RU2526186C2 - Средство и способ трансдермальной доставки эстрогена - Google Patents

Средство и способ трансдермальной доставки эстрогена Download PDF

Info

Publication number
RU2526186C2
RU2526186C2 RU2011101477/15A RU2011101477A RU2526186C2 RU 2526186 C2 RU2526186 C2 RU 2526186C2 RU 2011101477/15 A RU2011101477/15 A RU 2011101477/15A RU 2011101477 A RU2011101477 A RU 2011101477A RU 2526186 C2 RU2526186 C2 RU 2526186C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
weight
polymer matrix
estradiol
drug delivery
delivery system
Prior art date
Application number
RU2011101477/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2011101477A (ru
Inventor
Жуан МАНТЕЛЬ
Original Assignee
Новен Фармасьютикалс, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=41119408&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2526186(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Новен Фармасьютикалс, Инк. filed Critical Новен Фармасьютикалс, Инк.
Publication of RU2011101477A publication Critical patent/RU2011101477A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2526186C2 publication Critical patent/RU2526186C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0021—Intradermal administration, e.g. through microneedle arrays, needleless injectors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
    • A61K9/7061—Polyacrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7069—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polysiloxane, polyesters, polyurethane, polyethylene oxide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2121/00—Preparations for use in therapy

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к медицине. Описаны трансдермальные системы доставки эстрогена, включающие полимерную матрицу и эстроген. Также описаны способы изготовления и применения таких систем. Трансдермальные системы доставки эстрогена имеют меньшую площадь активной поверхности без ущерба для суточной дозировки эстрогена. 4 н. и 12 з.п. ф-лы, 1 ил., 1 пр.

Description

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
[0001] Описаны композиции и способы для трансдермальной доставки эстрогенов.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
[0002] Настоящее изобретение в целом относится к трансдермальным системам доставки лекарственных веществ и в частности к трансдермальным системам доставки лекарственных веществ для доставки эстрогенов. Применение трансдермальной системы, например пластыря, включающего чувствительный к давлению адгезивный материал, содержащий лекарство, в качестве средства доставки лекарств через кожу хорошо известно. Тем не менее сохраняется необходимость в трансдермальных системах доставки лекарственных веществ для доставки некоторых лекарств, например эстрогенов, и в частности, сохраняется необходимость в трансдермальных системах доставки лекарственных веществ меньшего размера с желательными фармакокинетическими параметрами.
[0003] Трансдермальные системы доставки (адгезивные пластыри) как лекарственная форма были предметом множества заявок на патент в течение последних 25 лет, что привело к получению большого числа патентов, несмотря на сравнительно малое число коммерческих продуктов. Для лиц, работающих в данной области, относительно небольшое число коммерческих продуктов не является удивительным. Несмотря на то, что управленческие, экономические и рыночные трудности играют свою роль в ограничении числа продуктов на рынке, разработка трансдермальной системы доставки, которая обладает желательными физическими и фармакокинетическими параметрами, удовлетворяющими требованиям врача и пациента, остается более сложной задачей. Параметры, которые следует учитывать при разработке коммерческого продукта, могут включать: растворимость лекарственного вещества, его стабильность (например, с учетом взаимодействия с другими компонентами и/или с окружающей средой), доставку терапевтического количества лекарства при желательной скорости доставки в течение предполагаемого периода применения, достаточная степень адгезии к анатомическому участку наложения, целостность (например, минимальное скручивание, образование складок, расслоение и смещение) в совокупности с минимальными дискомфортом, раздражением и сенсибилизацией как в ходе применения, так и после удаления пластыря, а также минимальное остаточное количество адгезивного вещества (или других компонентов) после снятия накладки. Кроме того, размер может быть важным, как для производства, так и с точки зрения пациента, а также внешний вид может иметь значение для пациента. Могут оказаться значимыми также физические аспекты изготовления и производства при разработке коммерческого продукта (например, соответствие и стоимость материалов, оборудования и труда) и подтверждающие аналитические методы, которые требуются для нормативно-правового соответствия.
[0004] Среди прочих физических параметров, которые учитывают при разработке коммерческой трансдермальной системы доставки лекарственного вещества, размер (например, площадь поверхности в месте наложения) часто оказывается обусловленными и ограниченным другими физическими и фармакокинетическими требованиями, такими как желательная скорость доставки лекарства и суточная дозировка. В целом, легче разработать сравнительно "крупную" трансдермальную систему доставки лекарственного вещества, которая будет обеспечивать доставку лекарственного средства на заданном терапевтическом уровне в течение предполагаемого периода лечения, чем разработать трансдермальную систему доставки лекарственного вещества меньшего размера, которая все же будет обладать приемлемыми фармакокинетическими свойствами. Тем не менее, поскольку размер непосредственно влияет на стоимость (например, стоимость компонентов, стоимость упаковочных материалов, стоимость оборудования для изготовления и производства, стоимость труда относительно выхода продукта на единицу рабочего времени, и т.д.), и поскольку пациенты обычно предпочитают небольшие системы крупным (как по эстетическим соображениям, так и с точки зрении комфорта, т.к. меньшая поверхность позволяет использовать менее агрессивные адгезивные вещества), имеется необходимость в трансдермальных системах доставки лекарственных веществ меньшего размера.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТНИЯ
[0005] В соответствии с одним вариантом осуществления, настоящее изобретение обеспечивает трансдермальную систему доставки лекарственного вещества, которая включает слой, содержащий лекарство, определяющий площадь активной поверхности, а также включает полимерную матрицу, содержащую эстрадиол, причем указанная система включает более 0.156 мг/см2 эстрадиола и обеспечивает поток эстрадиола, составляющий более 0.01 мг/см2/сутки, исходя из площади активной поверхности. В некоторых вариантах осуществления указанная полимерная матрица содержит комбинацию полимеров, включающую акриловый адгезив, силиконовый адгезив или растворимый поливинилпирролидон (PVP). В некоторых вариантах осуществления указанная полимерная матрица содержит примерно 2-25% по весу акрилового адгезива, примерно 45-70% по весу силиконового адгезива, примерно 2-25% по весу растворимого PVP, примерно 5-15% вещества, способствующего проникновению, и примерно 0.1-10% по весу эстрадиола (все значения относятся к общему сухому весу полимерной матрицы). В некоторых вариантах осуществления указанная полимерная матрица включает примерно 20% по весу акрилового адгезива, примерно 56.9% по весу силиконового адгезива, примерно 7.5% по весу растворимого PVP, примерно 6.0% по весу олеилового спирта, примерно 8.0% по весу дипропиленгликоля и примерно 1.6% по весу эстрадиола. В некоторых вариантах осуществления указанные акриловый адгезив и силиконовый адгезив присутствуют в соотношении от примерно 1:2 до примерно 1:6, в расчете на общую массу указанных акрилового и силиконового адгезивов.
[0006] В некоторых вариантах осуществления вещество, способствующее проникновению, включает олеиловый спирт или дипропиленгликоль, или же оба эти компонента.
[0007] В некоторых вариантах осуществления указанная полимерная матрица включает количество эстрадиола, достаточное для доставки терапевтически эффективного количества эстрадиола в течение периода времени, выбранного из группы, состоящей из: по меньшей мере 1 дня, по меньшей мере 2 дней, по меньшей мере 3 дней, по меньшей мере 4 дней, по меньшей мере 5 дней, по меньшей мере 6 дней и по меньшей мере 7 дней. В некоторых вариантах осуществления указанная полимерная матрица включает количество эстрадиола, обеспечивающее доставку дозы эстрадиола, выбранной из группы, состоящей из примерно 0.025, 0.0375, 0.05, 0.075 и 0.1 мг/сутки.
[0008] В некоторых вариантах осуществления указанная полимерная матрица имеет массу покровного слоя более примерно 10 мг/см2. В некоторых вариантах осуществления полимерная матрица имеет массу покровного слоя, выбранную из группы, состоящей из примерно 12.5 мг/см2 и примерно 15 мг/см2.
[0009] В некоторых вариантах осуществления система имеет площадь активной поверхности, которая составляет примерно 60% от размера, выбранного из группы, состоящей из 2.5, 3.75, 5.0, 7.5 и 10.0 см2, и обеспечивает доставку суточной дозы эстрадиола, составляющей примерно 0.025, 0.0375, 0.05, 0.075 и 0.1 мг/сутки, соответственно.
[0010] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, настоящее изобретение обеспечивает трансдермальную систему доставки лекарственного вещества, включающую полимерную матрицу, которая содержит эстрадиол, причем указанная система имеет площадь активной поверхности, составляющую примерно 60% от размера, выбранного из группы, состоящей из 2.5, 3.75, 5.0, 7.5 и 10.0 см2, и обеспечивает доставку суточной дозы эстрадиола, составляющей примерно 0.025, 0.0,375, 0.05, 0.075 и 0.1 мг/сутки, соответственно.
[0011] Согласно некоторым вариантам осуществления, настоящее изобретение обеспечивает способ введения эстрадиола, включающий прикладывание к коже или слизистой оболочке субъекта, который в этом нуждается, трансдермальной системы доставки лекарственного вещества, описанной в данном документе, например трансдермальной системы доставки лекарственного вещества, которая включает слой, содержащий лекарство и определяющий площадь активной поверхности, а также включает полимерную матрицу, содержащую эстрадиол, причем указанная система содержит более 0.156 мг/см2 эстрадиола и обеспечивает поток эстрадиола, составляющий более 0.01 мг/см2/сутки, исходя из площади активной поверхности. В некоторых вариантах осуществления указанная система имеет площадь активной поверхности, которая составляет примерно 60% от размера, выбранного из группы, состоящей из 2.5, 3.75, 5.0, 7.5 и 10.0 см2, что достаточно для доставки суточной дозы эстрадиола, составляющей примерно 0.025, 0.0375, 0.05, 0.075 и 0.1 мг/сутки, соответственно.
[0012] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, настоящее изобретение обеспечивает способ изготовления трансдермальной системы доставки лекарственного вещества для введения эстрогенов, включающий формирование полимерной матрицы, содержащей эстроген и смесь полимеров, включающую акриловый адгезив, силиконовый адгезив и растворимый PVP, и нанесение полимерной матрицы на защитный слой таким образом, что указанная система содержит более 0.156 мг/см2 эстрадиола. В некоторых вариантах осуществления система имеет площадь активной поверхности, составляющую примерно 60% от размера, выбранного из группы, состоящей из 2.5, 3.75, 5.0, 7.5 и 10.0 см2. В некоторых вариантах осуществления указанная полимерная матрица включает примерно 20% по весу акрилового адгезива, примерно 56.9% по весу силиконового адгезива, примерно 7.5% по весу растворимого PVP, примерно 6.0% по весу олеилового спирта, примерно 8.0% по весу дипропиленгликоля и примерно 1.6% по весу эстрадиола. В некоторых вариантах осуществления полимерную матрицу наносят на подложку, при массе покровного слоя более чем примерно 10 мг/см2. В некоторых вариантах осуществления массу покровного слоя указанной полимерной матрицы выбирают из группы, состоящей из примерно 12.5 и примерно 15 мг/см2.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР
[0013] На Фиг.1 показан поток эстрадиола (мкг/см2/час) в динамике по времени (0-81 часов) из трансдермальных систем доставки согласно настоящему изобретению (▲&•), по сравнению с Vivelle-Dot® (♦).
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0014] В области техники, касающейся трансдермальных систем доставки, существует проблема, связанная с необходимостью учитывать множество различных конкурирующих факторов при разработке коммерческого продукта, который обладает, например, как клинической эффективностью, так и приемлемыми свойствами при ношении, и при этом остается приемлемым для пациентов. Например, при выборе размера трансдермальной системы доставки необходимо находить баланс между факторами, которые определяют меньший размер (например, более низкая стоимость, улучшенные адгезивные свойства и улучшенный внешний вид) и факторами, для которых предпочтителен больший размер (например, заданная скорость доставки (поток) и суточная доза). На рынке представлены варианты продукта Vivelle-Dot® (производства Noven Pharmaceutcials Inc.) для трансдермальной доставки эстрадиола с пятью различными площадями активной поверхности (2.5, 3.75, 5.0, 7.5 и 10.0 см2), каждый из которых обеспечивает доставку различных суточных доз лекарства (0.025, 0.0375, 0.05, 0.075 и 0.1 мг/сутки, соответственно). Каждый из продуктов Vivelle-Dot® содержит 0.156 мг/см2 эстрадиола.
[0015] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, настоящее изобретение обеспечивает трансдермальные системы доставки лекарственных веществ для трансдермальной доставки эстрогена, которые имеют меньшую площадь активной поверхности, чем системы Vivelle-Dot®, но обеспечивают суточные дозы, которые примерно равны дозам продуктов Vivelle-Dot® или превышают их. Например, настоящее изобретение охватывает трансдермальные системы доставки лекарственных веществ, которые обеспечивают суточные дозы, которые примерно соответствуют продукту Vivelle-Dot®, но при меньшем размере системы. Возможность получения системы меньшего размера без ущерба для суточной дозировки является значительным преимуществом.
[0016] Заявителями было неожиданно обнаружено, что увеличение покровной массы адгезивного слоя, содержащего лекарство, приводит к увеличению потока на единицу площади, и это позволило разработать трансдермальные системы доставки лекарственных веществ, имеющие меньший размер, которые обеспечивают сопоставимые суточные дозы. Этот результат был неожиданным ввиду того, что обычно массу покровного слоя выбирают в целях контроля длительности доставки, и, согласно общим представлениям, она не влияет на скорость доставки. Таким образом, хотя в данной области техники известно увеличение массы покровного слоя для обеспечения доставки в течение длительного периода времени, до сих пор не было сведений о том, что за счет увеличения массы покровного слоя можно повысить скорость доставки или поток, что позволяет разрабатывать системы меньшего размера при сохранении суточных доз.
[0017] В соответствии с некоторыми своими аспектами, настоящее изобретение обеспечивает трансдермальные системы доставки лекарственных веществ и способы трансдермальной доставки эстрогенов. В некоторых вариантах осуществления указанные системы демонстрируют увеличенный поток по сравнению с другими известными средствами, содержащими эстроген (например, Vivelle-Dot®, производства Noven Pharmaceutcials Inc.), и, таким образом, характеризуется увеличенной доставкой лекарства на единицу площади. Например, в некоторых вариантах осуществления указанная система демонстрирует поток больший, чем поток 0.01 мг/см2/сутки, характерный для продуктов Vivelle-Dot®, например поток, приблизительно в 1.25 раз (включая от 1.125 до 1.375, например 1.25), приблизительно в 1.33 раза (включая от 1.197 до 1.463, например 1.33), приблизительно в 1.5 раза (включая от 1.35 до 1.65, например 1.5), приблизительно в 1.67 раз (включая от 1.503 до 1.837, например 1.67), приблизительно в 1.75 раз (включая от 1.575 до 1.925, например 1.75), приблизительно в 2 раза (включая от 1.8 до 2.2, например 2), приблизительно в 3 раза (включая от 2.7 до 3.3, например 3), приблизительно в 4 раза (включая от 3.6 до 4.4, например 4) или приблизительно в 5 раз (включая от 4.5 до 5.5, например 5) больший, чем у продуктов Vivelle-Dot®. При некоторых вариантах осуществления масса покровного слоя указанной системы выше, чем в других известных средствах, содержащих эстроген. Например, в некоторых вариантах осуществления масса покровного слоя системы такова, что количество эстрадиола на единицу площади превышает 0.156 мг/см2 эстрадиола, которое имеется в продуктах Vivelle-Dot®, например вес оболочки приблизительно в 1.25 раза (включая от 1.125 до 1.375, например 1.25), приблизительно в 1.33 раза (включая от 1.197 до 1.463, например 1.33), приблизительно в 1.5 раза (включая от 1.35 до 1.65, например 1.5), приблизительно в 1.67 раз (включая от 1.503 до 1.837, например 1.67), приблизительно в 1.75 раз (включая от 1.575 до 1.925, например 1.75), приблизительно в 2 раза (включая от 1.8 до 2.2, например 2) или приблизительно в 3 раза (включая от 2.7 до 3.3, например 3) больше, чем масса покровного слоя продуктов Vivelle-Dot®, или более. Таким образом, в соответствии с некоторыми аспектами, настоящее изобретение позволяет применять средства меньшего размера с достижением сопоставимого уровня доставки лекарства.
ОПРЕДЕЛЕНИЯ
[0018] Используемые в тексте научные и технические термины имеют общепринятые значения, согласно пониманию среднего специалиста в области техники, к которой относится настоящее изобретение, если не указано иное. В описании даны ссылки на многочисленные способы, известные среднему специалисту в данной области. Публикации и иные материалы, раскрывающие эти известные способы, на которые даны ссылки, полностью включены в настоящее описание, как если бы они были представлены целиком. При осуществлении настоящего изобретения можно применять любые подходящие материалы и/или способы, известные среднему специалисту в данной области. Тем не менее приводится описание конкретных материалов и способов. Материалы, реагенты и т.п., на которые даны ссылки в нижеследующем описании и примерах, можно получить из коммерческих источников, если не указано иное.
[0019] Употребляемые в тексте формы единственного числа относятся как к единичным, так и множественным объектам, если прямо не указано, что они обозначают только единичный объект.
[0020] Термин «примерно» и использование в общем случае интервалов, независимо от того, охарактеризованы ли они термином «примерно», обозначает, что подразумеваемое число не сводится к конкретному указанному числу, и подразумевает интервалы, по существу расположенные внутри указанных диапазонов и входящие в объем настоящего изобретения. Используемый в тексте термин «примерно» понятен среднему специалисту в данной области, и он в некоторой степени варьируется, в зависимости от контекста, где он используется. В тех случаях, где значение этого термина не очевидно среднему специалисту с учетом контекста, в котором он используется, «примерно» означает плюс или минус 10% от конкретного значения.
[0021] В данном тексте фраза «в существенной мере свободный от», как правило, означает, что описанная композиция (например, трансдермальная система доставки лекарственного вещества, полимерная матрица, и т.п.) включает менее чем примерно 5%, менее чем примерно 3% или менее чем примерно 1% исключаемого компонента по весу, исходя из суммарного веса рассматриваемой композиции.
[0022] В данном тексте «субъект» обозначает любое животное, нуждающееся в лекарственной терапии, включая человека. Например, субъект может испытывать состояние или иметь риск появления состояния, которое можно лечить или предотвращать с помощью эстрогена, или может принимать эстроген в целях поддержания здоровья.
[0023] В данном описании фразы «терапевтически эффективное количество» и «терапевтический уровень» означают такую дозировку или концентрацию лекарства в плазме крови субъекта, соответственно, которые обеспечивают конкретный фармакологический отклик, ради которого лекарство вводят субъекту, нуждающемуся в таком лечении. Следует подчеркнуть, что терапевтически эффективное количество или терапевтический уровень лекарства не всегда будут эффективны при лечении описанных в данном документе состояний/заболеваний, даже если такие дозировки считаются терапевтически эффективным количеством в среде специалистов в данной области техники. Примеры дозировок, количества доставленного лекарства, терапевтически эффективного количества и терапевтических уровней, только для удобства использования приведены ниже в отношении взрослых людей. Специалисты в данной области смогут изменить эти количества в соответствие со стандартной практикой в той степени, в которой это необходимо для лечения конкретного субъекта и/или состояния/заболевания.
[0024] В данном тексте «площадь активной поверхности» означает площадь поверхности слоя, содержащего лекарство, в трансдермальной системе доставки лекарственного вещества.
[0025] В данном тексте термин «масса покровного слоя» обозначает массу слоя, содержащего лекарство, на единицу площади зоны активной поверхности трансдермальной системы доставки лекарственного вещества.
[0026] В данном тексте «эстроген» включает эстрогеновые стероиды, такие как эстрадиол (17-β-эстрадиол), эстрадиол бензоат, эстрадиол 17-β-ципионат, эстропипат, эквиленин, эквилин, эстриол, эстрон, этинилэстрадиол, конъюгированные эстрогены, эстерифицированные эстрогены и их смеси.
[0027] В данном тексте «поток» (также называемый «скорость проникновения») определяется как абсорбция лекарственного вещества через кожу или слизистую оболочку и описывается первым законом диффузии Фика:
J=-D(dCm/dx),
где J - это поток в г/см2/сек, D - коэффициент диффузии лекарственного вещества через кожу или слизистую в см2/сек, а dCm/dx - градиент концентрации лекарственного вещества в коже или слизистой.
[0028] В данном тексте термин «трансдермальный» относится к доставке, введению или нанесению лекарства посредством прямого контакта с кожей или слизистой оболочкой. Такие способы доставки, введения или нанесения известны также как дермальные, чрескожные, чресслизистые и трансбуккальные. В данном тексте понятие «дермальный» включает кожу и слизистую оболочку, включая слизистую ротовой полости, щек, носа, а также ректальную и вагинальную.
[0029] В данном тексте понятие «трансдермальная система доставки лекарственного вещества» относится к системе (например, средству), содержащей композицию, которая высвобождает эстроген при ее накладывании на кожу (или любую другую поверхность, указанную выше). Трансдермальная система доставки лекарственного вещества может включать защитный слой, слой, содержащий лекарство, и наружную покровную пленку. В некоторых вариантах осуществления указанная трансдермальная система доставки лекарственного вещества представляет собой по существу неводную твердую форму, способную плотно прилегать к поверхности, с которой вступает в контакт, и способную поддерживать этот контакт таким образом, чтобы облегчать местное применение без нежелательной физиологической реакции, а также без ощутимого разрушения системы при контакте с водой в ходе местного применения у пациента. В данной области техники известны и многие подобные коммерчески доступные системы, например пластыри для трансдермальной доставки лекарств. Как описано ниже, в одном варианте осуществления указанная трансдермальная система доставки лекарственного вещества включает содержащую лекарство полимерную матрицу, включающую чувствительный к давлению адгезивный материал или биоадгезивный материал, и приспособлена для непосредственного накладывания на кожу пользователя (например, субъекта). В других вариантах осуществления полимерная матрица является неадгезивной и может быть снабжена различными адгезивными средствами (например, отдельным адгезивным слоем) для накладывания и адгезии к коже пользователя.
[0030] В данном тексте «полимерная матрица» относится к полимерной композиции, содержащей одно или более лекарство. В некоторых вариантах осуществления матрица включает чувствительный к давлению адгезивный полимер или биоадгезивный полимер. В других вариантах осуществления указанная матрица не содержит чувствительный к давлению адгезивный полимер или биоадгезивный полимер. В данном тексте полимер является «адгезивом», если он сам по себе обладает адгезивными свойствами или если он действует как адгезив при добавлении усилителей адгезии, пластификаторов, агентов поперечной сшивки или других добавок. Таким образом, в некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения полимерная матрица включает чувствительный к давлению адгезивный полимер или биоадгезивный полимер, в котором растворен или диспергирован эстроген. Указанная полимерная матрица может также включать один или более из любых усилителей адгезии, пластификаторов, агентов поперечной сшивки или других дополнительных компонентов, описанных в данном документе. Патент США №6024976 описывает смеси полимеров, которые можно применять в трансдермальных системах, описанных в данном документе. Полное содержание патента США №6024976 целиком включено в настоящее описание посредством ссылки.
[0031] В данном тексте термин «чувствительный к давлению адгезив» относится к вязкоупругому материалу, который моментально приклеивается к большинству субстратов при наложении даже слабого давления и остается постоянно липким. Полимер представляет собой чувствительный к давлению материал в значении термина, используемого в данном тексте, если он сам по себе обладает свойствами чувствительного к давлению материала или действует как чувствительный к давлению материал при внесении усилителей адгезии, пластификаторов или других добавок.
[0032] Термин «чувствительный к давлению адгезив» также охватывает смеси различных полимеров и смеси полимеров, таких как полиизобутилены (PIB), с различной молекулярной массой, причем каждая получаемая смесь является чувствительным к давлению адгезивом. В последнем случае полимеры с более низкой молекулярной массой в смеси не считаются «усилителями адгезии», поскольку указанный термин относится к добавкам, отличающимся от полимеров, к которым их добавляют, по иным признакам, помимо молекулярной массы.
[0033] В некоторых вариантах осуществления полимерная матрица представляет собой чувствительный к давлению адгезив при комнатной температуре и обладает другими желательными характеристиками адгезивных веществ, применяемых в области трансдермальной доставки лекарств. Такие характеристики включают: хорошую адгезию к коже; возможность отслоения или удаления каким-либо иным способом, без существенного травмирования кожи; сохранение липкости при старении материала и т.п. В некоторых вариантах осуществления указанная полимерная матрица имеет температуру стеклования (Tg), измеренную с помощью дифференциального сканирующего калориметра, в интервале примерно от -70°С до 0°С.
[0034] В данном тексте термин «чувствительный к давлению адгезив на основе каучука» относится к вязкоупругому материалу, обладающему свойствами чувствительного к давлению адгезива и содержащему по меньшей мере один природный или синтетический эластомерный полимер.
[0035] В некоторых вариантах осуществления указанная трансдермальная система доставки лекарственного вещества включает один или более дополнительных слоев, например один или более дополнительных слоев полимерной матрицы или один или более адгезивных слоев, посредством которых указанная трансдермальная система доставки лекарственного вещества прикрепляется к коже пользователя. В других вариантах осуществления указанная трансдермальная система доставки лекарственного вещества представляет собой единое целое, при этом подразумевается, что она включает единственный слой полимерной матрицы, содержащий чувствительный к давлению адгезивный или биоадгезивный материал, в котором растворено или диспергировано лекарственное вещество, и не содержит мембраны, контролирующей скорость.
[0036] Трансдермальная система доставки лекарственного вещества может включать защитный слой или пленку, непроницаемые для лекарства. В некоторых вариантах осуществления защитный слой примыкает к одной из поверхностей слоя полимерной матрицы. Защитный слой, если он присутствует, защищает слой полимерной матрицы (и любые другие присутствующие слои) от окружающей среды и предотвращает потерю лекарства и/или высвобождение других компонентов в окружающую среду в ходе применения. Материалы, которые можно применять в качестве защитных слоев, хорошо известны в данной области техники и могут включать пленки полиэфиров, полиэтилена, винилацетатных смол, сополимеров этилена/винилацетата, поливинилхлорида, полиуретана и т.п., металлическую фольгу, нетканое полотно, ткань и коммерчески доступные слоистые материалы. Стандартный защитный слой имеет толщину в интервале от 2 до 1000 микрометров.
[0037] Трансдермальная система доставки лекарственного вещества может включать покровную пленку, как правило примыкающую к противоположной стороне системы, по отношению к защитному слою. Покровную пленку, если она присутствует, удаляют из системы перед использованием для того, чтобы освободить слой полимерной матрицы и/или липкий слой перед местным применением. Материалы, пригодные в качестве покровной пленки, хорошо известны в данной области техники и включают коммерчески доступные продукты компании Dow Coming Corporation, имеющие название Bio-Release® и Syl-off® 7610, а также 3M's 1022 Scotch Pak.
[0038] Используемое в данном описании понятие «выполненная как единое целое» трансдермальная система доставки лекарственного вещества может включать защитный слой и/или покровную пленку.
[0039] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления настоящего изобретения трансдермальная система доставки лекарственного вещества включает слой полимерной матрицы, содержащий лекарство, который включает смесь чувствительных к давлению адгезивных материалов, включающую один или более из: акрилового полимера, силиконового полимера и/или растворимого PVP, например, смесь чувствительных к давлению адгезивных материалов, включающую акриловый полимер и силиконовый полимер; акриловый полимер и растворимый PVP; силиконовый полимер и растворимый PVP; или акриловый полимер, силиконовый полимер и растворимый PVP.
Акриловые полимеры
[0040] Термин «акриловый полимер» используется в данном документе в значении, принятом в данной области техники, равнозначном понятиям «полиакрилат», «полиакриловый полимер» и «акриловый адгезив». Полимеры на акриловой основе могут представлять собой любой из гомополимеров, сополимеров, терполимеров и т.п. различных акриловых кислот или сложных эфиров. В некоторых вариантах осуществления полимеры на акриловой основе являются адгезивными полимерами. В других вариантах осуществления полимеры на акриловой основе действуют как адгезивы при добавлении усилителей адгезии, пластификаторов, агентов поперечной сшивки или других добавок. Термин «акриловый полимер» может включать комбинацию из любого одного или более акриловых полимеров, описанных в данном документе, например одного или более гомополимеров, сополимеров, терполимеров и/или мультиполимеров.
[0041] Акриловый полимер может включать гомополимеры и/или может включать сополимеры, терполимеры и/или мультиполимеры. Например, акриловый полимер может представлять любой из гомополимеров, сополимеров, терполимеров и т.п. различных акриловых кислот. В некоторых вариантах осуществления указанный акриловый полимер составляет примерно от 2% до примерно 95% по весу от содержания полимеров в указанной полимерной матрице, включая примерно от 3% до 90% и примерно от 5% до 85%, например от 2% до 95%, от 3% до 90% и от 5% до 85%. В некоторых вариантах осуществления количество и тип акрилового полимера зависит от типа и количества используемого эстрогена.
[0042] Акриловые полимеры, которые можно применять при осуществлении настоящего изобретения на практике, включают полимеры одного или более мономеров акриловых кислот и других мономеров, способных к сополимеризации. Акриловые полимеры также включают сополимеры алкилакрилатов и/или метакрилатов и/или сополимеризуемых вторичных мономеров или мономеров с функциональными группами. Предусматриваются также комбинации полимеров на акриловой основе, основанных на их функциональных группах. Полимеры на акриловой основе с функциональными группами включают сополимеры и терполимеры, содержащие, помимо нефункциональных мономерных звеньев, дополнительные мономеры со свободными функциональными группами. Указанные мономеры могут быть монофункциональными или полифункциональными. Как известно в данной области техники, варьируя количество каждого типа добавляемых мономеров, можно изменять связывающие свойства конечного акрилового полимера. В некоторых вариантах осуществления акриловый полимер состоит по меньшей мере на 50% по весу из акрилатных или алкилакрилатных мономеров, от 0 до 20% - из функциональных мономеров, сополимеризуемых с акрилатом, и от 0 до 40% - из других мономеров.
[0043] Акрилатные мономеры, которые можно применять, включают один или более из: акриловой кислоты и метакриловый кислоты и алкилакрилового или метакрилового эфиров, таких как метилакрилат, этилакрилат, пропилакрилат, амилакрилат, бутилакрилат, бутилметакрилат, гексилакрилат, гексилметакрилат, гептилакрилат, октилакрилат, нонилакрилат, 2-этилбутилакрилат, 2-этилбутилметакрилат, изооктилакрилат, изооктилметакрилат, 2-этилгексилакрилат, 2-этилгексилметакрилат, децилакрилат, децилметакрилат, додецилакрилат, додецилметакрилат, тридецилакрилат, тридецилметакрилат, глицидилакрилат и соответствующие метакриловые эфиры.
[0044] Нефункциональные полимеры на акриловой основе могут включать один или более полимеров на акриловой основе, не содержащие или практически не содержащие свободных функциональных групп.
[0045] Функциональные мономеры, сополимеризуемые с указанными выше алкилакрилатами или метакрилатами, которые можно применять, включают один или более из: акриловой кислоты, метакриловой кислоты, малеиновой кислоты, малеинового ангидрида, гидроксиэтилакрилата, гидроксипропилакрилата, акриламида, диметилакриламида, акрилонитрила, диметиламиноэтилакрилата, диметиламиноэтилметакрилата, трет-бутиламиноэтилакрилата, трет-бутиламиноэтилметакрилата, метоксиэтилакрилата и метоксиэтилметакрилата.
[0046] В данном тексте термин «функциональные мономеры или группы» означает типичные мономерные звенья в полимерах на акриловой основе, содержащие реакционно-способные химические группы, которые непосредственно модифицируют указанные полимеры на акриловой основе или которые обеспечивают сайт для последующих химических реакций. Примеры функциональных групп включают: карбоксил, эпоксигруппу, гидроксил, сульфоксил и аминогруппу. Полимеры на акриловой основе с функциональными группами содержат, помимо нефункциональных мономерных звеньев, описанных выше, дополнительные мономерные звенья, несущие свободные функциональные группы. Указанные мономеры могут быть монофункциональными или полифункциональными. Типичные функциональные группы включают карбоксильные группы, гидроксигруппы, аминогруппы, амидогруппы, эпоксигруппы и т.п. Типичные карбоксильные функциональные мономеры включают акриловую кислоту, метакриловую кислоту, итаконовую кислоту, малеиновую кислоту и кротоновую кислоту. Типичные гидроксильные функциональные мономеры включают 2-гидроксиэтилметакрилат, 2-гидроксиэтилакрилат, гидроксиметилакрилат, гидроксиметилметакрилат, гидроксиэтилакрилат, гидроксиэтилметакрилат, гидроксипропилакрилат, гидроксипропилметакрилат, гидроксибутилакрилат, гидроксибутилметакрилат, гидроксиамилакрилат, гидроксиамилметакрилат, гидроксигексилакрилат, гидроксигексилметакрилат. Как указано выше, в некоторых вариантах осуществления ни один из указанных одного или более акриловых полимеров не содержит функциональных групп.
[0047] Дополнительные подробности и примеры, касающиеся акриловых адгезивных материалов, подходящих при осуществлении на практике настоящего изобретения, описаны в литературе: Satas, "Acrylic Adhesives," Handbook of Pressure-Sensitive Adhesive Technology, 2nd ed., pp.396-456 (D.Satas, ed.). Van Nostrand Reinhold, New York (1989); "Acrylic and Methacrylic Ester Polymers," Polymer Science and Engineering. Vol.1, 2nd ed., pp 234-268, John Wiley & Sons, (1984); патент США №4390520 и патент США №4994267; содержание каждого из этих источников непосредственно и полностью включено в настоящее описание посредством ссылки.
[0048] Подходящие акриловые полимеры также включают коммерчески доступные чувствительные к давлению адгезивные материалы, такие как один или более адгезивных материалов на акриловой основе, имеющиеся в продаже под товарными знаками DURO-ТАК®, производства компаний National Starch и Chemical Corporation, Бриджуотер, Нью-Джерси (например, DURO-TAK® 87-2287, -4098, -2852, -2196, -2296, -2194, -2516, -2070, -2353, -2154, -2510, -9085, -9088 и 73-9301). Другие подходящие акриловые адгезивы включают продукты, имеющиеся в продаже под товарным знаком EUDRAGIT®, производства Roehm Pharma GmbH, Дармштадт, Германия, а также производства Cytec Surface Specialties, Сент-Луис, Миссури под товарными знаками GELVA® Multipolymer Solution (например, GELVA® 2480, 788, 737, 263, 1430, 1753, 1151, 2450, 2495, 3067, 3071, 3087 и 3235). Например, можно применять гидрокси-функциональные адгезивные вещества с реакционноспособной функциональной ОН-группой в полимерной цепи. Неограничивающие примеры этого типа адгезивных материалов, имеющихся в продаже, включают как GELVA® 737, 788, и 1151, так и DURO-TAK® 87-2287, -4287, -2510 и -2516. Как указано выше, можно использовать любой один или более акриловых полимеров.
Силиконовые полимеры
[0049] Термин «полимер на основе силикона (кремнийорганический полимер)» используется в равном значении с терминами силоксан, полисилоксан и силиконы, используемыми в данном тексте и принятыми в данной области техники. Подходящий полимер на основе силикона также может являться чувствительным к давлению адгезивным материалом. Таким образом, в некоторых вариантах осуществления полимер на основе силикона является адгезивным полимером. В других вариантах осуществления полимер на основе силикона действует как адгезив при добавлении усилителей адгезии, пластификаторов, агентов поперечной сшивки или других добавок. Можно применять любой из описанных в данном тексте силиконовых полимеров или комбинацию из двух и более полимеров.
[0050] Подходящие полисилоксаны включают силиконовые чувствительные к давлению адгезивные материалы на основе двух основных компонентов: (i) полимера или каучука и (ii) смолы, повышающей липкость. Полисилоксановый адгезив можно получить путем поперечной сшивки каучука, обычно высокомолекулярного полидиорганосилоксана, со смолой, с образованием трехмерной силикатной структуры, с помощью реакции конденсации в подходящем органическом легколетучем растворителе, например этилацетате или гептане. Соотношение смолы к полимеру можно подбирать так, чтобы изменять физические свойства полисилоксановых адгезивов (Sobieski, et al., "Silicone Pressure Sensitive Adhesives," Handbook of Pressure-Sensitive Adhesive Technology, 2nd ed., pp.508-517 (D.Satas, ed.), VanNostrand Reinhold, New York (1989)).
[0051] Примерами полимеров на основе силикона являются адгезивы (например, способные прилипать к участку при местном применении), включая чувствительные к давлению адгезивы. Иллюстративные примеры полимеров на основе силикона, имеющих пониженную концентрацию силанольных групп, включают: адгезивы на основе силикона (а также полисилоксановые адгезивные вещества с концевыми реакционно-способными группами), например, описанные в патенте США № Re. 35474 и патенте США №6337086, содержание которых полностью включено в настоящее описание посредством ссылки; коммерчески доступные от Dow Corning Corporation (Dow Coming Corporation, Medical Products, Мидленд, Мичиган), серии продуктов BIO-PSA® 7-4100, -4200 и -4300; а также гипоаллергенные чувствительные к давлению адгезивы, полученные с применением совместимых органических легколетучих растворителей (таких как этилацетат или гептан), которые имеются на рынке под наименованием BIO-PSA®, серии 7-4400, -4500 и -4600.
[0052] Дополнительные подробности и примеры, касающиеся силиконовых чувствительных к давлению адгезивов, которые можно применять в описанных в данном документе полимерных матрицах и композициях и способах, содержатся в следующих патентах США №:4591622; 4584355; 4585836 и 4655767, содержание каждого из которых однозначно и полностью включено в настоящее описание посредством ссылки. Следует иметь в виду, что предусмотрено также применение силиконовых жидкостей в полимерных матрицах и способах, описанных в данном документе.
[0053] В некоторых вариантах осуществления полисилоксан составляет примерно от 9% до 97% от содержания полимеров в полимерной матрице, включая примерно от 8% до 97% и примерно от 14% до 94%, например, около от 9% до 97%, от 8% до 97% и от 14% до 94%.
Растворимый PVP
[0054] В некоторых вариантах осуществления полимерная матрица включает растворимый PVP. Было обнаружено, что растворимый PVP высоко эффективен в предотвращении кристаллизации лекарственного вещества, такого как эстрадиол, в трансдермальной системе доставки лекарственного вещества адгезионного типа. Растворимый PVP также может модулировать скорость чрескожного проникновения лекарства. Можно применять любой из описанных в данном документе растворимых PVP или любую комбинацию из двух и более.
[0055] Термин «PVP», или «поливинилпирролидон», обозначает полимер, как правило, либо гомополимер, либо сополимер, содержащий N-винилпирролидон в качестве мономерного звена. Обычно полимеры PVP представляют собой гомополимерные PVP и сополимер винилацетата и винилпирролидона. Гомополимерные PVP известны в фармацевтической промышленности под различными наименованиями, включая повидон (Povidone), поливидон (Polyvidone), поливидонум (Polyvidonum), растворимый поливидонум (Polyvidonum soluble) и поли(1-винил-2-пирролидон). Сополимер винилацетат-винилпирролидон известен в фармацевтической промышленности как Copolyvidon, Copolyvidone и Copolyvidonum. В тех случаях, где используется термин «растворимый» по отношению к PVP, имеется в виду, что полимер растворим в воде, не содержит в целом существенных поперечных сшивок и имеет молекулярную массу меньше, чем примерно 2000000. В общем случае см.: Buhler, KOLLIDON.RTM.: POLYVINYLPRYRROLIDONE FOR THE PHARMACEUTICAL INDUSTRY, BASF Aktiengesellschaft (1992).
[0056] Количество и тип используемого растворимого PVP может зависеть от количества и типа присутствующего эстрогена, также как и от типа адгезивного материала, но его легко можно определить в ходе рутинной экспериментальной процедуры. Как правило, PVP присутствует в количестве примерно от 1% до 20% по весу, предпочтительно, примерно от 5% до 15% по весу, исходя из суммарного веса полимерной матрицы. Тем не менее содержание PVP может быть выше, чем 20%, например, вплоть до 40%, в зависимости от конкретного лекарственного вещества и желательных характеристик указанной полимерной смеси. Растворимый PVP может иметь молекулярный вес примерно от 2000 до 1100000, включая от 5000 до 100000 и от 7000 до 54000. В некоторых вариантах осуществления растворимый PVP имеет молекулярный вес примерно от 17000 до 90000, например, приблизительно от 17000 до 60000, в том числе, от 17000 до 90000 и от 17000 до 60000.
[0057] В некоторых вариантах осуществления указанная полимерная матрица включает растворимый PVP с чувствительным к давлению адгезивом на основе каучука и полиакрилатный полимер, например комбинацию акрилового полимера, полисилоксана и растворимого PVP. В некоторых вариантах осуществления комбинацию подбирают так, чтобы повлиять на скорость доставки лекарства. В частности, можно отобрать множество полимеров, включая растворимый поливинилпирролидон, возможно, с различными параметрами растворимости для лекарственного вещества и не смешивающиеся друг с другом, для того чтобы получить нужную растворимость лекарственного вещества в указной полимерной матрице (что позволяет контролировать максимальную концентрацию лекарственного вещества в системе) и варьировать доставку лекарственного вещества через кожу.
[0058] Содержание каждого полимерного компонента, например содержание полимера на акриловой основе и полимера на силиконовой основе, можно подбирать так, чтобы изменять концентрацию насыщения лекарственного вещества в указанной полимерной матрице, с целью влияния на скорость доставки указанного лекарственного вещества из системы и через кожу. В некоторых вариантах осуществления используют полимер на акриловой основе и полимер на основе силикона в весовом соотношении примерно от 2:98 до 96:4, включая примерно от 2:98 до 90:10 и примерно от 2:98 до 86:14, например от 2:98 до 96:4, от 2:98 до 90:10 и от 2:98 до 86:14.
[0059] Содержание эстрогена по весу в трансдермальной системе доставки лекарственного вещества обычно составляет приблизительно от 0.1 до 50%, включая приблизительно от 0.1 до 40% и приблизительно от 0.3 до 30%, например от 0.1 до 50%, от 0.1 до 40% и от 0.3 до 30% (все значения определены исходя из суммарного веса указанной полимерной матрицы). В некоторых вариантах осуществления эстроген представляет собой эстрадиол и присутствует в количестве приблизительно от 0.1 до 10%, включая приблизительно от 0.1 до 5%, например от 0.1 до 10% и от 0.1 до 5% (все значения определены исходя из суммарного веса указанной полимерной матрицы). Независимо от того, имеется ли высокая или низкая загрузка эстрогена в трансдермальной системе доставки лекарственного вещества, можно подобрать композицию чувствительного к давлению адгезива так, чтобы обеспечить приемлемые характеристики адгезивного вещества в отношении смещения, липкости и расслоения.
Дополнительные компоненты
[0060] Трансдермальная система доставки лекарственного вещества может включать один или более из следующих компонентов.
[0061] В одном варианте осуществления полимерная матрица включает одно или более из веществ, способствующих проникновению. «Вещество, способствующее проникновению», как известно, является агентом, который ускоряет доставку лекарственного вещества через кожу. Такие агенты также можно называть: ускорители, адъюванты и промоторы сорбции, и в совокупности они обозначены в данном тексте как «усилители». Этот класс агентов включает вещества с различным механизмом действия, включая такие, которые обладают функцией улучшения чрескожной абсорбции, например, за счет изменения способности рогового слоя задерживать влагу, смягчения кожи, улучшения проницаемости кожи, и действуют как вещества, способствующие проникновению или как агенты, способствующие раскрытию волосяных фолликул, или же за счет изменения состояния кожи, включая пограничный слой.
[0062] Примеры веществ, способствующих проникновению, включают, без ограничения, многоатомные спирты, такие как дипропиленгликоль, пропиленгликоль и полиэтиленгликоль; масла, например оливковое масло, сквален и ланолин; жирные эфиры, например цетиловый эфир и олеиловый эфир; эфиры эфирных кислот, например изопропилмистират; мочевину и производные мочевины, например аллантоин, которые влияют на способность кератина задерживать влагу; полярные растворители, например диметилдецилфосфоксид, метилоктилсульфоксид, диметиллауриламид, додецилпиролидон, изосорбит, диметилацетонид, диметилсульфоксид, децилметилсульфоксид и диметилформамид, влияющие на проницаемость кератина; салициловую кислоту, которая смягчает кератин; аминокислоты, которые являются веществами, способствующими проникновению; бензилникотинат, который является веществом, способствующим раскрытию волосяных фолликул; высокомолекулярные алифатические поверхностно-активные вещества, например соли лаурилсульфоновой кислоты, которые изменяют поверхностное состояние кожи и вводимых лекарств. Другие агенты включают олеиновую и линолевую кислоты, аскорбиновую кислоту, пантенол, бутилированный гидрокситолуол, токоферол, токоферилацетат, токофериллинолеат, пропилолеат и изопропилпальмитат.
[0063] В одном варианте осуществления веществом, способствующим проникновению, является олеиловый спирт. В другом варианте осуществления веществом, способствующим проникновению, является гликоль, например дипропиленгликоль, пропиленгликоль, бутиленгликоль или полиэтиленгликоль. В других вариантах осуществления вещество, способствующее проникновению, включает смесь по меньшей мере двух веществ, способствующих проникновению. Например, вещество, способствующее проникновению, может включать олеиловый спирт и один или более многоатомных спиртов, например глицерин, дипропиленгликоль, бутиленгликоль, пропиленгликоль. Например, вещество, способствующее проникновению, может включать олеиловый спирт и дипропиленгликоль.
[0064] В некоторых вариантах осуществления вещество, способствующее проникновению, используют в количестве примерно вплоть до 30% от сухого веса указанной полимерной матрицы (включая вплоть до значений от 27% до 33%, например, вплоть до 30%), примерно вплоть до 20% (включая вплоть до значений от 18% до 22%, например вплоть до 20%); примерно вплоть до 10% (включая вплоть до значений от 9% до 11%, например, вплоть до 10% по весу), или примерно вплоть до 5% (включая вплоть до значений от 4.5 до 5.5%, например 5%) по весу, исходя из сухого веса полимерной матрицы. В некоторых вариантах осуществления вещество, способствующее проникновению, применяют в количестве примерно от 5% до 15%, включая от 4.5 до 16.5%, например от 5% до 15%. В некоторых вариантах осуществления вещество, способствующее проникновению, включает смесь олеилового спирта и дипропиленгликоля в совокупном количестве примерно до 14%, включая от 12.6% до 15.4%, например 14% от веса полимерной матрицы. Полимерная матрица может дополнительно включать различные загустители, наполнители и другие добавки или компоненты, применение которых в трансдермальных системах доставки лекарственных веществ известно.
[0065] Количество эстрогена, включаемого в указанную полимерную матрицу, может изменяться в зависимости от конкретного лекарственного вещества, желательного терапевтического эффекта и промежутка времени, в течение которого система должна обеспечивать терапию. Для большинства лекарственных веществ прохождение лекарства через кожу является стадией, которая лимитирует скорость доставки. Минимальное количество лекарственного вещества выбирают исходя из количества лекарства, которое проходит через кожу в течение промежутка времени, в течение которого указанная система должна обеспечивать терапию. В некоторых вариантах осуществления систему для трансдермальной доставки эстрогена применяют в течение периода, составляющего примерно 1 день, примерно 3 дня, примерно 7 дней или больше. Таким образом, в одном варианте осуществления указанная система включает такое количество лекарственного вещества (например, эстрадиола), которое обеспечивает доставку терапевтически эффективных количеств лекарства в течение периода от 1 дня до 3 дней, 7 дней или больше, включая: в течение 1 дня, 2 дней, 3 дней, 4 дней, 5 дней, 6 дней, 7 дней или больше. В некоторых вариантах осуществления терапевтически эффективное количество эстрадиола находится в интервале примерно 0.025-0.1 мг/сутки (включая от 0.0225 до 0.11 мг/сутки, например, от 0.025 до 0.1 мг/сутки), например около 0.025 (включая от 0.0225 до 0.0275, например, 0.025); около 0.0375 (включая от 0.03375 до 0.04125, например, 0.0375); около 0.05 (включая от 0.045 до 0.055, например, 0.05); около 0.075 (включая от 0.0675 до 0.0825, например, 0.075); и около 0.1 (включая от 0.09 до 0.11, например, 0.1) мг/сутки. Таким образом, в некоторых вариантах осуществления указанная трансдермальная система доставки лекарственного вещества включает такое количество эстрадиола, которое обеспечивает доставку от по меньшей мере примерно 0.025 мг до по меньшей мере примерно 0.1 мг эстрадиола в день (включая от 0.0225 до 0.11 мг/сутки, например, от 0.025 до 0.1 мг/сутки). В некоторых вариантах осуществления указанная система доставки лекарственного вещества включает такое количество эстрадиола, которое обеспечивает доставку примерно от 0.025 мг до 0.1 мг эстрадиола в день (включая от 0.0225 до 0.11 мг/сутки, например, от 0.025 до 0.1 мг/сутки), например, около 0.025 (включая от 0.0225 до 0.0275, например, 0.025); около 0.0375 (включая 0.03375 до 0.04125, например, 0.0375); около 0.05 (включая от 0.045 до 0.055, например, 0.05); около 0.075 (включая от 0.0675 до 0.0825, например, 0.075); и около 0.1 (включая от 0.09 до 0.11, например, 0.1) мг/сутки. Как отмечено выше, в некоторых вариантах осуществления указанные скорости обеспечиваются в течение периода применения, составляющего по меньшей мере примерно 1 день, включая по меньшей мере примерно 3 дня и по меньшей мере примерно 7 дней, например по меньшей мере 1 день, по меньшей мере 2 дня, по меньшей мере 3 дня, по меньшей мере 4 дня, по меньшей мере 5 дней, по меньшей мере 6 дней и по меньшей мере 7 дней. Так, например, трансдермальная система доставки лекарственного вещества может включать от по меньшей мере примерно 0.39 мг до по меньшей мере примерно 1.56 мг эстрадиола (включая от 0.351 до 1.716 мг, например, от 0.39 до 1.56), например около 0.39 мг (включая от 0.351 до 0.429 мг, например 0.39 мг), около 0.585 мг (включая от 0.5265 до 0.6435 мг, например, 0.585 мг), около 0.78 мг (включая от 0.702 до 0.858 мг, например, 0.78), около 1.17 мг (включая от 1.053 до 1.287 мг, например, 1.17 мг); и около 1.56 мг (включая от 1.404 до 1.716 мг, например, 1.56 мг). В некоторых вариантах осуществления трансдермальная система доставки лекарственного вещества включает меньшее количество эстрадиола, по сравнению с продуктом Vivelle-Dot®, но обеспечивает сопоставимый уровень доставки лекарственного вещества. Например, в некоторых вариантах осуществления трансдермальная система доставки лекарственного вещества согласно настоящему изобретению может содержать примерно 1.44 мг (включая от 1.296 до 1.584 мг, например 1.44 мг) или примерно 1.2 мг (включая от 1.08 до 1.32 мг, например 1.2 мг) эстрадиола на 6 см2 средства, и обеспечивать уровень доставки лекарственного вещества, сопоставимый с продуктом Vivelle-Dot®, который содержит около 1.56 мг эстрадиола на 10 см2 средства.
[0066] В некоторых вариантах осуществления система согласно настоящему изобретению включает полимерную матрицу, включающую полимер на акриловой основе в количестве примерно от 1 до примерно 70% по весу, включая примерно от 2 до примерно 25% по весу, исходя из сухого веса полимерной матрицы, например 2-25% по весу полимера на акриловой основе.
[0067] В некоторых вариантах осуществления указанная система включает полимерную матрицу, которая включает количество силиконового полимера, составляющее примерно от 5 до 70% по весу, включая примерно от 45 до 70% по весу, исходя из сухого веса полимерной матрицы, например 45-70% по весу силиконового полимера.
[0068] В некоторых вариантах осуществления указанная система включает полимерную матрицу, содержащую количество растворимого PVP в пределах примерно от 1 до 30% по весу, включая примерно от 2 до 25% по весу, исходя из сухого веса полимерной матрицы, например 2-25% по весу растворимого PVP.
[0069] В некоторых вариантах осуществления указанная система включает полимерную матрицу, содержащую количество олеилового спирта в пределах примерно от 1 до примерно 10% по весу, включая примерно от 4 до 8% по весу, исходя из сухого веса полимерной матрицы, например 4-8% по весу олеилового спирта.
[0070] В некоторых вариантах осуществления указанная система включает полимерную матрицу, содержащую количество дипропиленгликоля в пределах примерно от 1 до 10% по весу, включая примерно от 5 до 10% по весу, исходя из сухого веса указанной полимерной матрицы, например 5-10% по весу дипропиленгликоля.
[0071] В некоторых вариантах осуществления полимерная матрица согласно настоящему изобретению включает примерно 2-25% по весу акрилового адгезива, примерно 45-70% по весу силиконового адгезива, примерно 2-25% по весу растворимого PVP, примерно 5-15% вещества, способствующего проникновению, и примерно 0.1-10% по весу эстрадиола (все значения выражены исходя из сухого веса указанной полимерной матрицы). В некоторых вариантах осуществления указанная полимерная матрица содержит около 20% (включая от 18% до 22%, например, 20%) по весу акрилового адгезива; около 56.9% (включая от 51.21% до 62.59%, например, 56.9%) по весу силиконового адгезива; около 7.5% (включая от 6.75% до 8.25%, например, 7.5%) по весу растворимого PVP; около 6.0% (включая от 5.4% до 6.6%, например, 6.0%) по весу олеилового спирта; около 8.0% (включая от 7.2% до 8.8%, например, 8.0%) по весу дипропиленгликоля; и около 1.6% (включая от 1.44% до 1.76%, например, 1.6%) по весу эстрадиола.
[0072] В некоторых вариантах осуществления акриловый адгезив и силиконовый адгезив присутствуют в соотношении примерно от 1:2 вплоть до не более 1:7, например, вплоть до 1:6, исходя из веса указанных акрилового и силиконового адгезивных веществ. Например, в некоторых вариантах осуществления указанные акриловый адгезив и силиконовый адгезив присутствуют в соотношении примерно 1:2, 1:3, 1:4, 1:5 или 1:6, исходя из веса указанных акрилового и силиконового адгезивных веществ. В некоторых вариантах осуществления акриловый адгезив и силиконовый адгезив присутствуют в соотношении 1:2.8, исходя из веса указанных акрилового и силиконового адгезивов.
[0073] Как указано выше, в тех вариантах осуществления, где полимерная матрица включает чувствительный к давлению адгезивный или биоадгезивный материал, указанная полимерная матрица может выполнять функцию адгезивной части системы (например, средства в виде резервуара) или может представлять собой один или более слой многослойной системы. В другом варианте указанная полимерная матрица, включающая чувствительный к давлению адгезивный или биоадгезивный материал с растворенным или диспергированным в нем лекарственным веществом может представлять собой средство, выполненное как одно целое. В тех вариантах осуществления, где полимерная матрица не содержит адгезива, но вместо этого, например, содержит полимерный резервуар лекарственного вещества, ее можно применять в комбинации с одним или более адгезивными слоями, или с окружающей ее адгезивной частью, что хорошо известно специалистам в данной области техники.
[0074] В некоторых вариантах осуществления указанная система состоит по существу из слоя полимерной матрицы. Фраза «состоит по существу из слоя полимерной матрицы» означает, что система не содержит каких-либо других слоев, оказывающих влияние на доставку лекарственного вещества, например дополнительный контролирующий скорость полимерный слой, контролирующую скорость мембрану или слой-резервуар лекарственного вещества. Следует, однако, понимать, что система, состоящая по существу из слоя полимерной матрицы, может включать защитный слой и/или покровную пленку.
[0075] Как обсуждалось выше, в некоторых вариантах осуществления указанная система обеспечивает больший поток, чем другие известные средства, содержащие эстроген (например, Vivelle-Dot®, производства Noven. Pharmaceutcials Inc.), и поэтому характеризуются увеличенной доставкой лекарственного вещества на единицу площади зоны активной поверхности. Например, в некоторых вариантах осуществления указанная система обеспечивает поток больший, чем 0.01 мг/см2/сутки, характерный для продуктов Vivelle-Dot®, например поток, который приблизительно в 1.25 раз (включая от 1.125 до 1.375, например, 1.25), приблизительно в 1.33 раза (включая от 1.197 до 1.463, например, 1.33), приблизительно в 1.5 раз (включая от 1.35 до 1.65, например, 1.5), приблизительно в 1.67 раз (включая от 1.503 до 1.837, например, 1.67), приблизительно в 1.75 раз (включая от 1.575 до 1.925, например, 1.75), приблизительно в 2 раза (включая от 1.8 до 2.2, например, 2), приблизительно в 3 раза (включая от 2.7 до 3.3, например, 3), приблизительно в 4 раза (включая от 3.6 до 4.4, например, 4) или приблизительно в 5 раз (включая от 4.5 до 5.5, например, 5) больше, чем поток продуктов Vivelle-Dot®. В некоторых вариантах осуществления системы обеспечивают поток, который приблизительно в 1.67 раз (включая от 1.503 до 1.837 раз, например, 1.67 раз) больше, чем у продуктов Vivelle-Dot®, например, поток, составляющий приблизительно 0.0167 мг/см2/сутки (включая от 0.01503 до 0.01837 мг/см2/сутки, например, 0.0167 мг/см2/сутки).
[0076] В некоторых вариантах осуществления системы согласно настоящему изобретению имеют большую массу покровного слоя, чем другие известные средства, содержащие эстроген. Например, в некоторых вариантах осуществления указанные системы имеют такую массу покровного слоя, что количество эстрадиола на единицу площади зоны активной поверхности составляет более, чем 0.156 мг/см2 эстрадиола, которое имеют продукты Vivelle-Dot®, например массу покровного слоя, приблизительно в 1.25 раз (включая от 1.125 до 1.375, например, 1.25), приблизительно в 1.33 раза (включая от 1.197 до 1.463, например, 1.33), приблизительно в 1.5 раза (включая от 1.35 до 1.65, например, 1.5), приблизительно в 1.67 раз (включая от 1.503 до 1.837, например, 1.67), приблизительно в 1.75 раз (включая от 1.575 до 1.925, например, 1.75), приблизительно в 2 раза (включая от 1.8 до 2.2, например, 2) или приблизительно в 3 раза (включая от 2.7 до 3.3, например 3) большую, чем массу покровного слоя для продуктов Vivelle-Dot® или более. В некоторых вариантах осуществления системы согласно настоящему изобретению имеют массу покровного слоя, которая приблизительно в 1.25 раз больше массы покровного слоя продуктов Vivelle-Dot®, например, массу покровного слоя, составляющую приблизительно 12.5 мг/см2 (включая от 11.25 до 13.75 мг/см2, например, 12.5 мг/см2). В некоторых других вариантах осуществления системы имеют массу покровного слоя, которая приблизительно в 1.5 раза больше, чем масса покровного слоя продуктов Vivelle-Dot®, например, массу покровного слоя, составляющую приблизительно 15 мг/см2 (включая от 13.5 до 16.5 мг/см2, например 15 мг/см2).
[0077] Указанные системы могут быть различной формы и размера, подходящих для трансдермального применения. В некоторых вариантах осуществления системы имеют меньший размер, чем продукты Vivelle-Dot®, но обеспечивают сопоставимые суточные дозы. Например, указанные системы могут иметь площадь активной поверхности, составляющую 0.9, 0.8, 0.7, 0.75, 0.66, 0.6, 0.5, 0.4, 0.33, 0.3, 0.25, 0.2 или 0.1 от площади активной поверхности продукта Vivelle-Dot®. В некоторых вариантах осуществления система имеет площадь активной поверхности, составляющую приблизительно 60% (включая от 54% до 66%, например 60%) от размера продукта Vivelle-Dot®, например приблизительно 60% (включая от 54% до 66%, например, 60%) от 2.5. 3.75, 5.0, 7.5 или 10.0 см2, и обеспечивает доставку суточной дозы эстрадиола, сопоставимой с дозой для соответствующего продукта Vivelle-Dot®. В одном варианте осуществления указанная система имеет площадь активной поверхности примерно 6 см (включая от 5.4 до 6.6 см2, например, 6 см2) и обеспечивает доставку суточной дозы эстрадиола, сопоставимую с таковой для продукта Vivelle-Dot® 10 см2, например, приблизительно 0.1 мг/сутки (включая от 0.09 до 1.1 мг/сутки, например, 1 мг/сутки).
[0078] Полимерную матрицу, описанную в данном документе, можно получить способами, известными в данной области техники. Полимерные матрицы можно встраивать в системы согласно настоящему изобретению способами, известными в данной области техники. Например, полимерную матрицу можно наносить на защитный слой и покровную пленку способами, известными в данной области техники, и формовать с получением размеров и форм, подходящих для применения.
[0079] Например, после того как полимерная матрица сформирована, ее можно вводить в контакт с поддерживающим слоем, например слоем покровной пленки или защитным слоем, любым образом, известным специалисту в данной области техники. Такие способы включают покрытие каландрованием, покрытие из горячего расплава, покрытие, наносимое из раствора, и т.п.
[0080] Например, указанную полимерную матрицу можно получить путем смешивания компонентов полимерной матрицы, нанесения материала матрицы на подложку, например защитный слой или покровную пленку, и удаления всех остающихся растворителей. Эстроген можно добавлять на любой стадии. В одном варианте осуществления все компоненты полимерной матрицы, включая эстроген, смешивают вместе. В другом варианте осуществления все компоненты указанной полимерной матрицы, кроме эстрогена, смешивают вместе, и затем эстроген растворяют или диспергируют в смеси. Порядок стадий, количество ингредиентов, а также интенсивность и время встряхивания или смешивания могут быть определены и оптимизированы практикующими специалистами. Ниже следует общий пример способа, приведенный в контексте конкретного варианта осуществления, включающего акриловый полимер, полисилоксан и растворимый PVP.
Соответствующие количества растворимого PVP, растворителя(ей), усилителя(ей) и органического(их) растворителя(ей) (например, толуола) соединяют и тщательно смешивают в сосуде.
Далее в смесь добавляют эстроген и проводят встряхивание до тех пор, пока указанное лекарственное вещество не будет равномерно распределено в смеси.
Затем добавляют соответствующие количества полисилоксанового и акрилового полимеров к смеси, содержащей лекарство, и тщательно перемешивают.
Приготовление лекарственной формы далее сводится к процедуре нанесения покрытия, в ходе которой смесь наносят на защитную покровную пленку таким образом, чтобы она образовала слой с контролируемой, заранее заданной толщиной. Продукт с нанесенным покрытием затем пропускают через сушильную камеру в целях удаления всех летучих растворителей, оставшихся от технологического процесса. Высушенный на покровной пленке продукт затем соединяют с материалом подложки, сматывают в рулоны и хранят.
Системы подходящего размера и формы затем вырезают штампом из рулонного материала и затем упаковывают.
[0081] Подобные способы можно применять при изготовлении систем, включающих различные компоненты, описанные в данном документе. В данной области техники известны и другие способы, который подходят для изготовления систем, описанных в данном документе.
[0082] Некоторые варианты осуществления обеспечивают способ осуществления трансдермальной доставки лекарственного вещества-эстрогена, например эстрадиола, путем накладывания системы, описанной в данном документе, на кожу или слизистую оболочку субъекта, который в этом нуждается. В некоторых вариантах осуществления указанная система включает эстрадиол, и систему накладывают в течение периода, составляющего по меньшей мере примерно 1 день, по меньшей мере примерно 2 дня, по меньшей мере примерно 3 дня, по меньшей мере примерно 4 дня, по меньшей мере примерно 5 дней, по меньшей мере примерно 6 дней или по меньшей мере примерно 7 дней, например 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7 дней. В некоторых вариантах осуществления указанный способ позволяет обеспечить терапевтический уровень эстрогена у указанного субъекта в течение периода применения. Как указано выше, обычная дозировка находится в пределах от по меньшей мере примерно 0.025 мг до по меньшей мере примерно 0.1 мг эстрадиола в сутки, например, приблизительно от 0.025 мг до 0.1 мг эстрадиола в сутки (включая 0.0225 до 0.11 мг/сутки, например, от 0.025 до 0.1 мг/сутки), например приблизительно 0.025 (включая от 0.0225 до 0.0275, например, 0.025); приблизительно 0.0375 (включая от 0.03375 до 0.04125, например, 0.0375); приблизительно 0.05 (включая от 0.045 до 0.055, например, 0.05); приблизительно 0.075 (включая от 0.0675 до 0.0825, например, 0.075); и приблизительно 0.1 (включая от 0.09 до 0.11, например, 0.1) мг/сутки.
[0083] Подразумевается, что описанные варианты осуществления не являются ограничивающими. Таким образом, например, любые аспекты, признаки или компоненты настоящего изобретения, специально описанные, можно комбинировать с одним или более из любых других аспектов, признаков или компонентов, также специально описанных. Все подобные комбинации и перестановки считаются частью настоящего изобретения.
[0084] Нижеследующие конкретные примеры приведены для иллюстрирования трансдермальных систем доставки лекарственного вещества и полимерных матриц, описанных в данном документе. Подразумевается, что эти примеры никаким образом не ограничивают объем настоящего изобретения. Другие аспекты изобретения очевидны для специалистов в области техники, к которой относится настоящее изобретение.
ПРИМЕР 1
[0085] Готовили полимерную матрицу следующего состава:
Акриловый адгезив 20%
Силиконовый адгезив 56.9%
Povidone (PVP) 7.5%
Олеиловый спирт 6.0%
Дипропиленгликоль, USP 8.0%
Эстрадиол 1.6%
(все величины, выраженные в %, представляют собой процентное содержание в % по весу от сухого веса всей полимерной матрицы)
[0086] Полимерную матрицу наносили на покровную пленку, при этом масса покровного слоя составила 12.5 (•) или 15 (▲) мг/см2.
[0087] Проводили исследования проницаемости на человеческой трупной коже с целью количественного определения эффективного проникновения через роговой слой. Роговой слой получали из расщепленных, замороженных образцов трупной кожи с помощью разделения нагреванием. Из многослойного материала вырезали образцы диаметром 5/16 дюйма в четырех экземплярах и закрепляли на 1/2-дюймовых заранее вырезанных фрагментах рогового слоя. Эти образцы далее помещали в модифицированные диффузионные ячейки Франца. Рецепторный отсек заполняли с помощью 7.5 мл 0.9% NaCl и 0.01% NaN3 в деионизированной воде. Ячейки выдерживали при постоянной температуре 32°С и проводили перемешивание на магнитной мешалке примерно при 300 об/мин. В конкретные моменты времени отбирали образцы рецепторной фазы с полной заменой рецепторной фазы. Эти образцы количественного оценивали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (HPLC), с помощью прибора Waters HPLC. Использовали колонки С-8 (15 см×4.6 мм) с размером частиц 5 мкм (HYPERSIL, производства MetaChem Technologies, Inc., Торранс, Калифорния) при 50°С (температура колонок).
[0088] На Фиг.1 показан поток эстрадиола (мкг/см /час) в динамике по времени (0-81 часов) из трансдермальных систем доставки согласно настоящему изобретению (▲&•), по сравнению с Vivelle-Dot® (♦).
[0089] Результаты показывают, что системы согласно настоящему изобретению характеризуются большей величиной потока, по сравнению с продуктом Vivelle-Dot®, и позволяют обеспечивать терапевтические суточные дозы, несмотря на их существенно меньший размер.

Claims (16)

1. Монолитная трансдермальная система доставки лекарственного вещества, включающая содержащий лекарственное вещество слой, включающий полимерную матрицу, содержащую 2-25% по массе акрилового адгезива, 45-70% по массе силиконового адгезива, 2-25% по массе растворимого поливинилпирролидона, 5-15% вещества, способствующего проникновению, и 0,1-10% по массе эстрадиола, где все указанные значения приведены в расчете на общую сухую массу указанной полимерной матрицы, причем указанная система содержит более 0,156 мг/см2 эстрадиола и обеспечивает поток эстрадиола более 0,01 мг/см2/сутки, исходя из площади поверхности слоя, содержащего лекарственное вещество.
2. Трансдермальная система доставки лекарственного вещества по п.1, отличающаяся тем, что указанное вещество, способствующее проникновению, включает олеиловый спирт.
3. Трансдермальная система доставки лекарственного вещества по п.1, отличающаяся тем, что указанное вещество, способствующее проникновению, включает дипропиленгликоль.
4. Трансдермальная система доставки лекарственного вещества по п.1, отличающаяся тем, что указанное вещество, способствующее проникновению, включает олеиловый спирт и дипропиленгликоль.
5. Трансдермальная система доставки лекарственного вещества по п.1, отличающаяся тем, что указанные акриловый адгезив и силиконовый адгезив присутствуют в соотношении от примерно 1:2 до примерно 1:6, исходя из суммарной массы указанных акрилового и силиконового адгезивов.
6. Трансдермальная система доставки лекарственного вещества по п.1, отличающаяся тем, что указанная полимерная матрица включает количество эстрадиола, эффективное для обеспечения доставки терапевтически эффективного количества эстрадиола в течение периода времени, выбранного из группы, состоящей из по меньшей мере 1 дня, по меньшей мере 2 дней, по меньшей мере 3 дней, по меньшей мере 4 дней, по меньшей мере 5 дней, по меньшей мере 6 дней и по меньшей мере 7 дней.
7. Трансдермальная система доставки лекарственного вещества по п.1, отличающаяся тем, что указанная полимерная матрица включает количество эстрадиола, эффективное для обеспечения доставки дозы эстрадиола, выбранной из группы, состоящей из примерно 0,025, 0,0375, 0,05, 0,075 и 0,1 мг/сутки.
8. Трансдермальная система доставки лекарственного вещества по п.1, отличающаяся тем, что указанная полимерная матрица имеет массу покровного слоя более примерно 10 мг/см2.
9. Трансдермальная система доставки лекарственного вещества по п.8, отличающаяся тем, что указанная полимерная матрица имеет массу покровного слоя, выбранную из группы, состоящей из примерно 12,5 и примерно 15 мг/см2.
10. Трансдермальная система доставки лекарственного вещества по п.1, отличающаяся тем, что площадь поверхности слоя, содержащего лекарственное вещество, составляет примерно 60% от размера, выбранного из группы, состоящей из 2,5, 3,75, 5,0, 7,5 и 10,0 см2, и обеспечивает доставку суточной дозы эстрадиола, составляющей примерно 0,025, 0,0375, 0,05, 0,075 и 0,1 мг/сутки, соответственно.
11. Монолитная трансдермальная система доставки лекарственного вещества, включающая полимерную матрицу, содержащую 2-25% по массе акрилового адгезива, 45-70% по массе силиконового адгезива, 2-25% по массе растворимого поливинилпирролидона, 5-15% вещества, способствующего проникновению, и 0,1-10% по массе эстрадиола, где все указанные значения приведены в расчете на общую сухую массу указанной полимерной матрицы, причем площадь поверхности указанной полимерной матрицы составляет примерно 60% от размера, выбранного из группы, состоящей из 2,5, 3,75, 5,0, 7,5 и 10,0 см2, и обеспечивает доставку суточной дозы эстрадиола, составляющей примерно 0,025, 0,0375, 0,05, 0,075 и 0,1 мг/сутки, соответственно.
12. Способ введения эстрадиола, включающий прикладывание к коже или слизистой оболочке нуждающегося в этом субъекта трансдермальной системы доставки лекарственного вещества согласно любому из пп.1-11.
13. Способ изготовления монолитной трансдермальной системы доставки лекарственного вещества для введения эстрадиола, включающий формирование полимерной матрицы, содержащей 2-25% по массе акрилового адгезива, 45-70% по массе силиконового адгезива, 2-25% по массе растворимого поливинилпирролидона, 5-15% вещества, способствующего проникновению, и 0,1-10% по массе эстрадиола, где все указанные значения приведены в расчете на общую сухую массу указанной полимерной матрицы, и нанесение указанной полимерной матрицы на слой подложки таким образом, что указанная система включает более 0,156 мг/см2 эстрадиола.
14. Способ согласно п.13, отличающийся тем, что указанная полимерная матрица имеет площадь поверхности, составляющую примерно 60% от размера, выбранного из группы, состоящей из 2,5, 3,75, 5,0, 7,5 и 10,0 см2.
15. Способ согласно п.13, отличающийся тем, что указанную полимерную матрицу наносят на слой подложки при массе покровного слоя более примерно 10 мг/см2.
16. Способ согласно п.15, отличающийся тем, что масса покровного слоя полимерной матрицы выбрана из группы, состоящей из примерно 12,5 и примерно 15 мг/см2.
RU2011101477/15A 2008-07-10 2009-07-09 Средство и способ трансдермальной доставки эстрогена RU2526186C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12/216,811 US8231906B2 (en) 2008-07-10 2008-07-10 Transdermal estrogen device and delivery
US12/216,811 2008-07-10
PCT/US2009/050069 WO2010006143A2 (en) 2008-07-10 2009-07-09 Transdermal estrogen device and delivery

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2014125322/15A Division RU2014125322A (ru) 2008-07-10 2014-06-23 Средство и способ трансдермальной доставки эстрогена

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2011101477A RU2011101477A (ru) 2012-08-20
RU2526186C2 true RU2526186C2 (ru) 2014-08-20

Family

ID=41119408

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2011101477/15A RU2526186C2 (ru) 2008-07-10 2009-07-09 Средство и способ трансдермальной доставки эстрогена
RU2014125322/15A RU2014125322A (ru) 2008-07-10 2014-06-23 Средство и способ трансдермальной доставки эстрогена

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2014125322/15A RU2014125322A (ru) 2008-07-10 2014-06-23 Средство и способ трансдермальной доставки эстрогена

Country Status (16)

Country Link
US (5) US8231906B2 (ru)
EP (2) EP3173078A1 (ru)
JP (3) JP5676440B2 (ru)
KR (1) KR20110039331A (ru)
AR (1) AR072492A1 (ru)
CA (1) CA2729950C (ru)
CL (1) CL2009001556A1 (ru)
DK (1) DK2310001T3 (ru)
ES (1) ES2548457T3 (ru)
HK (1) HK1155942A1 (ru)
MX (1) MX2011000332A (ru)
PT (1) PT2310001E (ru)
RU (2) RU2526186C2 (ru)
TW (1) TWI511733B (ru)
UY (1) UY31975A (ru)
WO (1) WO2010006143A2 (ru)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8231906B2 (en) 2008-07-10 2012-07-31 Noven Pharmaceuticals, Inc. Transdermal estrogen device and delivery
US9925264B2 (en) 2011-05-10 2018-03-27 Itochu Chemical Frontier Corporation Non-aqueous patch
US11786455B2 (en) 2011-05-10 2023-10-17 Itochu Chemical Frontier Corporation Non-aqueous patch
JP5856153B2 (ja) 2011-05-10 2016-02-09 伊藤忠ケミカルフロンティア株式会社 非水性貼付剤
LT2823815T (lt) 2011-09-27 2018-08-27 Itochu Chemical Frontier Corporation Nevandeninis pleistras
ES2692663T3 (es) * 2011-12-26 2018-12-04 Tritech Biopharmaceuticals Co. Ltd. Método y composición farmacéutica mejorada para mejorar la entrega transdérmica del inhibidor PDE-5
WO2014106014A1 (en) 2012-12-28 2014-07-03 Noven Pharmaceuticals, Inc Transdermal drug delivery systems for levonorgestrel and ethinyl estradiol
JP6359032B2 (ja) 2012-12-28 2018-07-18 ノーヴェン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 経皮薬物送達用のマルチポリマー組成物
US11337936B2 (en) 2013-03-14 2022-05-24 Noven Pharmaceuticals, Inc. Amphetamine transdermal compositions with acrylic block copolymer
AR095260A1 (es) 2013-03-15 2015-09-30 Noven Pharma Composiciones de anfetaminas transdérmicas estables y métodos de fabricación
AR095259A1 (es) 2013-03-15 2015-09-30 Noven Pharma Composiciones y métodos para la administración transdérmica de fármacos de amina terciaria
WO2015031552A1 (en) * 2013-08-30 2015-03-05 3M Innovative Properties Company Estradiol containing transdermal drug delivery systems and compositions
GB201317718D0 (en) 2013-10-07 2013-11-20 Buzzz Pharmaceuticals Ltd Novel formulation
US10406116B2 (en) 2015-02-06 2019-09-10 Noven Pharmaceuticals, Inc. Pressure-sensitive adhesives for transdermal drug delivery
EP3253840B1 (en) 2015-02-06 2019-07-31 Noven Pharmaceuticals, INC. Pressure-sensitive adhesives for transdermal drug delivery
GB201520647D0 (en) * 2015-11-23 2016-01-06 Buzzz Pharmaceuticals Ltd Transdermal patches

Family Cites Families (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK144382C (da) 1977-11-08 1982-07-26 Kroyer K K K Apparat til fremstilling af et baneformet fiberprodukt
FR2439148A1 (fr) * 1978-10-20 1980-05-16 Salgar Supplies Dispositif racleur reglable pour le nettoyage des bandes transporteuses
JPS5843368B2 (ja) 1980-10-30 1983-09-27 日東電工株式会社 消炎鎮痛貼付剤
GB2105990B (en) 1981-08-27 1985-06-19 Nitto Electric Ind Co Adhesive skin patches
DE3315272C2 (de) 1983-04-27 1986-03-27 Lohmann Gmbh & Co Kg, 5450 Neuwied Pharmazeutisches Produkt und Verfahren zu seiner Herstellung
US4559222A (en) 1983-05-04 1985-12-17 Alza Corporation Matrix composition for transdermal therapeutic system
US4624665A (en) * 1984-10-01 1986-11-25 Biotek, Inc. Method of transdermal drug delivery
US4591622A (en) 1984-10-29 1986-05-27 Dow Corning Corporation Silicone pressure-sensitive adhesive process and product thereof
US4655767A (en) 1984-10-29 1987-04-07 Dow Corning Corporation Transdermal drug delivery devices with amine-resistant silicone adhesives
US4585836A (en) 1984-10-29 1986-04-29 Dow Corning Corporation Silicone pressure-sensitive adhesive process and product with improved lap-shear stability-II
US4584355A (en) 1984-10-29 1986-04-22 Dow Corning Corporation Silicone pressure-sensitive adhesive process and product with improved lap-shear stability-I
US4938759A (en) 1986-09-02 1990-07-03 Alza Corporation Transdermal delivery device having a rate controlling adhesive
US4911707A (en) 1987-02-13 1990-03-27 Ciba-Geigy Corporation Monolithic user-activated transdermal therapeutic system
US4746515A (en) 1987-02-26 1988-05-24 Alza Corporation Skin permeation enhancer compositions using glycerol monolaurate
US4983395A (en) 1987-11-12 1991-01-08 Theratech Inc. Device for administering an active agent to the skin or mucosa
US4915950A (en) 1988-02-12 1990-04-10 Cygnus Research Corporation Printed transdermal drug delivery device
US5300291A (en) 1988-03-04 1994-04-05 Noven Pharmaceuticals, Inc. Method and device for the release of drugs to the skin
US5474783A (en) 1988-03-04 1995-12-12 Noven Pharmaceuticals, Inc. Solubility parameter based drug delivery system and method for altering drug saturation concentration
US4994278A (en) 1988-03-04 1991-02-19 Noven Pharmaceuticals, Inc. Breathable backing
US5656286A (en) 1988-03-04 1997-08-12 Noven Pharmaceuticals, Inc. Solubility parameter based drug delivery system and method for altering drug saturation concentration
US4814168A (en) 1988-03-04 1989-03-21 Noven Pharmaceuticals, Inc. Transdermal multipolymer drug delivery system
US4994267A (en) 1988-03-04 1991-02-19 Noven Pharmaceuticals, Inc. Transdermal acrylic multipolymer drug delivery system
US5446070A (en) 1991-02-27 1995-08-29 Nover Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for topical administration of pharmaceutically active agents
US5271940A (en) 1989-09-14 1993-12-21 Cygnus Therapeutic Systems Transdermal delivery device having delayed onset
US5350581A (en) 1989-12-14 1994-09-27 Pharmetrix Corporation Method for manufacturing transdermal devices
US5633009A (en) 1990-11-28 1997-05-27 Sano Corporation Transdermal administration of azapirones
IT1253265B (it) * 1991-11-25 1995-07-14 Rotta Research Lab Preparato a matrice copolimerica adesiva a base acrilica per il rilascio transdermico dell'estradiolo.
JP2960832B2 (ja) 1992-05-08 1999-10-12 ペルマテック テクノロジー アクチェンゲゼルシャフト エストラジオールの投与システム
US5584355A (en) * 1992-10-14 1996-12-17 Burns; David J. Electrical vehicle
GB2273044B (en) 1992-12-02 1997-04-09 Pacific Chem Co Ltd Medicinal patches for percutaneous administration
US5797960A (en) * 1993-02-22 1998-08-25 Stevens; John H. Method and apparatus for thoracoscopic intracardiac procedures
DE4310012A1 (de) 1993-03-27 1994-09-29 Roehm Gmbh Dermales therapeutisches System aus einer schmelzfähigen Poly(meth)acrylat-Mischung
US5762952A (en) 1993-04-27 1998-06-09 Hercon Laboratories Corporation Transdermal delivery of active drugs
US5567488A (en) 1993-09-16 1996-10-22 The Dow Chemical Company Multilayer barrier film for transdermal drug delivery system and ostomy applications
DE4405898A1 (de) 1994-02-18 1995-08-24 Schering Ag Transdermale therapeutische Systeme enthaltend Sexualsteroide
US5474787A (en) 1994-10-21 1995-12-12 The Wm. Wrigley Jr. Company Chewing gum containing a lecithin/glycerol triacetate blend
US5565286A (en) * 1994-11-17 1996-10-15 International Business Machines Corporation Combined attenuated-alternating phase shifting mask structure and fabrication methods therefor
US5906830A (en) 1995-09-08 1999-05-25 Cygnus, Inc. Supersaturated transdermal drug delivery systems, and methods for manufacturing the same
US5902603A (en) 1995-09-14 1999-05-11 Cygnus, Inc. Polyurethane hydrogel drug reservoirs for use in transdermal drug delivery systems, and associated methods of manufacture and use
US5928666A (en) 1996-11-12 1999-07-27 Cygnus Inc. Crystalline form of estradiol and pharmaceutical formulations comprising same
US7150881B2 (en) 1997-06-26 2006-12-19 Mylan Technologies, Inc. Adhesive mixture for transdermal delivery of highly plasticizing drugs
AU750809B2 (en) 1997-09-26 2002-07-25 Noven Pharmaceuticals, Inc. Bioadhesive compositions and methods for topical administration of active agents
US20030170195A1 (en) 2000-01-10 2003-09-11 Noven Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for drug delivery
DE60017831T3 (de) 1999-01-14 2009-12-17 Noven Pharmaceuticals, Inc., Miami Dermale zusammensetzungen
US6337086B1 (en) 1999-02-06 2002-01-08 Dow Corning Corporation Pressure sensitive adhesive compositions for transdermal drug delivery devices
AU3104301A (en) * 2000-01-20 2001-07-31 Noven Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods to effect the release profile in the transdermal administration of active agents
DE10012908B4 (de) 2000-03-16 2005-03-17 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Stabilisierte übersättigte transdermale therapeutische Matrixsysteme und Verfahren zu ihrer Herstellung
AU9505801A (en) 2000-09-24 2002-04-02 3M Innovative Properties Co Drying method for selectively removing volatile components from wet coatings
IL159415A0 (en) * 2001-06-18 2004-06-01 Noven Pharma Enhanced drug delivery in transdermal systems
JP4323138B2 (ja) 2002-06-05 2009-09-02 日東電工株式会社 経皮吸収型製剤およびその製造方法
US20040086551A1 (en) * 2002-10-30 2004-05-06 Miller Kenneth J. Fentanyl suspension-based silicone adhesive formulations and devices for transdermal delivery of fentanyl
WO2005025549A2 (en) 2003-09-10 2005-03-24 Noven Pharmaceuticals, Inc. Multi-layer transdermal drug delivery device
UA84303C2 (ru) 2003-10-28 2008-10-10 Новен Фармасьютикалз, Инк. Система для трансдермальной доставки лечебного средства
US20050202073A1 (en) 2004-03-09 2005-09-15 Mylan Technologies, Inc. Transdermal systems containing multilayer adhesive matrices to modify drug delivery
WO2006041911A2 (en) 2004-10-08 2006-04-20 Noven Pharmaceuticals, Inc. Device transdermal administration of drugs including acrylic polymers
WO2006041907A2 (en) * 2004-10-08 2006-04-20 Noven Pharmaceuticals, Inc. Transdermal delivery of estradiol
US8231906B2 (en) 2008-07-10 2012-07-31 Noven Pharmaceuticals, Inc. Transdermal estrogen device and delivery
JP5435520B1 (ja) * 2013-03-29 2014-03-05 古河電気工業株式会社 有機電子デバイス用素子封止用樹脂組成物、有機電子デバイス用素子封止用樹脂シート、有機エレクトロルミネッセンス素子、及び画像表示装置

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Daily Med, Estraderm® Continuous delivery for twice-weekly application, January 2005, T2005-11, [найдено 2012-12-05]. Найдено из интернет: . *

Also Published As

Publication number Publication date
RU2014125322A (ru) 2015-12-27
US20160015655A1 (en) 2016-01-21
DK2310001T3 (da) 2015-09-14
US20130156815A1 (en) 2013-06-20
US9833419B2 (en) 2017-12-05
HK1155942A1 (en) 2012-06-01
US9724310B2 (en) 2017-08-08
CA2729950A1 (en) 2010-01-14
TW201004630A (en) 2010-02-01
AR072492A1 (es) 2010-09-01
WO2010006143A2 (en) 2010-01-14
JP2017039781A (ja) 2017-02-23
EP2310001B1 (en) 2015-07-01
UY31975A (es) 2010-02-26
EP2310001A2 (en) 2011-04-20
MX2011000332A (es) 2011-04-05
US9730900B2 (en) 2017-08-15
TWI511733B (zh) 2015-12-11
CA2729950C (en) 2016-11-08
JP5676440B2 (ja) 2015-02-25
JP6118774B2 (ja) 2017-04-19
CL2009001556A1 (es) 2010-04-30
US20150272905A1 (en) 2015-10-01
PT2310001E (pt) 2015-10-05
ES2548457T3 (es) 2015-10-16
RU2011101477A (ru) 2012-08-20
EP3173078A1 (en) 2017-05-31
US20100008991A1 (en) 2010-01-14
US20140200530A1 (en) 2014-07-17
JP2011527697A (ja) 2011-11-04
US8231906B2 (en) 2012-07-31
WO2010006143A3 (en) 2011-04-07
JP2015017118A (ja) 2015-01-29
KR20110039331A (ko) 2011-04-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2526186C2 (ru) Средство и способ трансдермальной доставки эстрогена
US9320742B2 (en) Transdermal testosterone device and delivery
US10987316B2 (en) Compositions and methods for transdermal delivery of tertiary amine drugs
US20140288038A1 (en) Device for transdermal administration of drugs including acrylic polymers
US8784877B2 (en) Transdermal levonorgestrel device and delivery
US10231977B2 (en) Transdermal drug delivery systems for levonorgestrel and ethinyl estradiol
US20140276479A1 (en) Transdermal drug delivery system with overlay
US20170000745A1 (en) Transdermal drug delivery systems for levonorgestrel and ethinyl estradiol
US20180036319A1 (en) Transdermal drug delivery systems for norethindrone acetate

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20170710