물 전달 시스템의 개발 시 고려되는 물리적 파라미터 중에, 크기, 예를 들어 적용 부위의 표면적은 흔히 다른 물리적 및 약동학적 요건, 예컨대 소정의 약물 전달 속도 및 1 일 투여량에 의해 지시 및 한정된다. 일반적으로, 소정의 치료 지속 시간에 걸쳐 표적 치료 수준으로 약물을 전달하게 되는 상대적으로 '큰' 경피 약물 전달 시스템을 개발하는 것이, 허용가능한 약동학적 특성을 여전히 나타내는 보다 작은 경피 약물 전달 시스템을 개발하는 것보다 용이하다. 여전히, 크기가 비용(예를 들어, 성분 물질의 비용, 포장 물질의 비용, 생산 및 제조 장치의 비용, 운영 시간당 제품 수율과 관련한 노동 비용 등)에 직접적인 영향을 미치고, 환자가 일반적으로 큰 것보단 보다 작은 시스템을 선호하기(미적 이유 및 편안함에 있어서, 보다 작은 면적으로 보다 적은 능동 접착제를 사용할 수 있음) 때문에, 보다 작은 경피 약물 전달 시스템에 대한 요구가 존재한다.
발명의 개요
한 실시양태에 따라서, 활성 표면적을 한정하는 약물 함유층을 포함하고 에스트라디올을 포함하는 중합체 매트릭스를 포함하는 경피 약물 전달 시스템으로서, 상기 활성 표면적을 기준으로 에스트라디올을 0.156 mg/cm2 초과로 포함하고, 0.01 mg/cm2/일 초과의 에스트라디올 플럭스를 달성하는 경피 약물 전달 시스템이 제공된다. 일부 실시양태에서, 상기 중합체 매트릭스는 아크릴 접착제, 실리콘 접착제 및 가용성 PVP를 포함하는 중합체 배합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 중합체 매트릭스는 아크릴 접착제 약 2∼25 중량%, 실리콘 접착제 약 45∼70 중량%, 가용성 PVP 약 2∼25 중량%, 투과 증진제 약 5∼15 중량%, 에스트라디올 약 0.1∼10 중량%를 포함하며, 이들 모두는 상기 중합체 매트릭스의 전체 건중량을 기준으로 한다. 일부 실시양태에서, 상기 중합체 매트릭스는 아크릴 접착제 약 20 중량%, 실리콘 접착제 약 56.9 중량%, 가용성 PVP 약 7.5 중량%, 올레일 알콜 약 6.0 중량%, 디프로필렌 글리콜 약 8.0 중량% 및 에스트라디올 약 1.6 중량%를 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 아크릴 접착제 및 실리콘 접착제는 그 아크릴 및 실리콘 접착제의 총량을 기준으로 약 1:2 ∼ 약 1:6의 비율로 존재한다.
일부 실시양태에서, 상기 투과 증진제는 올레일 알콜 또는 디프로필렌 글리콜, 또는 둘 모두를 포함한다.
일부 실시양태에서, 상기 중합체 매트릭스는 1 일 이상, 2 일 이상, 3 일 이상, 4 일 이상, 5 일 이상, 6 일 이상 및 7 일 이상으로 구성된 군으로부터 선택되는 기간에 걸쳐 에스트라디올의 치료적 유효량을 전달하는 데 효과적인 에스트라디올의 양을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 중합체 매트릭스는 약 0.025 mg/일, 0.0375 mg/일, 0.05 mg/일, 0.075 mg/일 및 0.1 mg/일로 구성된 군으로부터 선택되는 에스트라디올의 양을 전달하는 데 효과적인 에스트라디올의 양을 포함한다.
일부 실시양태에서, 상기 중합체 매트릭스는 약 10 mg/cm2 초과의 코팅 중량을 가진다. 일부 실시양태에서, 상기 중합체 매트릭스는 약 12.5 및 약 15 mg/cm2으로 구성된 군으로부터 선택되는 코팅 중량을 가진다.
일부 실시양태에서, 상기 시스템은 2.5　cm2, 3.75　cm2, 5.0　cm2, 7.5　cm2 및 10.0　cm2로 구성된 군으로부터 선택되는 크기의 약 60%인 활성 표면적을 갖고, 각각 약 0.025 mg/일, 0.0375 mg/일, 0.05 mg/일, 0.075 mg/일 및 0.1 mg/일의 일당 에스트라디올 양으로 전달하는 데 효율적이다.
일부 실시양태에 따라서, 에스트라디올을 포함하는 중합체 매트릭스를 포함하는 경피 약물 전달 시스템으로서, 2.5　cm2, 3.75　cm2, 5.0　cm2, 7.5　cm2 및 10.0　cm2로 구성된 군으로부터 선택되는 크기의 약 60%인 활성 표면적을 갖고, 각각 약 0.025 mg/일, 0.0375 mg/일, 0.05 mg/일, 0.075 mg/일 및 0.1 mg/일의 일당 에스트라디올 양으로 전달하는 데 효율적인 경피 약물 전달 시스템이 제공된다.
일부 실시양태에 따라, 에스트라디올을 투여하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상의 피부 또는 점막에 본 원에서 기술되는 경피 약물 전달 시스템, 예컨대 활성 표면적을 한정하는 약물 함유 층을 포함하고 에스트라디올을 포함하는 중합체 매트릭스를 포함하는 경피 약물 전달 시스템을 적용하는 것을 포함하는 방법이 제공되며, 여기서 상기 시스템은 에스트라디올을 0.156 mg/cm2 초과로 포함하고 활성 표면적을 기준으로 0.01 mg/cm2/일 초과의 에스트라디올 플럭스를 달성한다. 일부 실시양태에서, 상기 시스템은 2.5　cm2, 3.75　cm2, 5.0　cm2, 7.5　cm2 및 10.0　cm2로 구성된 군으로부터 선택되는 크기의 약 60%인 활성 표면적을 가지며, 각각 약 0.025 mg/일, 0.0375 mg/일, 0.05 mg/일, 0.075 mg/일 및 0.1 mg/일의 일당 에스트라디올 양으로 전달하는 데 효과적이다.
일부 실시양태에 따라서, 에스트로겐을 투여하기 위한 경피 약물 전달 시스템의 제조 방법으로서, 에스트로겐, 및 아크릴 접착제, 실리콘 접착제 및 가용성 PVP를 포함하는 중합체 배합물을 포함하는 중합체 매트릭스를 형성하는 단계, 및 상기 중합체 매트릭스를 지지층에 적용하여 상기 시스템이 에스트라디올을 0.156 mg/cm2 초과 포함하는 단계를 포함하는 제조 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 상기 시스템은 2.5　cm2, 3.75　cm2, 5.0　cm2, 7.5　cm2 및 10.0　cm2로 구성된 군으로부터 선택되는 크기의 약 60%인 활성 표면적을 가진다. 일부 실시양태에서, 상기 중합체 매트릭스는 아크릴 접착제 약 20 중량%, 실리콘 접착제 약 56.9 중량%, 가용성 PVP 약 7.5 중량%, 올레일 알콜 약 6.0 중량%, 디프로필렌 글리콜 약 8.0 중량% 및 에스트라디올 약 1.6 중량%를 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 중합체 매트릭스는 약 10 mg/cm2의 코트 중량으로 상기 지지층에 도포된다. 일부 실시양태에서, 상기 중합체 매트릭스 코트 중량은 약 12.5 mg/cm2 및 약 15 mg/cm2로 구성된 군으로부터 선택된다.
도 1은 Vivelle-Dot®(◆)와 비교하여 본 발명(▲ & ●)에 따른 경피 전달 시스템으로부터의 시간(0∼81 시간)에 걸친 에스트라디올 플럭스(μg/cm2/시)를 도시한다.
경피 전달 시스템 분야는 환자에게 허용가능하도록 남아 있는 동안에, 예를 들어 임상적 효과 및 만족스러운 착용 특성 둘 모두를 나타내는 상업용 제품을 개발하기 위한 많은 상이한 경쟁 인자의 균형을 맞춰야 하는 문제를 겪는다. 예를 들어, 경피 전달 시스템의 크기를 선택하는 경우, 보다 큰 크기를 선호하는 인자(예컨대, 표적 전달 속도(플럭스) 및 1일 투여량)에 대해 보다 작은 크기를 선호하는 인자(예컨대, 보다 낮은 비용, 보다 우수한 접착 성능 및 향상된 미관)를 밸런싱하는 것이 필요하다. 상기 Vivelle-Dot® 경피 에스트라디올 제품(노벤 파머수티컬즈 인코퍼레이티드(Noven Pharmaceutcials Inc.) 제조)이 1 일당 상이한 양(0.025 mg/일, 0.0375 mg/일, 0.05 mg/일, 0.075 mg/일 및 0.1 mg/일)의 약물을 각각 전달하는 5개의 상이한 활성 표면적(각각 2.5　cm2, 3.75　cm2, 5.0　cm2, 7.5　cm2 및 10.0　cm2)에서 이용가능하다. 상기 Vivelle-Dot® 제품 각각은 0.156 mg/cm2의 에스트라디올을 포함한다.
일부 실시양태에 따라서, 본 발명은 Vivelle-Dot®보다 작은 활성 표면적을 가지나 Vivelle-Dot® 제품과 거의 동일하거나 그보다 큰 1 일 투여량을 달성하는 에스트로겐 경피 전달용 경피 약물 전달 시스템을 제공한다. 예를 들어, 본 발명은 보다 작은 크기의 시스템에서 Vivelle-Dot® 제품과 거의 동일한 1 일 투여량을 달성하는 경피 약물 전달 시스템을 포함한다. 1 투여량의 손실이 없는 보다 작은 시스템의 제공능은 유의적인 진전을 나타낸다.
놀랍게도, 출원인은 약물 함유 접착제 층의 코트 중량을 증가시키는 것이 단위 면적당 플럭스를 향상시켜, 대등한 1 일 투여량을 달성하는 보다 작은 경피 약물 전달 시스템을 개발할 수 있다는 것을 발견하였다. 상기 결과는 코트 중량이 전형적으로 전달 지속 시간을 제어하도록 선택되나 일반적으로 전달 속도에 영향을 미치는 것으로 이해되지 않기 때문에 놀랍다. 따라서, 코트 중량을 증가시켜 장기간에 걸쳐 전달하는 것이 공지되어 있으나, 코트 중량을 증가시키는 것이 전달 속도 또는 플럭스를 증가키며, 따라서 1 일 투여량을 유지하면서 보다 작은 시스템을 개발할 수 있다는 것은 알려져 있지 않다.
일부 양태에 따라서, 에스트로겐을 경피 전달하기 위한 경피 약물 전달 시스템 및 방법이 제공된다. 특정 실시양태에서, 상기 시스템은 다른 공지된 에스트로겐 장치(예컨대, 노벤 파머수티컬즈 인코퍼레이티드가 제조한 Vivelle-Dot®)보다 증가된 플러스를 나타내며, 따라서 단위 면적당 증가된 약물 전달을 나타낸다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 상기 시스템은 Vivelle-Dot® 제품이 나타내는 0.01 mg/cm2/일보다 큰 플럭스, 예컨대 Vivelle-Dot® 제품의 플러스의 약 1.25 배(1.125∼1.375 배 포함, 예컨대 1.25 배), 약 1.33 배(1.197∼1.463 배 포함, 예컨대 1.33 배), 약 1.5 배(1.35∼1.65 배 포함, 예컨대 1.5 배), 약 1.67 배(1.503∼1.837 배 포함, 예컨대 1.67 배), 약 1.75 배(1.575∼1.925 배 포함, 예컨대 1.75 배), 약 2 배(1.8∼2.2 배 포함, 예컨대 2 배), 약 3 배(2.7∼3.3 배 포함, 예컨대 3 배), 약 4 배(3.6∼4.4 배 포함, 예컨대 4 배) 또는 약 5 배(4.5∼5.5 배 포함, 예컨대 5 배)인 플럭스를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 상기 시스템은 다른 공지된 에스트로겐 장치에 비해 큰 코트 중량을 보유한다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 상기 시스템은 단위 면적당 에스트라디올의 양이 Vivelle-Dot® 제품의 에스트라디올 0.156 mg/cm2보다 크게 되는 코트 중량, 예컨대 Vivelle-Dot® 제품의 코트 중량의 약 1.25 배(1.125∼1.375 배 포함, 예컨대 1.25 배), 약 1.33 배(1.197∼1.463 배 포함, 예컨대 1.33 배), 약 1.5 배(1.35∼1.65 배 포함, 예컨대 1.5 배), 약 1.67 배(1.503∼1.837 배 포함, 예컨대 1.67 배), 약 1.75 배(1.575∼1.925 배 포함, 예컨대 1.75 배), 약 2 배(1.8∼2.2 배 포함, 예컨대 2 배) 또는 약 3 배(2.7∼3.3 배 포함, 예컨대 3 배) 이상인 코트 중량을 가진다. 따라서, 일부 양태에 따라서, 본 발명은 보다 작은 장치를 사용하여 대등한 약물 전달을 이룰 수 있다.
정의
본 원에서 사용되는 기술적 및 과학적 용어는 달리 정의되지 않은 한 본 발명과 관련된 당업자가 통상적으로 이해하는 의미를 가진다. 본 원에서는 당업자에게 공지된 다양한 방법론이 참조된다. 참조되는 상기 공지의 방법론을 언급하는 공개 문헌 및 기타 자료가 그 전체로 전부 인용되는 것처럼 본 원에서 참조 인용된다. 당업자에게 공지된 임의의 적합한 물질 및/또는 방법을 본 발명은 실시하는 데 이용할 수 있다. 그러나, 특정 물질 및 방법이 기술된다. 달리 언급되지 않는 한, 참조되는 물질, 시약 등이 하기 설명으로 제조되며, 상업용 공급원으로부터 예시물을 얻을 수 있다.
본 원에서 사용되는 바와 같이, 단수 형태는 단수만을 명시하는 것으로 명백히 언급되지 않는 한 단수 및 복수 둘 모두를 명시한다.
용어 '약' 및 일반적인 범위의 사용은 그 용어 약에 의해 정량화되든 되지 않든 간에 이해되는 수는 본 원에서 언급되는 그 정확한 수로 한정되지 않다는 것을 의미하며, 본 원의 범위로부터 이탈함 없이 인용 범위 내의 실질적인 범위에 있는 것을 의미하는 것으로 의도된다. 본 원에서 사용되는 바와 같이, '약'은 당업자가 이해할 수 있게 되며, 사용되는 문맥에 따라 일정 정도 변할 수 있다. 상기 용어가 사용되는 문맥에서 그 용어가 당업자에게 명백하지 않게 사용되는 경우, '약'은 특정 용어의 ±10% 이하를 의미하게 된다.
본 원에서 사용되는 문구 '실질적으로 없는'이란 일반적으로 기술된 조성물(예를 들어, 경피 약물 전달 시스템, 중합체 매트릭스 등)이 배제된 성분을 조직 중 상기 조성물의 총중량을 기준으로 약 5 중량% 미만, 약 3 중량% 미만 또는 약 1 중량% 미만으로 포함한다는 것을 의미한다.
본 원에서 사용되는 바와 같이, '대상'은 인간을 비롯한 약물 치료를 필요로 하는 임의의 동물을 의미한다. 예를 들어, 대상은 에스트로겐으로 치료 또는 예방할 수 있는 병태를 앓고 있거나 그 병태가 진전할 위험이 있을 수 있거나, 건강 유지 목적으로 에스트로겐을 취할 수 있다.
본 원에서 사용되는 바와 같이, 문구 '치료적 유효량' 및 '치료적 수준'은 약물이 해당 치료를 필요로 하는 대상에 투여되어 특정 약리학적 반응을 제공하는 대상 중 약물 투여량 또는 플라즈마 농도를 의미한다. 약물의 치료적 유효량 또는 치료적 수준은 그 투여량이 당업자에게 치료적 유효량인 것으로 생각되어도 본 원에서 기술되는 병태/질환을 치료하는 데 항상 효과적이지 않게 된다는 것이 강조된다. 단지 편의를 위해, 예시적 투여량, 약물 전달량, 치료적 유효량 및 치료적 수준이 성인 인간 대상과 관련하여 하기 제공된다. 당업자는 특정 대상 및/또는 병태/질환을 치료하는 데 필요한 표준 실시에 따라 상기 양을 조절할 있다.
본 원에서 사용되는 바와 같이, '활성 표면적'은 경피 약물 전달 시스템의 약물 함유 층의 표면적을 의미한다.
본 원에서 사용되는 바와 같이, '코트 중량'은 경피 약물 전달 시스템의 활성 표면적의 단위 면적당 약물 함유층의 중량을 의미한다.
본 원에서 사용되는 바와 같이, '에스트로겐'은 에스트로겐 스테로이트, 예컨대 에스트라디올(17-β-에스트라디올), 에스트라디올 벤조에이트, 에스트라디올 17β-시피오네이트, 에스트로피페이트, 에퀼레닌, 에퀼린, 에스트리올, 에스트론, 에티닐 에스트라디올, 컨쥬게이팅된 에스트로겐, 에스테르화 에스트로겐 및 이의 혼합물을 들 수 있다.
본 원에서 사용되는 바와 같이, '플럭스'(또한 '투과 속도'라 일컬음)는 피부 또는 점막 조직을 통한 약물의 흡수량으로서 정의되며, 하기의 픽(Fick)의 확산 제1 법칙으로 기술된다:
J = -D (dCm/dx)
여기서, J는 플럭스(g/cm2/초)이고, D는 피부 또는 점막을 통한 약물의 확산 계수(cm2/초)이며, dCm/dx는 피부 또는 점막을 통한 약물의 농도 구배이다.
본 원에서 사용된 바와 같이, 용어 '경피'는 피부 또는 점막과 직접 접촉시켜 약물을 전달, 투여 또는 도포하는 것을 의미한다. 이러한 전달, 투여 또는 도포는 또한 더멀(dermal), 경피, 경점막 및 협측에 의한 것으로 공지되어 있다. 본 원에서 사용되는 바와 같이, '더멀'은 경구, 협측, 코, 직장 및 질 점막을 포함하는 피부 및 점막을 포함한다.
본 원에서 사용되는 바와 같이, '경피 약물 전달 시스템'은 피부(또는 상기 언급한 임의의 기타 표면)에 적용 시 에스트로겐을 방출하는 조성물을 포함하는 시스템(예를 들어, 장치)을 의미한다. 경피 약물 전달 시스템은 백킹층, 약물 함유층 및 이형 라이너 층을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 경피 약물 전달 시스템은 접촉하는 표면을 따를 수 있고, 부정적인 생리학적 반응 및 대상으로의 국소 적용 중에 수성 접촉에 의해 현저하게 분해됨 없이 국소 적용을 촉진시키도록 상기 접촉을 유지시킬 수 있는 실질적으로 비수용성의 고체 형태이다. 이러한 많은 시스템은 당업계에 공지되어 있으며, 경피 약물 전달 패치와 같이 시판되고 있다. 전술한 바와 같이, 한 실시양태에서, 상기 경피 전달 시스템은 감압 접착제 또는 생접착제(bioadhesive)를 포함하고, 사용자(예를 들어, 대상)의 피부에 직접 적용하도록 이용된다. 다른 실시양태에서, 상기 중합체 매트릭스는 비접착성이며, 사용자 피부로의 적용 및 접착을 위한 개별 접착 수단(예컨대, 개별 접착층)으로 제공될 수 있다.
본 원에서 사용되는 바와 같이, '중합체 매트릭스'는 1 이상의 약물을 함유하는 중합체 조성물을 의미한다. 일부 실시양태에서, 상기 매트릭스는 감압 접착제 중합체 또는 생접착제 중합체를 포함한다. 다른 실시양태에서, 상기 매트릭스는 감압 접착제 또는 생접착제를 포함하지 않는다. 본 원에서 사용되는 바와 같이, 중합체는 자체 공지된 접착제의 특성을 보유하는 경우, 또는 점착부여제, 가소제, 가교제 또는 기타 첨가제의 첨가에 의해 접착제로서 작용하는 경우에 '접착제'이다. 따라서, 일부 실시양태에서, 상기 중합체 매트릭스는 에스트로겐이 용해 또는 분산된 감압 접착제 중합체 또는 생접착제 중합체를 포함한다. 상기 중합체 매트릭스는 또한 본 원에서 기술되는 임의의 점착부여제, 가소제, 가교제 또는 기타 첨가제 중 1 이상을 포함할 수 있다. 미국 특허 6,024,976호에는 본 원에서 기술된 경피 시스템에 따라 유용한 중합체 배합물이 기술되어 있다. 미국 특허 6,024,976호의 전체 내용이 본 원에서 참조 인용된다.
본 원에서 사용되는 바와 같이, 용어 '감압 접착제'는 매우 가벼운 압력을 적용함으로써 대부분의 기재에 바로 접착하고 영구적으로 점착성으로 존재하는 점탄성 물질을 의미한다. 중합체는 자체 공지된 감압 접착제의 특성을 보유하거나 점착부여제, 가소제 또는 기타 첨가제를 혼합하여 감압 접착제로서 작용하는 경우에 본 원에서 사용되는 용어의 의미 내의 감압 접착제이다.
상기 용어 감압 접착제는 또한 상이한 중합체의 혼합물, 및 분자량이 상이한 중합체, 예컨대 폴리이소부틸렌(PIB)의 혼합물을 포함하며, 여기서 각각의 생성된 혼합물은 감압 접착제이다. 마지막의 경우에, 상기 혼합물 중 저분량의 중합체는 '점착부여제'인 것으로 고려되지 않으며, 이러한 용어는 분자량 이외에 결합하는 중합체가 다른 첨가제에 대한 것이다.
일부 실시양태에서, 상기 중합체 매트릭스는 실온에서 감압 접착제이며, 경피 약물 전달 분야에서 사용되는 접착제에 대한 기타 소정의 특징을 보유한다. 상기 특징으로는 피부로의 우수한 접착성, 피부에 대한 실질적인 외상 없이 박리 또는 다른 경우에 제거될 수 있는 능력, 노화에 따른 점착성의 유지 등을 들 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 중합체 매트릭스는 시차 주사 열량계를 이용하여 측정하여 유리 전이 온도(Tg)가 약 -70℃ ∼ 0℃이다.
본 원에서 사용되는 바와 같이, 용어 '고무계 감압 접착제'는 감압 접착제의 특성을 보유하고 1 이상의 천연 또는 합성 엘라스토머 중합체를 함유하는 점탄성 물질을 의미한다.
일부 실시양태에서, 상기 경피 약물 전달 시스템은 1 이상의 추가 층, 예컨대 1 이상의 추가 중합체 매트릭스 층, 또는 경피 약물 전달 시스템을 사용자 피부에 접착시키는 1 이상의 접착제 층을 포함한다. 다른 실시양태에서, 상기 경피 약물 전달 시스템은 단일체이며, 이는 상기 시스템이 속도 제어 멤브레인 없이 약물이 용해 또는 분산된 감압 접착제 또는 생접착제를 포함하는 단일 중합체 매트릭스 층을 포함한다는 것을 의미한다.
상기 경피 약물 전달 시스템은 약물 불투과성 백킹 층 또는 필름을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 백킹층은 중합체 매트릭스 층의 한 면에 인접한다. 존재하는 경우, 상기 백킹층은 상기 중합체 매트릭스 층(및 임의의 존재하는 다른 층)을 주위 환경으로부터 보호하고, 사용 중에 다른 성분이 주위 환경으로 방출되고 및/또는 약물이 손실되는 것을 방지한다. 백킹층으로서 사용하는 데 적합한 물질은 당업계에 공지되어 있으며, 폴리에스테르, 폴리에틸렌, 비닐 아세테이트 수지, 에틸렌/비닐 아세테이트 공중합체, 폴리염화비닐, 폴리우레탄 등의 필름, 금속 호일, 부직포, 직물 및 시판용 적층체를 포함할 수 있다. 전형적인 백킹 물질은 두께가 2∼1000 마이크로미터 범위에 있다.
상기 경피 약물 전달 시스템은 상기 백킹층과 비교하여 전형적으로 상기 시스템의 이면에 인접하여 위치하는 이형 라이너를 포함할 수 있다. 존재하는 경우, 이형 라이너는 상기 중합체 매트릭스 층에 노출시켜 사용하기 전에 상기 시스템으로부터 및/또는 국소 적용 전에 접착제층으로부터 제거한다. 이형 라이너로서 사용하는 데 적합한 물질은 당업계에 공지되어 있으며, Bio-Release® 라이너 및 Syl-off® 7610으로 명명되는 다우 코닝 코포레이션(Dow Corning Corporation)의 시판 제품 및 쓰리엠(3M)의 1022 Scotch Pak을 들 수 있다.
본 원에서 사용되는 바와 같이, '단일체' 경피 약물 전달 시스템은 백킹층 및/또는 이형 라이너를 포함할 수 있다.
일부 실시양태에 따라, 상기 경피 약물 전달 시스템은 아크릴 중합체, 실리콘 중합체 및/또는 가용성 PVP 중 1 이상을 포함하는 감압 접착제 배합물, 예컨대 아크릴 중합체 및 실리콘 중합체; 아크릴 중합체 및 가용성 PVP; 실리콘 중합체 및 가용성 PVP; 또는 아크릴 중합체, 실리콘 중합체 및 가용성 PVP를 포함하는 감압 접착제 배합물을 포함하는 약물 함유 중합체 매트릭스 층을 포함한다.
아크릴 중합체
용어 '아크릴 중합체'는 당업계에서 '폴리아크릴레이트' '폴리아크릴 중합체' 및 '아크릴 접착제'와 혼용하여 사용되는 바와 같이 본 원에서 사용된다. 상기 아크릴계 중합체는 다양한 아크릴산 또는 아크릴산 에스테르의 임의의 동종중합체, 공중합체, 삼량체 등일 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 아크릴 중합체는 접착성 중합체이다. 다른 실시양태에서, 상기 아크릴 중합체는 점착부여제, 가소제, 가교제 또는 기타 첨가제의 첨가에 의해 접착제로서 작용한다. 용어 '아크릴 중합체'는 본 원에서 기술된 바와 같은 임의의 1 이상의 아크릴 중합체의 조합, 예컨대 1 이상의 동종중합체, 공중합체, 삼량체 및/또는 다중중합체(multipolymer)를 포함할 수 있다.
상기 아크릴 중합체는 동종중합체를 포함할 수 있고, 및/또는 공중합체, 삼량체 및/또는 다중중합체를 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 아크릴 중합체는 다양한 아크릴산의 동종중합체, 공중합체, 삼량체 등 중 임의의 중합체일 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 아크릴 중합체는 상기 중합체 매트릭스의 중합체 함량의 약 2% ∼ 약 95%(약 3% ∼ 약 90% 및 약 5% ∼ 약 85% 포함), 예컨대 2∼95%, 3∼90% 및 5∼85%를 구성한다. 일부 실시양태에서, 아크릴 중합체의 양 및 유형은 사용되는 에스트로겐의 양 및 유형에 따라 다르다.
본 발명을 실시하는 데 유용한 아크릴 중합체로는 아크릴산 및 다른 공중합가능한 단량체 중 1 이상의 단량체의 중합체를 들 수 있다. 아크릴 중합체는 또한 알킬 아크릴레이트 및/또는 메타크릴레이트 및/또는 공중합가능한 2차 단량체 또는 작용기를 갖는 단량체의 공중합체를 포함한다. 작용기를 주성분으로 하는 아크릴 중합체의 조합이 또한 고려된다. 작용기를 갖는 아크릴 중합체는 비작용성 단량체 단위 이외에 자유 작용기를 갖는 추가 단량체 단위를 함유하는 공중합체 및 삼량체를 포함한다. 상기 단량체는 1작용성 또는 다작용성일 수 있다. 첨가되는 각각의 유형의 단량체의 양을 변경하여, 생성된 아크릴 중합체의 응집 특성을 당업계에 공지된 바와 같이 변화시킬 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 아크릴 중합체는 50 중량% 이상의 아크릴레이트 또는 알킬 아크릴레이트 단량체, 0∼20%의 아크릴레이트와 공중합가능한 작용성 단량체 및 0∼40%의 기타 단량체로 구성된다.
사용될 수 있는 아크릴레이트 단량체로는 아크릴산 및 메타크릴산 및 알킬 아크릴산 또는 메타크릴산 에스테르, 예컨대 메틸 아크릴레이트, 에틸 아크릴레이트, 프로필 아크릴레이트, 아밀 아크릴레이트, 부틸 아크릴레이트, 부틸 메타크릴레이트, 헥실 아크릴레이트, 헥실 메타크릴레이트, 헵틸 아크릴레이트, 옥틸 아크릴레이트, 노닐 아크릴레이트, 2-에틸부틸 아크릴레이트, 2-에틸부틸 메타크릴레이트, 이소옥틸 아크릴레이트, 이소옥틸 메타크릴레이트, 2-에틸헥실 아크릴레이트, 2-에틸헥실 메타크릴레이트, 데실 아크릴레이트, 데실 메타크릴레이트, 도데실 아크릴레이트, 도데실 메타크릴레이트, 트리데실 아크릴레이트, 트리데실 메타크릴레이트, 글리시딜 아크릴레이트 및 상응하는 메타크릴계 에스테르 중 임의의 1 이상을 들 수 있다.
비작용성 아크릴계 중합체는 자유 작용기가 없거나 실질적으로 없는 임의의 1 이상의 아크릴계 중합체(들)를 포함할 수 있다.
상기 알킬 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트와 공중합가능한 사용될 수 있는 작용성 단량체는 아크릴산, 메타크릴산, 말레산, 말레산 무수물, 히드록시에틸 아크릴레이트, 히드록시프로필 아크릴레이트, 아크릴아미드, 디메틸아크릴아미드, 아크릴로니트릴, 디메틸아미노에틸 아크릴레이트, 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트, tert-부틸아미노에틸 아크릴레이트, tert-부틸아미노에틸 메타크릴레이트, 메톡시에틸 아크릴레이트 및 메톡시에틸 메타크릴레이트 중 임의의 1 이상을 포함한다.
본 원에서 사용되는 바와 같이, '작용성 단량체 또는 기'는 전형적으로 아크릴계 중합체를 직접적으로 변성시키거나 추가 반응 부위를 제공하는 반응성 화학기를 갖는 아크릴계 중합체 중의 단량체 단위이다. 작용기의 예로는 카르복실, 에폭시, 히드록실, 설폭실 및 아미노 기를 들 수 있다. 작용기를 갖는 아크릴계 중합체는 전술한 비작용성 단량체 단위 이외에 자유 작용기를 갖는 추가의 단량체 단위를 함유한다. 상기 단량체는 1작용성 또는 다작용성일 수 있다. 전형적인 작용기로는 카르복실기, 히드록시기, 아미노기, 아미도기, 에폭시기 등을 들 수 있다. 전형적인 카르복실 작용성 단량체로는 아크릴산, 메타크릴산, 이타콘산, 말레산 및 크로톤산을 들 수 있다. 전형적인 히드록시 작용성 단량체로는 2-히드록시에틸 메타크릴레이트, 2-히드록시에틸 아크릴레이트, 히드록시메틸 아크릴레이트, 히드록시메틸 메타크릴레이트, 히드록시에틸 아크릴레이트, 히드록시에틸 메타크릴레이트, 히드록시프로필 아크릴레이트, 히드록시프로필 메타크릴레이트, 히드록시부틸 아크릴레이트, 히드록시부틸 메타크릴레이트, 히드록시아밀 아크릴레이트, 히드록시아밀 메타크릴레이트, 히드록시헥실 아크릴레이트, 히드록시헥실 메타크릴레이트를 들 수 있다. 상기 언급한 바와 같이, 일부 실시양태에서, 임의의 1 이상의 아크릴 중합체가 상기 작용기를 포함하지 않는다.
본 발명의 실시에 적합한 아크릴 접착제의 추가 세부 사항 및 예가 문헌[Satas, "Acrylic Adhesives," Handbook of Pressure-Sensitive Adhesive Technology, 2nd ed., pp. 396-456 (D. Satas, ed.), Van Nostrand Reinhold, New York (1989)]; 문헌["Acrylic and Methacrylic Ester Polymers, Polymer Science and Engineering, Vol. 1, 2nd ed., pp 234-268, John Wiley & Sons, (1984)]; 미국 특허 4,390,520호; 및 미국 특허 4,994,267호에 기술되어 있으며, 이들 모두는 이들 전체로 명백히 참조인용된다.
적합한 아크릴 중합체로는 또한 시판되는 감압 접착제, 예컨대 내셔널 스타치 앤 케미칼 코포레이션(National Starch and Chemical Corporation, 뉴욕 브릿지워터 소재)에 의해 상품명 DURO-TAK®(예컨대, DURO-TAK® 87-2287, -4098, -2852, -2196, -2296, -2194, -2516, -2070, -2353, -2154, -2510, -9085, -9088 및 73-9301)로 시판되는 아크릴계 접착제 중 임의의 1 이상을 들 수 있다. 다른 적합한 아크릴 접착제로는 로엠 파마 게엠베하(Roehm Pharma GmbH, 독일 다름슈타트 소재)에 의해 상품명 EUDRAGIT®로 시판되는 것, 시텍 서피스 스페셜티즈(Cytec Surface Specialties, 몬타나주 세인트 루이스 소재)에 의해 상품명 GELVA® Multipolymer Solution로 시판되는 것(예컨대, GELVA® 2480, 788, 737, 263, 1430, 1753, 1151, 2450, 2495, 3067, 3071, 3087 및 3235)을 들 수 있다. 예를 들어, 중합체 사슬 중에 반응성 OH 기를 갖는 히드록시 작용성 접착제를 사용할 수 있다. 이러한 유형의 접착제의 비한정적인 예로는 GELVA® 737, 788 및 1151, 및 DURO-TAK® 87-2287, -4287, -2510 및 -2516를 들 수 있다. 전술한 바와 같이, 임의의 1 이상의 아크릴 중합체를 사용할 수 있다.
실리콘 중합체
용어 '실리콘계' 중합체는 본 원에서 사용되고 당업계에 공지된 바와 같이 실록산, 폴리실록산 및 실리콘과 혼용되어 사용된다. 적합한 실리콘계 중합체는 또한 감압 접착제일 수 있다. 따라서, 일부 실시양태에서, 상기 실리콘계 중합체는 접착성 중합체이다. 다른 실시양태에서, 상기 실리콘계 중합체는 점착부여제, 가소제, 가교제 또는 기타 첨가제의 첨가에 의해 접착제로서 작용한다. 본 원에서 기술되는 임의의 실리콘 중합체, 또는 2 이상의 임의의 조합을 사용할 수 있다.
적합한 폴리실록산은 2개의 주성분, (i) 중합체 또는 고무, 및 (ⅱ) 점착부여 수지를 주성분으로 하는 실리콘 감압 접착제를 포함한다. 폴리실록산 접착제는 고무, 전형적으로 고분자량의 폴리디오르가노실록산을 수지와 가교시켜 적절한 유기 휘발성 용매, 예컨대 아세트산에틸 또는 헵탄 중에서의 축합 반응을 통해 3차원 실리케이트 구조를 생성하여 제조할 수 있다. 중합체에 대한 수지의 비율을 조절하여 폴리실록산 접착제의 물리적 특성을 변성시킬 수 있다. 문헌[Sobieski, et al., 'Silicone Pressure Sensitive Adhesives,' Handbook of Pressure-Sensitive Adhesive Technology, 2nd ed., pp. 508-517 (D. Satas, ed.), Van Nostrand Reinhold, New York (1989)] 참조.
예시적 실리콘계 중합체는 감압 접착제를 비롯한 접착제(예를 들어, 국소 적용 부위에 부착할 수 있음)이다. 실라놀 농도가 감소된 실리콘계 중합체의 예로는 실리콘계 접착체(및 캡핑된 폴리실록산 접착제), 예컨대 미국 특허 Re. 35,474호 및 미국 특허 6,337,086호(이는 이들 전체로 본 원에서 참조 인용됨)에 기술되어 있어 있고, 다우 코팅 코포레이션(다우 코닝 코포레이션, 메디칼 프로덕츠, 미시간주 미들랜드 소재)로부터 BIO-PSA® 7-4100, -4200 및 -4300 제품 시리즈로서 시판되는 것, 및 상용가능한 유기 휘발성 용매(예컨대, 아세트산에틸 또는 헵탄)에 의해 생성되고 상기 BIO-PSA® 7-4400 시리즈, -4500 시리즈 및 -4600 시리즈로 시판되는 비감작성의 감압 접착제를 들 수 있다.
본 원에서 기술되는 중합체 매트릭스 및 조성물 및 방법에 유용한 실리콘 감압 접착제의 추가적인 세부 사항 및 예는 미국 특허 4,591,622호; 4,584,355호; 4,585,836호; 및 4,655,767호에 언급되어 있으며, 이는 모두 그 전체로 본 원에서 명백히 참조 인용되어 있다. 본 원에서 기술된 중합체 매트릭스 및 방법에서의 사용에 실리콘 유체가 또한 고려된다는 것이 이해되어야 한다.
일부 실시양태에서, 상기 폴리실록산은 상기 중합체 매트릭스의 중합체 함량의 약 9% ∼ 약 97%(약 8% ∼ 약 97% 및 약 14% ∼ 약 94% 포함), 예컨대 9∼97%, 8∼97% 및 14∼94%를 구성한다.
가용성 PVP
일부 실시양태에서, 상기 중합체 매트릭스는 가용성 PVP를 포함한다. 가용성 PVP는 접착제 유형의 경피 약물 전달 시스템에서 약물, 예컨대 에스트라디올이 결정화하는 것을 방지하는 데 매우 효과적인 것으로 확인되었다. 가용성 PVP는 또한 약물의 경피 투과 속도를 조절할 수 있다. 본 원에서 기술된 임의의 가용성 PVP, 또는 2 이상의 임의의 조합을 사용할 수 있다.
용어 'PVP' 또는 '폴리비닐피롤리돈'은 단량체 단위로서 N-비닐피롤리돈을 함유하는 중합체, 전형적으로 동종중합체 또는 공중합체를 의미한다. 전형적인 PVP 중합체로는 동종중합체 PVP 및 공중합체 비닐 아세테이트 비닐피롤리돈이 있다. 상기 동종중합체 PVP는 포비돈, 폴리비돈, 폴리비도늄, 가용성 폴리비도늄 및 폴리(1-비닐-2-피롤리돈)을 비롯한 다양한 명칭으로 약학 산업에서 알려져 있다. 상기 공중합체 비닐 아세테이트 비닐피롤리돈은 코폴리비돈, 코폴리비돈 및 코폴리비도늄으로 약학 산업에서 알려져 있다. PVP와 관련하여 사용되는 경우 용어 '가용성'은 상기 중합체가 수용성이고 일반적으로 실질적으로 가교되지 않으며 분자량이 약 2,000,000 미만인 것을 의미한다. 일반적으로, 문헌[Buhler, KOLLIDON.RTM.: POLYVINYLPRYRROLIDONE FOR THE PHARMACEUTICAL INDUSTRY, BASF Aktiengesellschaft (1992)]을 참조할 수 있다.
사용되는 가용성 PVP의 양 및 유형은 존재하는 에스트로겐의 양 및 유형뿐만 아니라 접착제의 유형에 따라 다르나, 통상의 실험을 통해 용이하게 결정할 수 있다. 전형적으로, PVP는 상기 중합체 매트릭스의 총중량을 기준으로 약 1 중량% ∼ 약 20 중량%, 바람직하게는 약 5 중량% ∼ 약 15 중량%의 양으로 존재한다. 그러나, PVP의 양은 사용되는 특정 약물 및 배합물의 소정 특성에 따라 20% 초과, 예를 들어 40%까지일 수 있다. 상기 가용성 PVP는 분자량이 약 2,000∼1,100,000, 예컨대 5,000∼100,000 및 7,000∼54,000일 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 가용성 PVP는 분자량이 약 17,000 ∼ 약 90,000, 예컨대 약 17,000 ∼ 약 60,000, 예컨대 17,000∼90,000 및 17,000∼60,000이다.
일부 실시양태에서, 상기 중합체 매트릭스는 고무계 감압 접착제 및 폴리아크릴레이트 중합체를 갖는 가용성 PVP, 예컨대 아크릴 중합체, 폴리실록산 및 가용성 PVP의 배합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 배합물은 약물 전달 속도에 영향을 미치도록 선택된다. 더욱 구체적으로는, 약물에 대해 상이한 용해도 파라미터를 보유할 수 있고 서로 불혼화성일 수 있는 가용성 폴리비닐피롤리돈을 포함하는 복수의 중합체는, 중합체 매트릭스 중 약물의 용해도를 조절하여 시스템 중 약물의 최대 농도를 제어하고 피부를 통한 약물 전달을 조절하도록 선택할 수 있다.
각각의 중합체 성분의 양, 예컨대 아크릴계 중합체 및 실리콘계 중합체의 양을 조절하여 중합체 매트릭스 중 약물의 포화 농도를 변성시킴으로써 상기 시스템으로부터의 피부를 통한 약물의 전달 속도에 영향을 미칠 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 아크릴계 중합체 및 실리콘계 중합체는 약 2:98 ∼ 약 96:4(약 2:98 ∼ 약 90:10 및 2:98 ∼ 약 86:14 포함), 예컨대 2:98∼96:4, 2:98∼90:10 및 2:98∼86:14의 중량비로 사용된다.
경피 약물 전달 시스템 중 에스트로겐의 중량 농도는 전형적으로 약 0.1% ∼ 약 50%(약 0.1% ∼ 약 40% 및 약 0.3% ∼ 약 30% 포함), 예컨대 0.1% ∼ 50%, 0.1% ∼ 40% 및 0.3% ∼ 30%이며, 이들 모두는 상기 중합체 매트릭스의 총중량을 기준으로 한다. 일부 실시양태에서, 상기 에스트로겐은 에스트라디올이며, 약 0.1% ∼ 10%(약 0.1% ∼ 약 5% 포함), 예컨대 0.1% ∼ 10% 및 0.1% ∼ 5%이고, 이들 모두는 상기 중합체 매트릭스의 총중량을 기준으로 한다. 상기 경피 약물 전달 시스템에 에스트로겐이 많이 또는 적게 로딩되었는지와는 상관 없이, 상기 감압 접착제 조성물은 허용가능한 전단, 점착성 및 박리 접착제 특성을 유지하도록 제형화시킬 수 있다.
기타 성분
경피 약물 전달 시스템은 하기 성분들 중 임의의 1 이상을 포함할 수 있다.
한 실시양태에서, 상기 중합체 매트릭스는 1 이상의 투과 증진제를 포함할 수 있다. '투과 증진제'는 피부를 통한 약물 전달을 촉진시키는 것으로 알려진 제제이다. 상기 제제는 또한 촉진제, 어주반트 및 수착 촉진제로 일컬을 수 있으며, 본 발명에서 총괄적으로 '증진제'라 일컬어진다. 이러한 부류의 제제는 작용의 반대 메커니즘을 갖는 제제, 예컨대 예를 들어 수분을 유지하는 각질층의 능력을 변경하거나, 피부를 연화시키거나, 피부 투과성을 향상시키거나, 투과 보조제 또는 모낭 개방제로서 작용하거나, 경계층을 포함하는 피부 상태를 변화시켜 경피 흡수를 향상시키는 작용을 보유하는 제제를 포함한다.
예시적인 투과 증진제로는 비한정적으로 다가 알콜, 예컨대 디프로필렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜; 오일, 예컨대 올리브 오일, 스쿠알렌 및 라놀린; 지방성 에테르, 예컨대 세틸 에테르 및 올레일 에테르; 지방산 에스테르, 예컨대 이소프로필 미리스테이트; 우레아 및 우레아 유도체, 예컨대 수분을 유지하는 케라틴의 능력에 영향을 미치는 알란토인; 극성 용매, 예컨대 케라틴의 투과성에 영향을 미치는 디메틸데실포스폭시드, 메틸옥틸설폭시드, 디메틸라우릴아미드, 도데실피롤리돈, 이소소르비톨, 디메틸아세토나이드, 디메틸설폭시드, 데실메틸설폭시드 및 디메틸포름아미드; 케라틴을 연화시키는 살리실산; 투과 보조제인 아미노산; 모낭 개방제인 벤질 니코티네이트; 및 고분자량의 지방족 계면활성제, 예컨대 투여되는 약물 및 피부의 표면 상태를 변화시키는 라우릴 설페이트 염을 들 수 있다. 다른 제제로는 올레산 및 리놀레산, 아스코르브산, 판테놀, 부틸화 히드록시톨루엔, 토코페롤, 토코페릴 아세테이트, 토코페릴 리놀레에이트, 프로필 올레에이트 및 이소프로필 팔미테이트를 들 수 있다.
한 실시양태에서, 상기 투과 증진제는 올레일 알콜이다. 또다른 실시양태에서, 상기 투과 증진제는 글리콜, 예컨대 디프로필렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 부틸렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜이다. 다른 실시양태에서, 상기 투과 증진제는 2 이상의 투과 증진제의 혼합물을 포함한다. 예를 들어, 투과 증진제는 올레일 알콜 및 1 이상의 다가 알콜, 예컨대 글리세린, 디프로필렌 글리콜, 부틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜을 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 투과 증진제는 올레일 알콜 및 디프로필렌 글리콜을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 투과 증진제는 중합체 매트릭스의 건중량을 기준으로 중합체 매트릭스의 건중량 약 30% 이하(27∼33% 이하 포함, 예컨대 30% 이하), 약 20% 이하(18∼22% 이하 포함, 예컨대 20% 이하); 약 10% 이하(9∼11% 이하 포함, 예컨대 10 중량% 이하) 또는 약 5% 이하(4.5∼5.5% 이하 포함, 예컨대 5%)의 양으로 사용된다. 일부 실시양태에서, 투과 증진제는 약 5% ∼ 약 15%(4.5∼16.5% 포함, 예컨대 5∼15%)의 양으로 사용된다. 특정 실시양태에서, 상기 투과 증진제는 함께 중합체 매트릭스의 약 14 중량%(12.6∼15.4 중량% 포함, 예컨대 14 중량%)의 양에 이르는 올레일 알콜 및 디프로필렌 글리콜의 혼합물을 포함한다. 상기 중합체 매트릭스는 경피 약물 전달 시스템에 사용되는 것으로 알려진 다양한 증점제, 충전제 및 기타 첨가제 또는 성분을 추가로 포함할 수 있다.
중합체 매트릭스에 혼입되는 에스트로겐의 양은 특정 약물, 소정의 치료 효과 및 시스템이 요법을 제공해야 하는 기간에 따라 다르다. 대부분의 약물에서, 피부를 통한 약물의 통과는 전달 중 속도 한정 단계이게 된다. 시스템 중 약물의 최소량은 시스템이 요법을 제공해야 하는 기간에 피부를 통해 통과하는 약물의 양을 기준으로 선택된다. 일부 실시양태에서, 에스트로겐의 경피 전달 시스템은 약 1일, 약 3일, 약 7일 또는 그 이상의 기간에 걸쳐 사용된다. 따라서, 한 실시양태에서, 상기 시스템은 1 일 내지 3 일, 7 일 또는 그 이상, 예를 들어 1 일, 2 일, 3 일, 4 일, 5 일, 6 일, 7 일 또는 그 이상의 기간에 걸쳐 치료적 유효량의 약물을 전달하는 데 충분한 약물(예를 들어, 에스트라디올)의 양을 포함한다. 일부 실시양태에서, 에스트라디올의 치료적 유효량은 약 0.025∼0.1 mg/일(0.0225∼0.11 mg/일 포함, 예컨대 0.025∼0.1 mg/일), 예컨대 약 0.025(0.0225∼0.0275 포함, 예컨대 0.025); 약 0.0375(0.03375∼0.04125 포함, 예컨대 0.0375); 약 0.05(0.045∼0.055 포함, 예컨대 0.05); 약 0.075(0.0675∼0.0825 포함, 예컨대 0.075); 및 약 0.1(0.09∼0.11 포함, 예컨대 0.1) mg/일로부터 선택된다. 따라서, 일부 실시양태에서, 상기 경피 약물 전달 시스템은 1 일당 에스트라디올 적어도 약 0.025 mg ∼ 적어도 약 0.1 mg(0.0225∼0.11 mg/일 포함, 예컨대 0.025∼0.1 mg/일)을 전달하는 데 효과적인 에스트라디올의 양을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 시스템은 1 일당 에스트라디올 약 0.025 mg ∼ 약 0.1 mg(0.0225∼0.11 mg/일 포함, 예컨대 0.025∼0.1 mg/일), 예컨대 약 0.025(0.0225∼0.0275 포함, 예컨대 0.025); 약 0.0375(0.03375∼0.04125 포함, 예컨대 0.0375); 약 0.05(0.045∼0.055 포함, 예컨대 0.05); 약 0.075(0.0675∼0.0825 포함, 예컨대 0.075); 및 약 0.1(0.09∼0.11 포함, 예컨대 0.1) mg/일을 전달하는 데 효과적인 에스트라디올의 양을 포함한다. 전술한 바와 같이, 일부 실시양태에서, 상기 속도는 약 1 일 이상(약 3 일 이상 및 약 7 일 이상 포함), 예컨대 1 일 이상, 2 일 이상, 3 일 이상, 4 일 이상, 5 일 이상, 6 일 이상 및 7 일 이상의 적용 기간에 걸쳐 달성된다. 따라서, 예를 들어 경피 약물 전달 시스템은 에스트라디올 적어도 약 0.39 mg ∼ 적어도 약 1.56 mg(0.351∼1.716 mg 포함, 예컨대 0.39∼1.56), 예컨대 약 0.39 mg(0.351∼0.429 mg 포함, 예컨대 0.39 mg), 약 0.585 mg(0.5265∼0.6435 mg 포함, 예컨대 0.585 mg), 약 0.78 mg(0.702∼0.858 mg 포함, 예컨대 0.78), 약 1.17 mg(1.053∼1.287 mg 포함, 예컨대 1.17 mg); 및 약 1.56 mg(1.404∼1.716 mg 포함, 예컨대 1.56 mg)을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 경피 약물 전달 시스템은 Vivelle-Dot® 제품보다 적은 양의 에스트라디올을 포함하지만, 대등한 약물 전달을 달성한다. 예를 들어, 일부 실시양태에서 본 발명에 따른 경피 약물 전달 시스템은 6 cm2 장치 중에 에스트라디올을 약 1.44 mg(1.296∼1.584 mg 포함, 예컨대 1.44 mg), 또는 약 1.2 mg(1.08∼1.32 mg 포함, 예컨대 1.2 mg) 함유하고, 10 cm2 장치 중에 에스트라디올을 약 1.56 mg 함유하는 Vivelle-Dot®과 대등한 약물 전달을 달성할 수 있다.
일부 실시양태에서, 상기 시스템은 중합체 매트릭스의 건중량을 기준으로 아크릴계 중합체를 약 1 ∼ 약 70 중량%(약 2 ∼ 약 25 중량% 포함), 예컨대 2∼25 중량%의 양으로 포함하는 중합체 매트릭스를 포함한다.
일부 실시양태에서, 상기 시스템은 중합체 매트릭스의 건중량을 기준으로 실리콘 중합체를 약 5 ∼ 약 70 중량%(약 45 ∼ 약 70 중량% 포함), 예컨대 45∼70 중량%의 양으로 포함하는 중합체 매트릭스를 포함한다.
일부 실시양태에서, 상기 시스템은 중합체 매트릭스의 건중량을 기준으로 가용성 PVP를 약 1 ∼ 약 30 중량%(약 2 ∼ 약 25 중량% 포함), 예컨대 2∼25 중량%의 양으로 포함하는 중합체 매트릭스를 포함한다.
일부 실시양태에서, 상기 시스템은 중합체 매트릭스의 건중량을 기준으로 올레일 알콜을 약 1 ∼ 약 10 중량%(약 4 ∼ 약 8 중량% 포함), 예컨대 4∼8 중량%의 양으로 포함하는 중합체 매트릭스를 포함한다.
일부 실시양태에서, 상기 시스템은 중합체 매트릭스의 건중량을 기준으로 디프로필렌 글리콜을 약 1 ∼ 약 10 중량%(약 5 ∼ 약 10 중량% 포함), 예컨대 5∼10 중량%의 양으로 포함하는 중합체 매트릭스를 포함한다.
일부 실시양태에서, 상기 중합체 매트릭스는 아크릴 접착제 약 2∼25 중량%, 실리콘 접착제 약 45∼70 중량%, 가용성 PVP 약 2∼25 중량%, 투과 증진제 약 5∼15% 및 에스트라디올 약 0.1∼10 중량%를 포함하며, 이들 모두는 상기 중합체 매트릭스의 전체 건중량을 기준으로 한다. 특정 실시양태에서, 상기 중합체 매트릭스는 아크릴 접착제 약 20 중량%(18∼22% 포함, 예컨대 20%); 실리콘 접착제 약 56.9 중량%(51.21∼62.59% 포함, 예컨대 56.9%); 가용성 PVP 약 7.5 중량%(6.75∼8.25% 포함, 예컨대 7.5%); 올레일 알콜 약 6.0 중량%(5.4∼6.6% 포함, 예컨대 6.0%); 디프로필렌 글리콜 약 8.0 중량%(7.2∼8.8% 포함, 예컨대 8.0%); 및 에스트라디올 약 1.6 중량%(1.44∼1.76% 포함, 예컨대 1.6%)를 포함한다.
일부 실시양태에서, 상기 아크릴 접착제 및 실리콘 접착제는 그 아크릴 접착제 및 실리콘 접착제의 중량을 기준으로 약 1:2 이하 내지 약 1:7 미만, 예컨대 약 1:6 이하의 비율로 존재한다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 상기 아크릴 접착제 및 실리콘 접착제는 그 아크릴 접착제 및 실리콘 접착제의 중량을 기준으로 약 1:2, 1:3, 1:4, 1:5 또는 1:6의 비율로 존재한다. 특정 실시양태에서, 상기 아크릴 접착제 및 실리콘 접착제는 그 아크릴 접착제 및 실리콘 접착제의 중량을 기준으로 1:2.8의 비율로 존재한다.
상기 언급한 바와 같이, 중합체 매트릭스가 감압 접착제 또는 생접착제를 포함하는 실시양태에서, 상기 중합체 매트릭스는 상기 시스템(예를 들어, 저장 장치)의 접착 부분으로서 작용할 수 있거나, 다중층 시스템의 1 이상의 층으로서 작용할 수 있다. 대안적으로, 약물이 용해 또는 분산된 감압 접착제 또는 생접착제를 포함하는 중합체 매트릭스는 단일체 장치를 구성할 수 있다. 중합체 매트릭스가 접착제를 포함하지 않지만, 대신 예를 들어 중합체 약물 저장소를 포함하는 실시양태에서, 상기 중합체 매트릭스는 당업자에게 공지된 바와 같이 1 이상의 접착제층 또는 주변 접착제 부위와 병용할 수 있다.
일부 실시양태에서, 상기 시스템은 상기 중합체 매트릭스 층으로 실질적으로 구성된다. '중합체 매트릭스 층으로 실질적으로 구성된다'란 상기 시스템이 약물 전달에 영향을 미치는 임의의 다른 층, 예컨대 추가의 속도 제어 중합체 층, 속도 제어 멤브레인 또는 약물 저장 층을 함유하지 않는다는 것을 의미한다. 그러나, 중합체 매트릭스 층으로 실질적으로 구성되는 시스템은 백킹층 및/또는 이형 라이너를 포함할 수 있는 것으로 이해되게 된다.
상기 논의된 바와 같이, 일부 실시양태에서, 상기 시스템은 공지된 다른 에스트로겐 장치(예컨대, 노벤 파머수티컬즈 인코퍼레이티드에 의해 제조된 Vivelle-Dot®)보다 많은 플럭스를 보유하며, 따라서 활성 표면적의 단위 면적당 증가된 약물 전달을 나타낸다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 상기 시스템은 Vivelle-Dot® 제품이 나타내는 0.01 mg/cm2/일보다 큰 플럭스, 예컨대 상기 Vivelle-Dot® 제품의 플럭스의 약 1.25 배(1.125∼1.375 배 포함, 예컨대 1.25 배), 약 1.33 배(1.197∼1.463 배 포함, 예컨대 1.33 배), 약 1.5 배(1.35∼1.65 배 포함, 예컨대 1.5 배), 약 1.67 배(1.503∼1.837 배 포함, 예컨대 1.67 배), 약 1.75 배(1.575∼1.925 배 포함, 예컨대 1.75 배), 약 2 배(1.8∼2.2 배 포함, 예컨대 2 배), 약 3 배(2.7∼3.3 배 포함, 예컨대 3 배), 약 4 배(3.6∼4.4 배 포함, 예컨대 4 배) 또는 약 5 배(4.5∼5.5 배 포함, 예컨대 5 배)인 플럭스를 나타낸다. 특정 실시양태에서, 상기 시스템은 Vivelle-Dot® 제품의 플럭스의 약 1.67 배(1.503∼1.837 배 포함, 예컨대 1.67 배)인 플럭스, 예를 들어 약 0.0167 mg/cm2/일(0.01503∼0.01837 mg/cm2/일 포함, 예컨대 0.0167 mg/cm2/일)인 플럭스를 나타낸다.
일부 실시양태에서, 상기 시스템은 다른 공지된 에스트로겐 장치보다 큰 코트 중량을 보유한다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 상기 시스템은 활성 표면적의 단위 면적당 에스트라디올의 양이 Vivelle-Dot® 제품의 에스트라디올 0.156 mg/cm2보다 크게 되는 코트 중량, 예컨대 Vivelle-Dot® 제품의 코트 중량의 약 1.25 배(1.125∼1.375 배 포함, 예컨대 1.25 배), 약 1.33 배(1.197∼1.463 배 포함, 예컨대 1.33 배), 약 1.5 배(1.35∼1.65 배 포함, 예컨대 1.5 배), 약 1.67 배(1.503∼1.837 배 포함, 예컨대 1.67 배), 약 1.75 배(1.575∼1.925 배 포함, 예컨대 1.75 배), 약 2 배(1.8∼2.2 배 포함, 예컨대 2 배) 또는 약 3 배(2.7∼3.3 배 포함, 예컨대 3 배) 또는 그 이상인 코트 중량을 보유한다. 특정 실시양태에서, 상기 시스템은 Vivelle-Dot®의 코트 중량의 약 1.25 배인 코트 중량, 예를 들어 약 12.5 mg/cm2(11.25∼13.75 mg/cm2 포함, 예컨대 12.5 mg/cm2)의 코트 중량을 보유한다. 다른 특정 실시양태에서, 상기 시스템은 Vivelle-Dot® 제품의 코트 중량의 약 1.5 배인 코트 중량, 예를 들어 약 15 mg/cm2(13.5∼16.5 mg/cm2 포함, 예컨대 15 mg/cm2)의 코트 중량을 보유한다.
상기 시스템은 경피 적용에 적합한 임의의 형태 또는 크기의 시스템일 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 시스템은 Vivelle-Dot® 제품보다 작지만, 대등한 1 일 투여량을 달성한다. 예를 들어, 상기 시스템은 Vivelle-Dot® 제품의 활성 표면적의 0.9 배, 0.8 배, 0.7 배, 0.75 배, 0.66 배, 0.6 배, 0.5 배, 0.4 배, 0.33 배, 0.3 배, 0.25 배, 0.2 배 또는 0.1 배의 활성 표면적을 가진다. 일부 실시양태에서, 상기 시스템은 Vivelle-Dot® 제품의 크기의 약 60%(54∼66% 포함, 예컨대 60%), 예컨대 2.5, 3.75, 5.0, 7.5 또는 10.0　cm2의 약 60%(54∼66% 포함, 예컨대 60%)인 활성 표면적을 갖고, 상응하는 Vivelle-Dot® 제품과 대등한 에스트라디올 1 일 투여량을 전달한다. 한 실시양태에서, 상기 시스템은 활성 표면적이 약 6 cm2(5.4∼6.6 cm2 포함, 예컨대 6 cm2)이고, 10 cm2의 Vivelle-Dot® 제품과 대등한 에스트라디올 1 일 투여량, 예를 들어 약 0.1 mg/일(0.09∼1.1 mg/일 포함, 예컨대 1 mg/일)을 전달한다.
본 원에서 기술되는 중합체 매트릭스는 당업계에 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다. 상기 중합체는 당업계에 공지된 방법에 의해 시스템으로 형성할 수 있다. 예를 들어, 상기 중합체 매트릭스 물질은 당업계에 공지된 방법에 의해 백킹층 및 이형 라이너에 적용하고, 사용에 적합한 크기 및 형태를 형성할 수 있다.
예를 들어, 중합체 매트릭스를 형성한 후, 이를 당업자에게 공지된 임의의 방법으로 지지층, 예컨대 이형 라이너 층 또는 백킹층과 접촉시킬 수 있다. 이러한 기술로는 캘린더 코팅, 핫멜트 코팅, 용액 코팅 등을 들 수 있다.
예를 들어, 중합체 매트릭스는 상기 중합체 매트릭스의 성분들을 배합하고, 그 매트릭스 물질을 지지층, 예컨대 백킹층 또는 이형 라이너에 도포하며, 임의의 잔류 용매를 제거하여 제조할 수 있다. 상기 에스트로겐은 임의의 상태로 첨가할 수 있다. 한 실시양태에서, 에스트로겐을 비롯한 모든 중합체 매트릭스 성분은 함께 배합한다. 또다른 실시양태에서, 에스트로겐 이외의 상기 중합체 매트릭스 성분을 함께 배합한 후, 이에 에스트로겐을 용해 또는 분산시킨다. 단계 순서, 성분의 양, 및 교반 또는 혼합의 양 및 시간은 숙련된 실행자가 결정 및 최적화시킬 수 있다. 아크릴 중합체, 폴리실록산 및 가용성 PVP를 포함하는 특정 실시양태와 관련하여 예시된 일반적인 예시 방법은 하기와 같다:
가용성 PVP, 용매(들), 증진제(들) 및 유기 용매(들)(예를 들어, 톨루엔)의 적절한 양을 용기에서 함께 배합하고 완전히 혼합하였다.
이어서, 에스트로겐을 상기 혼합물에 첨가하고, 약물이 균일하게 혼합될 때까지 교반시켰다.
이어서, 적절한 양의 폴리실록산 및 아크릴 중합체를 상기 약물 혼합물에 첨가하고, 완전히 혼합하였다.
이어서, 상기 제제를 코팅 조작 단계로 이송하고, 여기서 상기 제제를 제어되는 특정 두께로 보호 이형 라이너 상에 코팅한다. 이어서, 코팅된 생성물을 오븐에 통과시켜 모든 휘발성 가공 용매를 제거하였다.
이어서, 상기 이형 라이너 상의 건조된 생성물을 상기 백킹 물질에 결합시키고, 저장을 위해 롤에 권취시킨다.
적절한 크기 및 형태의 '시스템'을 롤 물질로부터 다이 커팅한 후, 펀칭한다.
이어서, 유사한 방법을 실시하여 본 원에 기술되는 바와 같은 상이한 성분을 포함하는 시스템을 제조할 수 있다. 본 원에서 기술한 시스템을 제조하는 데 적합한 다른 제조 방법이 당업계에 공지되어 있다.
일부 실시양태에서, 본 원에서 기술되는 바와 같은 시스템을 이를 필요로 하는 대상의 피부 또는 점막에 적용하여 에스트로겐, 예컨대 에스트라디올의 경피 약물 전달을 실시하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 상기 시스템은 에스트라디올을 포함하며, 상기 시스템은 약 1 일 이상, 약 2 일 이상, 약 3 일 이상, 약 4 일 이상, 약 5 일 이상, 약 6 일 이상 또는 약 7 일 이상의 기간, 예컨대 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7 일 동안 적용된다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 상기 적용 기간 동안 대상 중 에스트로겐의 치료적 수준에 도달하는 데 효과적이다. 상기 언급한 바와 같이, 전형적인 투여량은 1 일당 에스트라디올 적어도 약 0.025 mg 내지 적어도 약 0.1 mg, 예컨대 약 0.025 mg ∼ 약 0.1 mg(0.0225∼0.11 mg/일 포함, 예컨대 0.025∼0.1 mg/일), 예컨대 약 0.025 mg/일(0.0225∼0.0275 mg/일 포함, 예컨대 0.025 mg/일); 약 0.0375 mg/일(0.03375∼0.04125 mg/일 포함, 예컨대 0.0375 mg/일); 약 0.05 mg/일(0.045∼0.055 mg/일 포함, 예컨대 0.05 mg/일); 약 0.075 mg/일(0.0675∼0.0825 mg/일 포함, 예컨대 0.075 mg/일); 및 약 0.1 mg/일(0.09∼0.11 mg/일 포함, 예컨대 0.1 mg/일)의 범위에 있다.
본 원에서 기술한 실시양태는 한정적인 것으로 의도하지 않는다. 따라서, 예를 들어 특정하게 기술되는 실시양태의 양태, 특징 또는 성분은 또한 특정하게 기술되는 1 이상의 다른 임의의 양태, 특징 또는 성분과 조합할 수 있다. 이러한 모든 조합 및 순열은 본 발명의 일부로서 간주된다.
하기 특정 실시예는 본 원에서 기술되는 경피 약물 전달 시스템 및 중합체 매트릭스의 예시로서 포함된다. 이러한 실시예는 본 발명의 범위를 한정하는 것으로 의도하지 않는다. 본 발명의 다른 양태가 본 발명과 관련되는 당업자에게 명백하게 된다.
실시예 1
하기 조성을 갖는 중합체 매트릭스를 제조하였다:
아크릴 접착제 20%
실리콘 접착제 56.9%
포비돈 (PVP) 7.5%
올레일 알콜 6.0%
디프로필렌 글리콜, USP 8.0%
에스트라디올 1.6%
(모든 %는 전체 중합체 매트릭스의 건중량을 기준으로 한 중량%임)
상기 중합체 매트릭스를 12.5(●) 또는 15(▲) mg/cm2의 코트 중량으로 이형 라이너에 도포하였다.
인간 사체 피부 투과 연구를 실시하여 각질층을 통한 유효 투과를 정량적으로 측정하였다. 상기 각질층은 열분리 기법에 의해 저온보존된 부분층 사체 피부로부터 수득하였다. 상기 적층체로부터 5/16' 직경의 샘플을 4개로 커팅하고, 상기 각질층의 1/2' 절단 조각 상에 마운팅하였다. 이어서, 상기 샘플을 변성된 프란츠 분산 세포 상에 위치시켰다. 상기 수용체를 탈이온수 중 0.9% NaCl 및 0.01% NaN3 7.5 mL로 충전시켰다. 상기 세포를 일정한 32℃로 유지시키고, 대략 300 rpm에서 자석 교반시켰다. 특정 시점에서, 수용체 상의 샘플을 상기 수용체 상으로 완전히 대체시켰다. 상기 샘플을 Waters HPLC 장치를 이용하는 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 정량하였다. C-8 (15 cm x 4.6 mm) 5 μm 입자 크기의 칼럼(메타켐 테크놀로지스 인코포레이티드(MetaChem Technologies, Inc., 캘리포니아주 토런스 소재)가 제조한 HYPERSIL)을 50℃(칼럼 온도)에서 이용하였다.
도 1은 Vivelle-Dot®(◆)와 비교하여 본 발명(▲ & ●)에 따른 경피 전달 시스템으로부터의 시간(0∼81 시간)에 걸친 에스트라디올 플럭스(μg/cm2/시)를 예시한다.
상기 결과는 본 발명에 따른 시스템이 Vivelle-Dot® 제품보다 큰 플럭스를 보유하고, 이의 상당히 작은 크기에도 불구하고 치료적 1 일 투여량을 달성할 수 있다는 것을 나타낸다.

Claims (22)

  1. 활성 표면적을 한정하는 약물 함유층을 포함하고, 에스트라디올을 포함하는 중합체 매트릭스를 포함하는 경피 약물 전달 시스템으로서, 활성 표면적을 기준으로 에스트라디올을 0.156 mg/cm2 초과로 포함하고, 0.01 mg/cm2/일 초과인 에스트라디올 플럭스를 달성하는 경피 약물 전달 시스템.
  2. 제1항에 있어서, 상기 중합체 매트릭스는 아크릴 접착제, 실리콘 접착제 및 가용성 PVP를 포함하는 중합체 배합물을 포함하는 것인 경피 약물 전달 시스템.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 중합체 매트릭스는 그 중합체 매트릭스의 전체 건중량을 기준으로 각각 아크릴 접착제 약 2∼25 중량%, 실리콘 접착제 약 45∼70 중량%, 가용성 PVP 약 2∼25 중량%, 투과 증진제 약 5∼15% 및 에스트라디올 약 0.1∼10 중량%를 포함하는 것인 경피 약물 전달 시스템.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투과 증진제는 올레일 알콜을 포함하는 것인 경피 약물 전달 시스템.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투과 증진제는 디프로필렌 글리콜을 포함하는 것인 경피 약물 전달 시스템.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투과 증진제는 올레일 알콜 및 디프로필렌 글리콜을 포함하는 것인 경피 약물 전달 시스템.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아크릴 접착제 및 실리콘 접착제는 그 아크릴 접착제 및 실리콘 접착제의 총중량을 기준으로 약 1:2 ∼ 약 1:6의 비율로 존재하는 것인 경피 약물 전달 시스템.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 중합체 매트릭스는 1 일 이상, 2 일 이상, 3 일 이상, 4 일 이상, 5 일 이상, 6 일 이상 및 7 일 이상으로 구성된 군으로부터 선택되는 기간에 걸쳐 에스트라디올의 치료적 유효량을 전달하는 데 효과적인 에스트라디올의 양을 포함하는 것인 경피 약물 전달 시스템.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 중합체 매트릭스는 약 0.025 mg/일, 0.0375 mg/일, 0.05 mg/일, 0.075 mg/일 및 0.1 mg/일로 구성된 군으로부터 선택되는 에스트라디올의 양을 전달하는 데 효과적인 에스트라디올의 양을 포함하는 것인 경피 약물 전달 시스템.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 중합체 매트릭스는 아크릴 접착제 약 20 중량%, 실리콘 접착제 약 56.9 중량%, 가용성 PVP 약 7.5 중량%, 올레일 알콜 약 6.0 중량%, 디프로필렌 글리콜 약 8.0 중량% 및 에스트라디올 약 1.6 중량%를 포함하는 것인 경피 약물 전달 시스템.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 중합체 매트릭스의 코트 중량은 약 10 mg/cm2 초과인 것인 경피 약물 전달 시스템.
  12. 제11항에 있어서, 상기 중합체 매트릭스의 코트 중량은 약 12.5 mg/cm2 및 약 15 mg/cm2로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 경피 약물 전달 시스템.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 시스템은 2.5　cm2, 3.75　cm2, 5.0　cm2, 7.5　cm2 및 10.0　cm2로 구성된 군으로부터 선택되는 크기의 약 60%인 활성 표면적을 갖고, 각각 약 0.025 mg/일, 0.0375 mg/일, 0.05 mg/일, 0.075 mg/일 및 0.1 mg/일의 일당 에스트라디올 양을 전달하는 데 효과적인 것인 경피 약물 전달 시스템.
  14. 에스트라디올을 포함하는 중합체 매트릭스를 포함하는 경피 약물 전달 시스템으로서, 상기 시스템은 2.5　cm2, 3.75　cm2, 5.0　cm2, 7.5　cm2 및 10.0　cm2로 구성된 군으로부터 선택되는 크기의 약 60%인 활성 표면적을 갖고, 각각 약 0.025 mg/일, 0.0375 mg/일, 0.05 mg/일, 0.075 mg/일 및 0.1 mg/일의 일당 에스트라디올 양을 전달하는 데 효과적인 것인 경피 약물 전달 시스템.
  15. 에스트라디올의 투여를 필요로 하는 대상의 피부 또는 점막에 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 경피 약물 전달 시스템을 적용하는 것을 포함하는 에스트라디올의 투여 방법.
  16. 에스트라디올의 투여를 필요로 하는 대상의 피부 또는 점막에, 활성 표면적을 한정하는 약물 함유층을 포함하고, 에스트라디올을 포함하는 중합체 매트릭스를 포함하는 경피 약물 전달 시스템을 적용하는 것을 포함하고, 상기 시스템은 활성 표면적을 기준으로 에스트라디올을 0.156 mg/cm2 초과로 포함하고 0.01 mg/cm2/일 초과인 에스트라디올 플럭스를 달성하는 에스트라디올의 투여 방법.
  17. 제16항에 있어서, 상기 시스템은 2.5　cm2, 3.75　cm2, 5.0　cm2, 7.5　cm2 및 10.0　cm2로 구성된 군으로부터 선택되는 크기의 약 60%인 활성 표면적을 갖고, 각각 약 0.025 mg/일, 0.0375 mg/일, 0.05 mg/일, 0.075 mg/일 및 0.1 mg/일의 일당 에스트라디올 양을 전달하는 데 효과적인 것인 투여 방법.
  18. 에스트로겐 투여용 경피 약물 전달 시스템의 제조 방법으로서, 에스트로겐, 및 아크릴 접착제, 실리콘 접착제 및 가용성 PVP를 포함하는 중합체 배합물을 포함하는 중합체 매트릭스를 형성하는 단계, 및 상기 시스템이 에스트라디올을 0.156 mg/cm2 초과로 포함하도록 상기 중합체 매트릭스를 지지층에 도포하는 단계를 포함하는 제조 방법.
  19. 제18항에 있어서, 상기 시스템은 2.5　cm2, 3.75　cm2, 5.0　cm2, 7.5　cm2 및 10.0　cm2로 구성된 군으로부터 선택되는 크기의 약 60%인 활성 표면적을 갖는 것인 제조 방법.
  20. 제18항에 있어서, 상기 중합체 매트릭스는 아크릴 접착제 약 20 중량%, 실리콘 접착제 약 56.9 중량%, 가용성 PVP 약 7.5 중량%, 올레일 알콜 약 6.0 중량%, 디프로필렌 글리콜 약 8.0 중량% 및 에스트라디올 약 1.6 중량%를 포함하는 것인 제조 방법.
  21. 제18항에 있어서, 상기 중합체 매트릭스는 상기 지지층에 약 10 mg/cm2 초과의 코트 중량으로 도포하는 것인 제조 방법.
  22. 제21항에 있어서, 상기 중합체 매트릭스의 코트 중량은 약 12.5 mg/cm2 및 약 15 mg/cm2로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 제조 방법.
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