ES2626784T3 - Dispositivo de administración transdérmica de fármacos - Google Patents

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ES2626784T3 ES04810038.2T ES04810038T ES2626784T3 ES 2626784 T3 ES2626784 T3 ES 2626784T3 ES 04810038 T ES04810038 T ES 04810038T ES 2626784 T3 ES2626784 T3 ES 2626784T3
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Abstract

Una composición para la administración transdérmica de fármacos para su uso en el tratamiento del trastorno por déficit de atención o para su uso en la supresión del apetito, comprendiendo dicha composición una capa protectora; al menos una capa de revestimiento adhesiva que comprende al menos un polímero de base acrílica, estando fijada una primera superficie de dicha al menos una capa de revestimiento adhesiva sobre una superficie de dicha capa protectora; al menos una capa de composición vehículo que comprende al menos un polímero de base acrílica, estando fijada una primera superficie de dicha al menos una capa de la composición vehículo a una segunda superficie de dicha al menos una capa de revestimiento adhesiva; y un revestimiento desprendible extraíble fijado a una segunda superficie de dicha al menos una capa de composición vehículo, en el que dicha al menos una capa de la composición vehículo incluye una cantidad terapéuticamente eficaz de base de d-anfetamina o de base de d-anfetamina y de base de I-anfetamina incorporada en la al menos una capa de la composición vehículo y en el que el peso de revestimiento, el componente monomérico y/o la funcionalidad de dicha capa de revestimiento adhesiva se diseñan selectivamente para controlar el flujo de fármaco a partir de dicha composición para la administración transdérmica de fármacos.

Description

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DESCRIPCION
Dispositivo de administracion transdermica de farmacos Campo tecnico
Esta invencion se refiere en general a sistemas de administradon transdermica de farmacos, y mas particularmente a composiciones de matriz adhesiva farmaceuticamente aceptables. La invencion se refiere adicionalmente a sistemas de administradon transdermica de farmacos en los que la permeacion del farmaco, las velocidades de liberacion y los perfiles se pueden modular selectivamente dentro del sistema de administradon transdermica de farmacos.
La presente invencion se refiere a sistemas de administradon transdermica, a su metodo de fabricacion y al metodo de uso. En particular, la presente invencion se refiere a un sistema de administradon transdermica de farmacos para su uso en el tratamiento del trastorno de deficit de atencion o para su uso en la supresion del apetito, comprendiendo dicha composicion una capa protectora; al menos una capa de revestimiento adhesiva que comprende al menos un polfmero de base acnlica, estando fijada una primera superficie de dicha al menos una capa de revestimiento adhesiva sobre una superficie de dicha capa protectora; al menos una capa de la composicion vehnculo que comprende al menos un polfmero de base acnlica, estando fijada una primera superficie de dicha al menos una capa de la composicion vehnculo a una segunda superficie de dicha al menos una capa de revestimiento adhesiva y un revestimiento desprendible extrafble fijado a una segunda superficie de dicha al menos una capa de la composicion vehnculo, en el que dicha al menos una capa de la composicion vehnculo incluye una cantidad terapeuticamente eficaz a base de base de d-anfetamina o a base de d-anfetamina y de base de I-anfetamina incorporada en la al menos una capa de la composicion vefnculo y en el que el peso de revestimiento, el componente monomerico y/o la funcionalidad de dicha capa de revestimiento adhesiva se disenan selectivamente para controlar el flujo de farmaco a partir de dicha composicion para la administracion transdermica de farmacos.
La capa revestida adhesiva o el revestimiento desprendible se procesa o fabrica separadamente de las capas vehnculo de farmaco polimericas y/o adhesivas para prevenir o minimizar la perdida de farmaco u otros componentes del sistema y combinarse antes de la aplicacion topica. La velocidad y perfil de liberacion del farmaco puede controlarse adicionalmente ajustando ciertas caractensticas de los propios polfmeros y/o adhesivos o del metodo de fabricacion del sistema, en relacion con las propiedades del agente activo en este sistema transdermico.
Antecedentes de la invencion
El uso de un sistema de administracion transdermica de farmacos como un medio para administrar cantidades terapeuticamente eficaces de un agente activo es bien conocido en la tecnica. Los dispositivos o sistemas transdermicos se pueden clasificar de muchas maneras diferentes, pero los comunmente llamados parches transdermicos, incorporan el agente activo en un vehnculo, habitualmente una formulacion adhesiva polimerica y/o sensible a la presion.
En el diseno y el rendimiento de tales dispositivos de administracion de farmacos influyen muchos factores, tales como los propios farmacos, las caractensticas ffsicas y qmmicas de los componentes del sistema y su rendimiento/comportamiento en comparacion con otros componentes del sistema una vez combinados, las condiciones externas/ambientales durante la fabricacion y almacenamiento posterior, las propiedades del sitio topico de aplicacion, la velocidad e inicio de liberacion del farmaco deseados, el perfil de administracion del farmaco y la duracion prevista de la administracion. El coste, la apariencia, el tamano y la facilidad de fabricacion son tambien consideraciones importantes. El objetivo es proporcionar la capacidad de administrar una cantidad terapeuticamente eficaz del farmaco de acuerdo con la terapia o tratamiento deseado.
El diseno mas simple es aquel en el que el farmaco se incorpora en una capa vehnculo adhesiva sensible a la presion, cada superficie de la cual esta fijada a una pelfcula/capa polimerica, sirviendo una como soporte (para anclar la capa vehnculo y el paso de control de las influencias ambientales y los componentes del sistema durante el uso) y la otra como un revestimiento extrafble (para proteger la capa vehnculo antes del uso, pero que se extrae tras la aplicacion topica de la capa vehnculo). Sin embargo, al abordar todos los factores de diseno y rendimiento y consideraciones para lograr el objetivo, este sistema por sf solo no siempre puede proporcionar el mejor metodo.
A este respecto, la velocidad de liberacion de un farmaco se ve afectada por su grado de saturacion y solubilidad en la composicion vehnculo. Dependiendo del propio agente activo o de la dosificacion necesaria para ser terapeuticamente eficaz, la cantidad de farmaco que se necesita para incorporarse en un unico vehnculo adhesivo o composicion de matriz (es decir, carga de farmaco) puede afectar adversamente o ser afectada adversamente por dicho vehnculo o matriz.
Las composiciones vehnculo de farmacos requieren generalmente uno o mas disolventes de procesamiento, habitualmente disolventes organicos, en los que incorporar el agente activo y/o permitir que el vehnculo polimerico/adhesivo se recubra mas facilmente sobre un revestimiento protector o de liberacion. La eliminacion de
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tales disolventes es necesaria para evitar problemas asociados con cantidades de disolventes residuales, tales como irritacion en el sitio topico de aplicacion, degradacion del farmaco, inestabilidad del farmaco, perdida de propiedades adhesivas o cohesivas que afectan la fijacion del sistema al usuario y perdida de la cantidad o velocidad de liberacion deseados. La eliminacion del disolvente requiere que se apliquen temperatures elevadas a la composicion vefuculo para evaporar tales disolventes. Pero al mismo tiempo, la eliminacion de disolventes mediante el uso de temperaturas elevadas tambien puede eliminar o evaporar otros componentes deseables, tales como el agente activo y los potenciadores de la permeacion del farmaco. Su perdida puede incluso ocurrir a temperaturas por debajo de las cuales tales componentes de otro modo se podnan volatilizar en virtud de su interaccion entre sf y con los otros componentes vefuculo (volatilidad o reactividad relativa).
Esto es particularmente problematico para los farmacos que son sustancias controladas (para las cuales la Administracion de Alimentos y Farmacos requiere una contabilidad estricta durante el proceso de fabricacion) y/o para los farmacos que tienen puntos de ebullicion o de fusion relativamente bajos, tales como farmacos de bajo peso molecular y farmacos en forma de base libre.
Otro problema que a menudo existe con los farmacos de bajo peso molecular, particularmente aquellos que son lfquidos a temperatura ambiente o proxima a la temperatura ambiente, es el efecto plastificante que tales farmacos tienen sobre los polfmeros vefuculo en el sistema de administracion transdermica de farmacos. Concretamente, la composicion se convierte en “pegajosa o gomosa” dando como resultado la perdida suficiente de las caractensticas adhesivas y/o cohesivas y por lo tanto inadecuada para pegarse a la piel o a la mucosa del usuario. Aunque el uso de concentraciones bajas de farmaco puede disminuir los efectos deletereos para las propiedades adhesivas o cohesivas del vefuculo, una baja concentracion puede dar lugar a dificultades para conseguir una velocidad de liberacion aceptable y el farmaco puede perderse durante el procesamiento. De forma similar, el aumento de las concentraciones de polfmero aumentando el espesor o el area superficial de la composicion vefuculo proporciona poca flexibilidad para controlar eficazmente la velocidad de liberacion de una variedad de farmacos. Por lo tanto, merecena la pena proporcionar un sistema de administracion transdermica que permita mantener las caractensticas adhesivas de la capa que contiene el farmaco, proporcionando al mismo tiempo el control deseado de la velocidad y perfil de liberacion del sistema.
La formulacion con farmacos de bajo peso molecular que son lfquidos a temperatura ambiente o proxima a la temperatura ambiente es particularmente mas diffcil en las composiciones de la capa vefuculo adhesiva debido a que dichos farmacos penetran mas rapidamente o facilmente en la piel o en la mucosa. Tales sistemas a menudo no pueden ser adecuadamente optimizados para controlar el inicio de la liberacion (es decir, ralentizar o retardar) y/o mantener la liberacion durante una duracion prolongada de liberacion sin comprometer otros factores y consideraciones de diseno y rendimiento.
El documento US 2003/0170195 A divulga una composicion dermica que comprende una combinacion de polfmeros de base acnlica y por ejemplo d-anfetamina.
Con respecto a la d-anfetamina en forma de base libre, un farmaco de bajo peso molecular particularmente preferido que es lfquido a temperatura ambiente o proxima a la temperatura ambiente, surgen multiples problemas cuando se fabrica con disolventes de procesamiento. El farmaco es volatil a temperatura ambiente. El farmaco se degrada en presencia de ciertos disolventes, particularmente acetato de etilo. El farmaco se degrada en forma de carbonato en presencia del dioxido de carbono que normalmente se encuentra en el aire atmosferico. Por consiguiente, la fabricacion de un sistema transdermico que utiliza disolventes de procesamiento y libera eficazmente tal farmaco es aun mas problematica.
Ademas, a menudo se prefieren las composiciones vefuculo transdermicas basadas en polfmeros adhesivos acnlicos sensibles a la presion por su capacidad para incorporar o solubilizar muchos farmacos. Con el fin de proporcionar propiedades de desgaste y de liberacion del farmaco de la composicion adecuadas, los adhesivos sensibles a la presion de base acnlica se polimerizan generalmente con monomeros funcionales para proporcionar grupos funcionales sobre el adhesivo de base acnlica. Un problema asociado con el uso de tales polfmeros de base acnlica con grupos funcionales es que debido a la solubilidad generalmente alta del farmaco, generalmente debe incorporarse en la composicion una gran cantidad de farmaco para saturarla y proporcionar una liberacion adecuada del farmaco en la piel del usuario. Cuando se usa con farmacos de bajo peso molecular o sustancias controladas, la perdida del farmaco en el proceso de fabricacion de nuevo puede ser un problema importante.
Se ha intentado utilizar membranas de control de la velocidad y/o capas multiples y disolver o suspender ciertos farmacos en composiciones vehfculo de tipo termoplastico sin el uso de disolventes. Estos dispositivos de administracion de farmacos generalmente no permiten una gran cantidad de flexibilidad para controlar eficazmente la velocidad de liberacion de una variedad de farmacos, lo que a su vez limita enormemente su aplicacion terapeutica y son caros o pesados de fabricar. Ademas, a menudo se requieren multiples capas adhesivas para fijar las otras capas o membranas entre sf y/o al sitio de aplicacion topica.
Por lo tanto, sena deseable proporcionar un sistema para su uso con d-anfetamina o d-anfetamina y I-anfetamina, en el que la velocidad y perfil de permeacion se puedan ajustar facilmente a la vez que se proporciona una
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composicion vehnculo que contiene un agente activo formulada de una manera simple y rentable. Sena ademas ventajoso evitar la perdida de farmaco que habitualmente se observa en metodos de fabricacion que requieren un calentamiento o secado a alta temperature despues de la adicion de un farmaco a la composicion vehnculo.
Sumario de la invencion
Basandose en lo anterior, es un objeto de la presente invencion superar las limitaciones de los sistemas transdermicos anteriores y proporcionar un sistema de administracion transdermica de farmacos que permita la modulacion selectiva de la permeacion del farmaco y las velocidades y perfiles de liberacion.
Otro objeto es proporcionar un sistema transdermico que sea sencillo y economico de fabricar, a la vez que se evita o minimiza la perdida de farmaco y/u otros componentes volatiles en la composicion. La presente invencion proporciona un sistema de administracion transdermica de farmacos para su uso en el tratamiento del trastorno de deficit de atencion o para su uso en la supresion del apetito, comprendiendo dicha composicion una capa protectora; al menos una capa de revestimiento adhesiva que comprende al menos un polfmero de base acnlica, estando fijada una primera superficie de dicha al menos una capa de revestimiento adhesiva sobre una superficie de dicha capa protectora; al menos una capa de la composicion vehnculo que comprende al menos un polfmero de base acnlica, estando fijada una primera superficie de dicha al menos una capa de la composicion vehnculo a una segunda superficie de dicha al menos una capa de revestimiento adhesiva y un revestimiento desprendible extrafble fijado a una segunda superficie de dicha al menos una capa de la composicion vehnculo, en el que dicha al menos una capa de la composicion vehnculo incluye una cantidad terapeuticamente eficaz a base de base de d-anfetamina o a base de d-anfetamina y de base de I-anfetamina incorporada en la al menos una capa de la composicion vehnculo y en el que el peso de revestimiento, el componente monomerico y/o la funcionalidad de dicha capa de revestimiento adhesiva se disenan selectivamente para controlar el flujo de farmaco a partir de dicha composicion para la administracion transdermica de farmacos.
El material compuesto de soporte que comprende un revestimiento adhesivo que no contiene farmaco, que puede contener componentes de bajo punto de ebullicion o volatiles tales como potenciadores de la permeacion, se fija o se aplica a la capa impermeable al farmaco. La capa vehnculo del agente activo que comprende una composicion adhesiva sensible a la presion y el farmaco incorporado en la misma se fija al material compuesto de soporte. El revestimiento polimerico esta disenado para proporcionar un control de la velocidad de permeacion, el inicio y el perfil del agente activo del sistema. La composicion vehnculo del agente puede comprender una o mas capas. La composicion vehnculo del agente puede comprender al menos una capa formada por una combinacion de al menos un polfmero de base acnlica y al menos un polfmero a base de silicona que sirve como una composicion adhesiva sensible a la presion para aplicar el sistema a la dermis o una combinacion de polfmeros de base acnlica. El revestimiento de base acnlica que no contiene farmaco esta disenado para interactuar con la capa o capas de composicion de farmaco.
La invencion se refiere tambien a metodos de fabricacion de un sistema de administracion transdermico segun se define en las reivindicaciones 39 y 41.
La velocidad de liberacion, el inicio de la liberacion (tiempo de retardo) y el perfil de liberacion del farmaco pueden ser modulados selectivamente por uno o mas de (a) aumentando o disminuyendo el grosor o el peso del revestimiento del revestimiento adhesivo de base acnlica por cm2 como se aplica a la capa protectora del sistema, (b) manipulando el resto o funcionalidad del revestimiento adhesivo de base acnlica y (c) manipulando la composicion monomerica y/o relaciones del revestimiento adhesivo de base acnlica. O bien el revestimiento que no contiene farmaco o bien la composicion vehnculo deben ser tambien un adhesivo sensible a la presion cuando se usa como area de fijacion a la piel o mucosa del usuario. La composicion vehnculo del farmaco puede estar comprendida por (a) uno o mas polfmeros de base acnlica que tienen una o mas funcionalidades solas o en combinacion con (b) uno o mas polfmeros a base de silicona que tienen uno o mas contenidos de silanol (taponamiento) y/o relacion resina a polfmero y estan presentes en proporciones para proporcionar una solubilidad deseada para el farmaco. Se puede lograr una manipulacion adicional de la liberacion, inicio y perfiles del farmaco variando las concentraciones del farmaco en el vehnculo cargado con farmaco.
Para una mejor comprension de la presente invencion, junto con otros objetivos adicionales de la misma, se hace referencia a la siguiente descripcion, considerada conjuntamente con los dibujos adjuntos, y su alcance se indicare en las reivindicaciones adjuntas.
Breve descripcion de los dibujos
La Figura 1 muestra una vista esquematica en seccion transversal de un dispositivo de administracion transdermica de acuerdo con una realizacion de la invencion antes de su uso.
La Figura 2 muestra una seccion transversal esquematica del conjunto agente-vehnculo y del conjunto de capa protectora de acuerdo con la realizacion de la presente invencion como se muestra en la Figura 1, antes de la laminacion conjunta.
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La Figura 3 es una representacion grafica de los efectos sobre la liberacion, inicio y perfil del farmaco d-anfetamina con diferentes proporciones de adhesivos de base acnlica no funcionales en el revestimiento polimerico.
La Figura 4 es una representacion grafica de los efectos sobre la liberacion, inicio y perfil del farmaco d-anfetamina con diferentes concentraciones de monomeros con funcionalidad carboxi en adhesivos de base acnlica en el revestimiento polimerico.
La Figura 5 es una representacion grafica de los efectos sobre la liberacion, inicio y perfil del farmaco d-anfetamina con diferentes pesos de revestimiento de un revestimiento adhesivo de base acnlica.
Descripcion detallada de las realizaciones preferidas
En la siguiente descripcion, se describen realizaciones de la invencion y se usan terminos para describir tales realizaciones, en las que:
El termino “topico” o “topicamente” se usa en la presente memoria en su significado convencional como referente al contacto directo con un sitio anatomico o area superficial en un mamffero incluyendo piel, dientes, unas y mucosa.
El termino “mucosa” tal como se utiliza en la presente memoria significa cualquier membrana o superficie anatomica humeda de un mamffero tal como las superficies oral, bucal, vaginal, rectal, nasal u oftalmica. De forma similar, se entiende que “piel” incluye mucosa, lo que incluye ademas mucosa oral, bucal, nasal, rectal y vaginal.
El termino “transdermico” se refiere a la liberacion, administracion o aplicacion de un farmaco por medio del contacto directo con el tejido, tal como piel o mucosa. Dicha liberacion, administracion o aplicacion tambien se conoce como percutanea, dermica, transmucosa y bucal.
Como se usa en la presente memoria, los terminos “combinacion” y "mezcla" se usan en la presente memoria para indicar que no hay, o practicamente no se produce ninguna reaccion qrnmica o reticulacion (distinta de la simple union a traves del H) entre los diferentes polfmeros de la matriz polimerica. Sin embargo, la reticulacion entre un unico componente polimerico se considera que esta completamente dentro del alcance de la presente invencion.
El termino “adhesivo” significa una sustancia, inorganica u organica, natural o sintetica, que es capaz de unirse a la superficie en el sitio de aplicacion topico deseado por sf misma o que funciona como un adhesivo por mezcla con agentes de pegajosidad, plastificantes, agentes de reticulacion u otros aditivos. En la realizacion mas preferida, el vehnculo de la presente invencion es un “adhesivo sensible a la presion”, el cual se refiere a un material viscoelastico que se adhiere instantaneamente a la mayona de los sustratos con la aplicacion de una presion muy ligera y que permanece permanentemente pegajoso. Una composicion polimerica o dermica es un adhesivo sensible a la presion dentro del significado del termino tal como se utiliza en la presente memoria si tiene las propiedades adhesivas de un adhesivo sensible a la presion per se o funciona como un adhesivo sensible a la presion por mezcla con agentes de pegajosidad, plastificantes o de otros aditivos.
Como se usa en la presente memoria, una “composicion polimerica de dos o mas polfmeros” se define como una combinacion ffsica de al menos dos polfmeros y puede incluir 3 o mas polfmeros. Los dos o mas polfmeros pueden incluir los polfmeros de base acnlica descritos en la presente memoria y pueden incluir opcionalmente otros polfmeros descritos mas detalladamente a continuacion.
El termino polfmero “de base acnlica” se define como cualquier polfmero de poliacrilato, poliacnlico, acrilato y acnlico. Los polfmeros de base acnlica pueden ser cualquiera de los homopolfmeros, copolfmeros, terpolfmeros y similares de diversos acidos o esteres acnlicos. Los polfmeros de base acnlica utiles en la practica de la invencion son polfmeros de uno o mas monomeros de acidos acnlicos y otros monomeros copolimerizables. Los polfmeros de base acnlica tambien incluyen copolfmeros de acrilatos y/o metacrilatos de alquilo y/o monomeros secundarios copolimerizables. Los polfmeros de base acnlica con grupos funcionales como se describen mas detalladamente a continuacion, se copolimerizan con monomeros funcionales.
Tal como se utiliza en la presente memoria descriptiva, la “funcionalidad” se define ampliamente como una medida del tipo y cantidad de grupos funcionales que tiene un polfmero de base acnlica particular. Esta definicion tambien abarca polfmeros de base acnlica que no tienen o practicamente no tienen ningun grupo funcional.
Tal como se usa en la presente memoria, “monomeros o grupos funcionales”, son unidades monomericas en polfmeros de base acnlica que tienen grupos qmmicos reactivos que modifican directamente los polfmeros de base acnlica o proporcionan sitios para reacciones adicionales. Ejemplos de grupos funcionales incluyen grupos carboxilo, epoxi e hidroxi.
Tal como se usa en la presente memoria, el termino “polfmero de base acnlica no funcional” se define como un polfmero de base acnlica que no tiene o practicamente no tiene restos funcionales reactivos presentes en el componente acnlico. Estos son generalmente esteres acnlicos que pueden copolimerizarse con otros monomeros
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que no tienen grupos funcionales, tales como acetato de vinilo.
El termino “vehfculo” tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a cualquier material no acuoso conocido en la tecnica como adecuado para la administracion transdermica de farmacos, e incluye cualquier material polimerico en el que un agente activo puede solubilizarse en combinacion o mezcla con los otros componentes de la composicion. Los materiales polimericos comprenden preferiblemente adhesivos y, en particular, adhesivos sensibles a la presion. El material vehnculo se usa generalmente en una cantidad de aproximadamente 40 % a aproximadamente 90 %, y preferiblemente de aproximadamente 50 % a aproximadamente 80 %, en peso basado en el peso seco de la composicion de la capa protectora total.
La expresion “composicion vetnculo” tambien puede referirse a potenciadores, disolventes, codisolventes y otros tipos de aditivos utiles para facilitar la administracion transdermica de farmacos.
Las composiciones vetnculo de la presente invencion tambien pueden contener uno o mas disolventes y/o codisolventes no acuosos. Tales disolventes y/o codisolventes son los conocidos en la tecnica y son sustancias no toxicas, farmaceuticamente aceptables, preferiblemente lfquidos no acuosos, que no afectan practicamente negativamente a las propiedades adhesivas o a la solubilidad de los agentes activos a las concentraciones usadas. El disolvente y/o codisolvente puede ser para el agente activo o para los materiales vetnculo, o para ambos.
Disolventes adecuados incluyen lfquidos volatiles de procesamiento tales como alcoholes (por ejemplo, alcoholes metilico, etflico, isopropflico y cloruro de metileno); cetonas (por ejemplo, acetona); hidrocarburos aromaticos tales como derivados del benceno (por ejemplo, xilenos y toluenos); alcanos y cicloalcanos de bajo peso molecular (por ejemplo, hexanos, heptanos y ciclohexanos); y esteres del acido alcanoico (por ejemplo, acetato de etilo, acetato de n-propilo, acetato de isobutilo, acetato de n-butilo, isobutirato de isobutilo, acetato de hexilo, acetato de 2-etilhexilo o acetato de butilo) y combinaciones y mezclas de los mismos. Otros codisolventes adecuados incluyen alcoholes polihidricos, que incluyen glicoles, trioles y polioles tales como etilenglicol, dietilenglicol, propilenglicol, dipropilenglicol, trimetilenglicol, butilenglicol, polietilenglicol, hexilenglicol, polioxietileno, glicerina, trimetilpropano, sorbitol, polivinilpirrolidona y similares. Como alternativa, los codisolventes pueden incluir eteres de glicol tales como eter monoetflico de etilenglicol, esteres de glicol, esteres de eter de glicol tales como acetato de eter monoetflico de etilenglicol y diacetato de etilenglicol; acidos grasos saturados e insaturados, aceite mineral, fluido de silicona, lecitina, derivados de retinol y similares y eteres, esteres y alcoholes de acidos grasos. Como se describira con mas detalle a continuacion, los disolventes o codisolventes usados de acuerdo con la invencion son deseablemente un disolvente de baja volatilidad que no requiere temperaturas excesivas para su evaporacion.
El termino “solubilizado” pretende indicar que en la composicion vehnculo existe una dispersion o disolucion mtima del agente activo a nivel cristalino, molecular o ionico, de manera que los cristales del agente activo no pueden ser detectados usando un microscopio que tenga un aumento de 25X. Como tal, se considera que el agente activo en la presente memoria esta en forma “no cristalizada” cuando esta en las composiciones de la presente invencion.
Tal como se utiliza en la presente memoria, “flujo” se define como la absorcion percutanea de farmacos a traves de la piel y se describe por la primera ley de difusion de Fick:
J—-D (dCm/dx),
donde J es el flujo en g/cm2/seg, D es el coeficiente de difusion del farmaco a traves de la piel en cm2/seg y dCm/dx es el gradiente de concentracion del agente activo a traves de la piel o mucosa.
Tal como se utiliza en la presente memoria, “terapeuticamente eficaz” significa una cantidad de un agente activo que es suficiente para conseguir el efecto o resultado local o sistemico deseado, tal como prevenir, curar, diagnosticar, mitigar o tratar una enfermedad o afeccion, cuando se aplica topicamente durante la duracion del uso previsto. Las cantidades necesarias se conocen de la bibliograffa o pueden determinarse por metodos conocidos en la tecnica, pero generalmente oscilan de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 20.000 mg y preferiblemente de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 1.000 mg y lo mas preferiblemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 500 mg por adulto humano o mairnfero de aproximadamente 75 kg de peso corporal por 24 horas.
El termino “aproximadamente” y el uso de intervalos en general, con o sin calificacion por el termino aproximadamente, significa que el numero comprendido no esta limitado al numero exacto aqrn expuesto y esta destinado a referirse a intervalos practicamente dentro del intervalo citado sin apartarse del alcance de la invencion.
El termino “usuario” o “sujeto” pretende incluir todos los mai^eras de sangre caliente, preferiblemente seres humanos.
A menos que se defina de otra manera, todos los terminos tecnicos y cientfficos usados en la presente memoria tienen el mismo significado que comunmente entiende un experto con conocimientos normales en la tecnica al que pertenece la invencion.
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Haciendo referencia a la FIG. 1, la realizacion mas preferida de la invencion, el sistema de administracion transdermica de farmacos 10 comprende una capa de la composicion vehnculo 12 que incorpora el agente activo. La superficie 14 de la capa vehnculo adhesiva 12 esta fijada al revestimiento desprendible 15 para proteger la capa vehnculo antes de su uso pero que se desprende tras la aplicacion topica de la capa vehnculo a la piel o mucosa del usuario. Un revestimiento polimerico y/o adhesivo que no contiene farmaco 18 esta fijado a la capa protectora 20 sobre una superficie, estando la otra superficie fijada a la capa vehnculo 12. El compuesto protector 16 que comprende el revestimiento 18 fijado a la capa protectora 20, que se describe mas adelante, se fabrica o procesa separadamente de la capa vehnculo 12 fijada al revestimiento desprendible 15.
La capa de la composicion vefnculo 12 puede comprender cualquier polfmero o adhesivo generalmente conocido en la tecnica para formular una composicion vefnculo del farmaco e incluir todos los polfmeros naturales y sinteticos no toxicos conocidos o adecuados para su uso en sistemas transdermicos, incluyendo adhesivos a base de disolvente, de fusion en caliente e injertados y que se pueden usar solos o en composiciones, mezclas o combinaciones. Los ejemplos incluyen compuestos de base acnlica, a base de silicona, cauchos, gomas, poliisobutilenos, poli(eteres vimlicos), poliuretanos, copolfmeros de bloques de estireno, polfmeros de estireno/butadieno, copolfmeros de bloques de polieter-amida, copolfmeros de etileno/acetato de vinilo y adhesivos a base de acetato de vinilo y bioadhesivos descritos en la patente US-6.562.363.
El termino polfmero “a base de silicona” esta destinado a ser utilizado indistintamente con los terminos siloxano, polisiloxano y siliconas como se usan en la presente memoria y como se conoce en la tecnica. El polfmero a base de silicona puede ser tambien un adhesivo sensible a la presion, con un adhesivo de polisiloxano preparado mediante reticulacion de un elastomero, generalmente un polidiorganosiloxano de alto peso molecular, con una resina, para producir una estructura de siloxano tridimensional, mediante una reaccion de condensacion en un disolvente organico apropiado. La relacion entre resina y elastomero es un factor cntico que se puede ajustar para modificar las propiedades ffsicas de los adhesivos de polisiloxano. Sobieski, et al., “Silicone Pressure Sensitive Adhesives” Handbook of Pressure-Sensitive Adhesive Technology. 2a ed., pag. 508-517 (D. Satas, ed.), Van Nostrand Reinhold, New York (1989). Otros detalles y ejemplos de adhesivos sensibles a la presion de silicona que son utiles en la practica de esta invencion se describen en las siguientes patentes US-4.591.622; US-4.584.355; US-4.585.836 y US-4.655.767. Los adhesivos sensibles a la presion de silicona apropiados estan comercialmente disponibles e incluyen los adhesivos de silicona vendidos bajo las marcas BIO-PSa® de Dow Corning Corporation, Medical Products, Midland, Michigan (tales como -2685, -3027, -3122, -4101, -4102, -4203, -4301, -4302, -4303, -4401 - 4403, -4501, -4503, -4602, -4603 y -4919). Se prefieren las siliconas tapadas con alto contenido de resina.
En la practica de las realizaciones preferidas de la invencion, el polfmero de base acnlica puede ser cualquiera de los homopolfmeros, copolfmeros, terpolfmeros y similares de diversos acidos acnlicos. En tales realizaciones preferidas, el polfmero de base acnlica constituye de aproximadamente 2 % a aproximadamente 95 % del peso seco total de la composicion vehnculo y preferiblemente de aproximadamente 2 % a aproximadamente 90 % y mas preferiblemente de aproximadamente 2 % a aproximadamente 85 %, en el que la cantidad del polfmero de base acnlica depende de la cantidad y tipo de farmaco usado.
Los polfmeros de base acnlica utilizables en la invencion son polfmeros de uno o mas monomeros de acidos acnlicos y otros monomeros copolimerizables. Los polfmeros de acrilato tambien incluyen copolfmeros de acrilatos y/o metacrilatos de alquilo y/o monomeros secundarios copolimerizables o monomeros con grupos funcionales. Variando la cantidad de cada tipo de monomero anadido, las propiedades cohesivas del polfmero de acrilato resultante pueden cambiarse como se conoce en la tecnica. En general, el polfmero de acrilato esta compuesto de al menos 50 % en peso de un monomero de acrilato o acrilato de alquilo, de 0 a 20 % de un monomero funcional copolimerizable con el acrilato y de 0 a 40 % de otros monomeros.
Los monomeros de acrilato que se pueden usar incluyen acido acnlico, acido metacnlico, acrilato de butilo, metacrilato de butilo, acrilato de hexilo, metacrilato de hexilo, acrilato de 2-etilbutilo, metacrilato de 2-etilbutilo, acrilato de isooctilo, metacrilato de isooctilo, acrilato de 2-etilhexilo, metacrilato de 2-etilhexilo, acrilato de decilo, metacrilato de decilo, acrilato de dodecilo, metacrilato de dodecilo, acrilato de tridecilo y metacrilato de tridecilo. Los monomeros funcionales, copolimerizables con los acrilatos o metacrilatos de alquilo anteriores, que pueden usarse incluyen acido acnlico, acido metacnlico, acido maleico, anhndrido maleico, acrilato de hidroxietilo, acrilato de hidroxipropilo, acrilamida, dimetilacrilamida, acrilonitrilo, acrilato de dimetilaminoetilo, metacrilato de dimetilaminoetilo, acrilato de terc-butilaminoetilo, metacrilato de terc-butilaminoetilo, acrilato de metoxietilo y metacrilato de metoxietilo.
Los polfmeros de base acnlica adecuados tambien pueden ser un adhesivo sensible a la presion comercialmente disponible e incluyen los adhesivos de base acnlica vendidos con las marcas Duro-Tak® de National Starch and Chemical Corporation, Bridgewater, NJ (tales como 87-2287, -4098, -2852, -2196, -2296, -2194, -2516, -2070, -2353, -2154, -2510, -9085 y -9088). Otros adhesivos de base acnlica adecuados incluyen HRJ 4483, 10127 y 11588 vendidos por Schenectady International, Inc., Schenectady, N.Y., y los vendidos por Monsanto; St. Louis, Mo., con las marcas comerciales Gelva® Multipolymer Solution (tales como 2480, 788, 737, 263, 1430, 1753, 1151, 2450, 2495, 3067, 3071, 3087 y 3235).
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La composicion vehuculo puede comprender combinaciones de poKmeros de base acnlica, poKmeros y cauchos a base de silicona basados en sus diferentes parametros de solubilidad, solos o en combinacion con otros poUmeros, por ejemplo polivinilpirrolidona, como se describe mas completamente en las patentes US-5.474.783; SU-5.656.286; US-5.958.446; US-6.024.976; US-6.221.383 y US-6.235.3o6. La cantidad de cada polfmero se selecciona para ajustar la concentracion de saturacion del farmaco en el sistema polimerico multiple y para dar como resultado la velocidad deseada de liberacion del farmaco desde el sistema ya sea a traves de la piel o de la mucosa.
Tambien se contemplan combinaciones de polfmeros de base acnlica basadas en sus grupos funcionales. Los polfmeros de base acnlica que tienen grupos funcionales son copolfmeros o terpolfmeros que contienen ademas de unidades monomericas no funcionales, unidades monomericas adicionales que tienen grupos funcionales libres. Los monomeros pueden ser monofuncionales o polifuncionales. Estos grupos funcionales incluyen grupos carboxilo, grupos hidroxi, grupos amino, grupos amido, grupos epoxi, etc. Los grupos funcionales preferidos son grupos carboxilo y grupos hidroxi. Los monomeros con funcionalidad carboxilo preferidos incluyen acido acnlico, acido metacnlico, acido itaconico, acido maleico y acido crotonico. Los monomeros con funcionalidad hidroxi preferidos incluyen metacrilato de 2-hidroxietilo, acrilato de 2-hidroxietilo, acrilato de hidroximetilo, metacrilato de hidroximetilo, acrilato de hidroxietilo, metacrilato de hidroxietilo, acrilato de hidroxipropilo, metacrilato de hidroxipropilo, acrilato de hidroxibutilo, metacrilato de hidroxibutilo, acrilato de hidroxiamilo, metacrilato de hidroxiamilo, acrilato de hidroxihexilo, metacrilato de hidroxihexilo. Los polfmeros de base acnlica no funcionales pueden incluir cualquier polfmero de base acnlica que no tenga o practicamente no tenga ningun grupo funcional libre. El polfmero de base acnlica puede incluir homopolfmeros, copolfmeros y terpolfmeros. Los monomeros utilizados para producir los polfmeros pueden incluir esteres acnlicos o metacnlicos de alquilo tales como acrilato de metilo, acrilato de etilo, acrilato de propilo, acrilato de amilo, acrilato de butilo, acrilato de 2-etilbutilo, acrilato de hexilo, acrilato de heptilo, acrilato de octilo, acrilato de nonilo, 2-etilhexilo, acrilato de decilo, acrilato de dodecilo, acrilato de tridecilo, acrilato de glicidilo y los correspondientes esteres metacnlicos.
Tanto el polfmero de base acnlica que practicamente no tiene ningun grupo funcional como los polfmeros de base acnlica que tienen grupos funcionales pueden opcionalmente incluir monomeros modificadores adicionales. Estos monomeros modificadores pueden incluir cualquier monomero concebible que sea capaz de experimentar polimerizacion del vinilo. Por ejemplo, la incorporacion de monomeros de estireno puede usarse para aumentar la temperatura de transicion vftrea y se utilizan a veces para mejorar la resistencia cohesiva. La copolimerizacion de los monomeros de acetato de vinilo con esteres acnlicos se utiliza tambien para formar polfmeros de base acnlica. El etileno tambien puede copolimerizarse con esteres acnlicos y acetato de vinilo para dar polfmeros de base acnlica adecuados.
Por ejemplo, una composicion requerira menos de un componente acnlico funcional que contiene 20 % en peso de grupos funcionales en oposicion a uno que contiene 0,5 % en peso de grupos funcionales para conseguir el mismo efecto requerido para la solubilidad y el flujo. En terminos generales, la cantidad de componente acnlico funcional esta generalmente dentro del intervalo de aproximadamente 1 a 99 % en peso y preferiblemente de 5 a 95 % en peso, mas preferiblemente de 20 a 75 % en peso, aun mas preferiblemente de 30 a 65 % en peso, basado en el contenido de polfmero total de la composicion transdermica. La cantidad de componente acnlico o acnlico no funcional con un grupo funcional que no tiene una afinidad tan grande por el farmaco, esta dentro del intervalo de aproximadamente 99 a 1 % en peso, preferiblemente de 95 a 5 % en peso, mas preferiblemente de 75 a 20 % en peso e incluso mas preferiblemente de 30 a 65 % en peso, basado en el contenido total de polfmero de la composicion.
Otros detalles y ejemplos de adhesivos de base acnlica, monomeros funcionales y polfmeros que no tienen grupos funcionales y que son adecuados en la practica de la invencion se describen en Satas, “Acrylic Adhesives”, Handbook of Pressure-Sensitive Adhesive Technology, 2a ed., pags. 396-456 (D. Satas, ed.), Van Nostrand Reinhold, N.Y. (1989); “Acrylic and Methacrylic Ester Polymers”, Polymer Science and Engineering, Vol. 1, 2a ed., pags. 234-268, John Wiley & Sons, (1984); patente US-4.390.520 y patente US-4.994.267.
Las proporciones requeridas de polfmeros de base acnlica u otros polfmeros utilizados dependen generalmente del farmaco espedfico, de su velocidad de liberacion deseada y la duracion deseada de administracion del farmaco. En general, las proporciones de polfmeros de base acnlica tambien dependen del contenido de las unidades monomericas funcionales en el componente acnlico funcional.
Cuando se pretende que la composicion vehfculo del farmaco funcione como la capa facial, es decir, la capa que entra en contacto con el sitio topico de aplicacion como se representa en la Fig. 1, es preferible que la composicion vehfculo comprenda un adhesivo o bioadhesivo sensible a la presion.
En los sistemas transdermicos de acuerdo con la invencion, la composicion vehfculo del farmaco esta disenada para minimizar o evitar la perdida de farmaco y/u otros componentes volatiles deseables, tales como potenciadores de la permeacion hidrofilos, en composiciones que contienen disolventes de procesamiento, asf como proporcionar una modulacion seleccionable de la velocidad, inicio y perfil de liberacion del farmaco cuando se usa en combinacion con un revestimiento polimerico y/o adhesivo que no contiene farmaco que se aplica a la capa protectora o al revestimiento desprendible del sistema transdermico.
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Minimizar o evitar la perdida de farmacos es particularmente deseable cuando se trata de suministrar sustancias controladas. Con farmacos que tienen puntos de ebullicion o de fusion relativamente bajos, tales como farmacos que son lfquidos a temperatura ambiente o proxima a la temperatura ambiente, o que se volatilizan y/o degradan facilmente durante la fabricacion del sistema de administracion transdermica, se puede experimentar perdida de farmaco durante el procesamiento. Esto es particularmente relevante para sustancias controladas para las cuales las agencias reguladoras, como la FDA, requieren rendicion de cuentas por cualquier perdida de la sustancia controlada. Los farmacos particulares que son utilizables en la presente invencion incluyen farmacos de bajo peso molecular. De acuerdo con la presente invencion, se puede usar cualquier farmaco que sea lfquido a temperatura ambiente o proxima a la temperatura ambiente. Como se usa en la presente memoria, la expresion “bajo peso molecular” se define de modo que incluye cualquier farmaco y sus formas equivalentes que tengan un punto de fusion tal que exista como un lfquido a temperatura ambiente o proxima a la temperatura ambiente. Este termino abarca farmacos de bajo peso molecular que tienen un peso molecular de menos de aproximadamente 300 daltons. Un farmaco que tenga un bajo peso molecular y sea lfquido a temperatura ambiente o proxima a la temperatura ambiente esta generalmente en su forma de base libre o de acido libre y, como tal, esta englobado por este termino. Los farmacos utilizables en la practica de la invencion incluyen anfetamina, d-anfetamina, metanfetamina, prilocama, benzocama, butacama, butamben, butanilicama, corticama, lidocama, memantina, pilocarpina, ciclobenzaprina, paroxetina, fluoxetina, duloxetina, imipramina, decipramina, doxeprina, nortriptileno, protriptileno, bupropion, azelastina, clorfenamina, bisoprolol, feniramina, alprazolam, captopril, clonidina, clonazepam, enalapril, ramipril, haloperidol, cetoprofeno, loratadina, metimazol (antihipertiroidismo), metilfenidato, metil testosterona, nicotina, nitroglicerina, pramipexol, ropinirol, hidromorfona, selegilina (deprenilo y L-deprenilo), escopolamina, testosterona, metanfetamina y fentermina. Para el efecto terapeutico deseado, puede ser deseable que ciertos farmacos, tales como metilfenidato, d-anfetamina, metanfetamina y fentermina, se utilicen en su forma base.
De acuerdo con la invencion, la administracion transdermica a base de d-anfetamina o de una combinacion a base de d-anfetamina y a base de l-anfetamina se usa para tratar trastornos de deficit de atencion e hiperactividad y supresion del apetito. La administracion transdermica de una combinacion a base de d-anfetamina y a base de l- anfetamina se usa preferiblemente para tratar trastornos de deficit de atencion e hiperactividad y supresion del apetito en la que la relacion d a 1 de la base de anfetamina esta entre aproximadamente 1 a 1 a aproximadamente 4 a 1. La administracion transdermica de una combinacion a base de d-anfetamina y a base de l-anfetamina se usa preferiblemente para tratar trastornos de deficit de atencion e hiperactividad y supresion del apetito en la que la relacion d a 1 de la base de anfetamina esta entre aproximadamente 3 a 1 a aproximadamente 4 a 1.
En la presente invencion se puede usar cualquier farmaco de peso molecular y sus formas equivalentes siempre que dichos farmacos sean practicamente inestables o se evaporen o expulsen practicamente a las temperaturas generalmente conocidas o usadas en la tecnica para eliminar disolventes durante el proceso de fabricacion, generalmente en el intervalo de 71,1 °Ca 121 °C, por sus propias propiedades o en virtud de su relativa volatilidad o reactividad con los otros componentes vehnculo. En algunas otras realizaciones, el farmaco preferido es aquel que es hidrofilo y relativamente no volatil o reactivo con los otros componentes vehnculo, pero que se incorpora en una composicion vehnculo con ciertos codisolventes o potenciadores preferidos para su uso con tales farmacos que senan, por sus propias propiedades o en virtud de su relativa volatilidad o reactividad con los otros componentes vehnculo, practicamente inestables o practicamente evaporados o expulsados a las temperaturas generalmente conocidas o utilizadas en la tecnica para eliminar los disolventes durante el proceso de fabricacion.
Los farmacos y mezclas de los mismos pueden estar presentes en la composicion en diferentes formas, dependiendo de lo obtenido con las caractensticas optimas de liberacion. De este modo, el farmaco puede estar en su forma de base libre o en forma de sales, esteres, o cualquier otro derivado farmacologicamente aceptable, o como profarmacos, componentes de complejos moleculares o como combinaciones de estos.
Cualquier farmaco adecuado para la administracion transdermica por metodos previamente conocidos en la tecnica y por los metodos de la presente invencion puede usarse en la presente invencion, e incluye ademas tales agentes activos que pueden establecerse posteriormente como farmacos y son adecuados para su administracion mediante la presente invencion. Estos farmacos incluyen pero no se limitan a aquellas categonas y especies de farmacos expuestas en la pagina 1 a la 28 del fndice Merck, 12a Edicion, Merck and Co. Rahway, N.J. (1999).
Ejemplos de farmacos que pueden administrarse mediante el nuevo sistema de administracion dermica de farmacos incluyen, pero no se limitan a:
1. Estimulantes y agentes del sistema nervioso central tales como dextroanfetamina, anfetamina, metanfetamina, D- anfetamina, L-anfetamina, fentermina, metilfenidato, combinaciones de nicotina de los mismos y combinaciones de los mismos.
2. Analgesicos y/o antimigranosos tales como paracetamol, acido acetilsalidlico, buprenorfina, codema, fentanilo, lisurida, derivados de acido salidlico y sumatriptan.
3. Agentes androgenos tales como fluoximesterona, metil testosterona, oximesterona, oximetolona, testosterona y derivados de testosterona.
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4. Agentes anestesicos tales como benzocama, bupivicama, cocama, dibucama, diclonina, etidocama, lidocama, mepivacama, prilocama, procama y tetracama.
5. Agentes anorexfgenos tales como fenfluramina, mazindol y fentermina.
6. Agentes antibacterianos (antibioticos) incluyendo aminoglucosidos, p-lactamas, cefamicinas, macrolidos, penicilinas, polipeptidos y tetraciclinas.
7. Agentes antineoplasicos tales como acido aminolevulmico y tamoxifeno.
8. Agentes anticolinergicos tales como atropina, eucatropina y escopolamina.
9. Agentes antidiabeticos tales como glipizida, gliburida, glicepamida e insulinas.
10. Agentes antifungicos tales como clortrimazol, cetoconazol, miconazol, nistatina y triacetina.
11. Agentes antiinflamatorios y/o corticoides tales como beclometasona, betametasona, diproprionato de betametasona, valerato de betametasona, corticosterona, cortisona, desoxicorticosterona y acetato de desoxicorticosterona, diclofenaco, fenoprofeno, flucinolona, fludrocortisona, fluocinonida, fluradrenolida, flurbiprofeno, halcinonida, hidrocortisona, ibuprofeno, ibuproxam, indoprofeno, cetoprofeno, cetorolaco, naproxeno, oxametacina, oxifenbutazona, piroxicam, prednisolona, prednisona, suprofeno y triamcinolona acetonida.
12. Agentes antipaludicos tales como pirimetamina.
13. Agentes antiparkinsonianos y/o anti-Alzheimer tales como bromocriptina, 1-hidroxi-tacrina, levodopa, lisaride pergolida, pramipexol, ropinirol, fisostigimina, selegilina (deprenilo y l-deprenilo), clorhidrato de tacrina y terurida.
14. Agentes antipsicoticos y/o ansiolfticos tales como acetofenazina, azapironas, bromperidol, clorproetazina, clorpromazina, fluoxetina, flufenazina, haloperidol, loxapina, mesoridazina, molindona, ondansetron, perfenazina, piperacetazina, tiopropazato, tioridazina, tiotixeno, trifluoperazina y triflupromazina.
15. Agentes antiulcerosos como enprostil y misoprostol.
16. Agentes antivirales tales como aciclovir, rimantadina y vidarabina.
17. Agentes ansiolfticos tales como buspirona, benzodiazepinas tales como alprazolam, clordiazepoxido, clonazepam, clorazepato, diazepam, flurazepam, halazepam, lorazepam, oxazepam, oxazolam, prazepam y triazolam.
18. Agentes agonistas p-adrenergicos tales como albuterol, carbuterol, fenoterol, metaproterenol, rimiterol, quinterenol, salmefamol, soterenol, tratoquinol, terbutalina y terbuterol.
19. Broncodilatadores tales como derivados de efedrina, incluyendo epinifrina e isoproterenol y teofilina.
20. Agentes cardioactivos como atenolol, benzidroflumetiazida, bendroflumetiazida, calcitonina, captopril, clorotiazida, clonidina, dobutamina, dopamina, diltiazem, enalapril, enalaprilat, gallopamil, indometacina, dinitrato y mononitrato de isosorbide, nicardipina, nifedipina, nitroglicerina, papaverina, prazosina, procainamida, propranolol, prostaglandina E1, sulfato de quinidina, timolol y verapamilo.
21. Agentes agonistas a-adrenergicos tales como fenilpropanolamina.
22. Agentes colinergicos tales como acetilcolina, arecolina, betanechol, carbachol, colina, metacolina, muscarina y pilocarpina.
23. Estrogenos tales como hormonas estrogenicas conjugadas, equilenina, equilina, estrogenos esterificados, 17 p- estradiol, benzoato de estradiol, valerato de 17 p-estradiol, 17 p-cipionato estradiol, estriol, estrona, estropipato, 17 p-etinil estradiol y mestranol.
24. Relajantes musculares tales como baclofeno.
25. Agentes antagonistas narcoticos tales como nalmfeno y naloxona.
26. Agentes progestagenos tales como clormadinona y acetato de clormadinona, demegestona, desogestrel, dimetristerona, deshidrogenasterona, etinilestrenol, etinisterona, etinodiol y diacetato de etinodiol, gestodeno, 17a- hidroxiprogesterona, caproato de hidroxigesterona, medroxiprogesterona y acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, melengestrol, noretindrona y acetato de noretindrona, noretinodrel, norgesterona, norgestrel, 19-
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norprogesterona, progesterona, promegestona y sus esteres. En algunas aplicaciones se prefieren las formas de base libre de farmacos que tienen una mayor afinidad por el grupo funcional acido (carboxilo) en un polfmero de base acnlica con funcionalidad carboxilo.
Para la mayona de los farmacos, su paso a traves de la piel o la mucosa sera la etapa limitante de la liberacion. De este modo, la cantidad de farmaco y la velocidad de liberacion se seleccionan generalmente de modo que proporcionen una liberacion caracterizada por una dependencia del tiempo de orden pseudo-cero durante un penodo de tiempo prolongado. La cantidad minima de farmaco en el sistema se selecciona en base a la cantidad de farmaco que pasa a traves de la piel o mucosa en el intervalo de tiempo para el cual el dispositivo debe proporcionar una cantidad terapeuticamente eficaz. Generalmente, la cantidad de farmaco en el sistema transdermico puede variar de aproximadamente 0,1 a 40 % en peso, preferiblemente de 0,5 a 30 % en peso y optimamente de 1 a 20 % en peso, referido al peso seco total de la composicion vehfculo del agente.
En las realizaciones preferidas de la invencion, los inventores han descubierto que preparando y procesando la composicion vetnculo del farmaco y el revestimiento polimerico por separado, se proporciona mayor flexibilidad cuando se fabrica un dispositivo transdermico que emplea disolventes de procesamiento o adhesivos basados en disolventes. Tales disolventes son generalmente lfquidos no acuosos volatiles y se usan para solubilizar o disolver el agente activo y los polfmeros juntos en una composicion que se puede procesar mas facilmente en un sistema transdermico, tal como mediante revestimiento o colada. Los lfquidos tfpicos son lfquidos organicos polares y no polares volatiles tales como alcanoles de peso molecular inferior (por ejemplo, isopropanol y etanol), compuestos aromaticos tales como derivados de benceno (por ejemplo, xileno y tolueno), alcanos y cicloalcanos de peso molecular inferior (por ejemplo, hexano, heptano y ciclohexano) y esteres de acido alcanoico tales como acetato de etilo o butilo. Tales disolventes se anaden a veces a la composicion vetnculo (tambien denominados codisolventes) y se encuentran generalmente en los adhesivos comercialmente disponibles como se conoce en la tecnica para preparar sistemas transdermicos. La composicion vetnculo del farmaco debe estar practicamente libre de disolventes residuales despues de la fabricacion, preferiblemente menos de 0,5 % y mas preferiblemente 0,2 % o menos.
Para minimizar la perdida de los componentes deseables durante la fabricacion de un sistema transdermico de acuerdo con la invencion, la cantidad de disolventes de procesamiento generalmente necesaria para solubilizar el farmaco o polfmero en una composicion deseable (y lograr el otro diseno y caractensticas de rendimiento para un sistema transdermico) se minimiza o practicamente se reduce. A este respecto, la composicion vetnculo del farmaco puede prepararse con una mayor cantidad de solidos frente a disolventes y aun asf fabricarse de una manera sencilla y rentable. Aumentando el contenido de solidos, puede usarse una cantidad relativamente baja de disolvente volatil, tal como un acetato de etilo. Esto reducira en gran medida los tiempos de secado y la necesidad de someter la composicion vetnculo a temperaturas elevadas y, por tanto, minimizar las posibilidades de perdida de los componentes volatiles deseados, tales como el farmaco. Esto a su vez da como resultado una composicion vetnculo en la que la cantidad de farmaco necesaria para alcanzar la velocidad y el perfil de permeacion deseados puede reducirse significativamente de lo que de otro modo sena necesario o sena imposible cargar adecuadamente, ya que la perdida de dicho farmaco se minimiza.
Con respecto a los componentes acnlicos y las siliconas, esto se refiere a su contenido monomerico o resina/polfmero, respectivamente. Las composiciones vetnculo tfpicas limitan su contenido en solidos en general a aproximadamente 40 % a 50 %, ya que es deseable o necesario proporcionar suficientes disolventes para solubilizar una cantidad suficiente del agente activo y/o solidos en la misma, e impartir todavfa suficientes propiedades adhesivas y cohesivas para formar un sistema de administracion transdermica. Sin embargo, dichas composiciones requieren que se elimine una cantidad significativa de disolvente. El vetnculo del agente de acuerdo con la invencion se prepara por lo tanto con un contenido en solidos de aproximadamente 50 % a 98 % del peso total de la composicion vetnculo, o mas preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 65 % a aproximadamente 85 %.
En las realizaciones preferidas que usan tanto adhesivos acnlicos como de silicona, el contenido en solidos y la cantidad del adhesivo a base de silicona pueden aumentarse hasta aproximadamente 70 % a aproximadamente 80 % y 60 % a aproximadamente 80 % en peso, respectivamente, mientras que la cantidad de adhesivo acnlico se puede reducir hasta aproximadamente 1 % a aproximadamente 15 % en peso basado en el peso en seco de la composicion vetnculo total. Se prefiere el uso de un adhesivo acnlico como parte de la composicion vetnculo, particularmente con adhesivos de silicona, debido a su capacidad para solubilizar y retener el farmaco y todavfa impartir propiedades adhesivas para su union a otras pelfculas/capas transdermicas y a la piel o mucosa. Tales adhesivos acnlicos no deben exceder un porcentaje de solidos de mas de aproximadamente 40 % cuando se usan en los intervalos inferiores descritos para retener su efecto deseado. Cuando se usan solos o en combinaciones, el porcentaje de solidos de tales adhesivos acnlicos necesitana ser sustancialmente aumentado.
La cantidad de farmaco que se pierde generalmente durante el procesamiento para eliminar los disolventes de una composicion vetnculo puede ser de hasta el 20 %, e incluso 40 % o mas, dependiendo de la funcionalidad o taponamiento de los adhesivos o de la volatilidad o reactividad relativa del farmaco con los otros componentes vetnculo. Debido a los pesos del revestimiento relativamente gruesos de las composiciones vetnculo necesarios para proporcionar la cantidad necesaria de farmaco y las propiedades adhesivas/cohesivas para conseguir el
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producto final deseado cuando se seca, el proceso de fabricacion requirio exposicion relativamente prolongada a temperaturas elevadas para eliminar sustancialmente los disolventes. Un beneficio adicional de la invencion es la capacidad de aumentar las velocidades de procesamiento durante la fabricacion, ya que se puede reducir el peso del revestimiento de la composicion vehnculo y/o la concentracion del farmaco. Por ejemplo, las composiciones vehnculo tfpicas preparadas con poKmeros de base acnlica o combinacion de polfmeros para un dispositivo de administracion transdermica requieren pesos de revestimiento de aproximadamente 10 mg/cm2 para conseguir la carga de farmaco y las caractensticas adhesivas deseadas. En la presente invencion, el peso del revestimiento de una composicion vehnculo para administrar al menos un farmaco a un flujo similar se puede reducir hasta aproximadamente 5 mg/cm2 o aproximadamente la mitad del peso del revestimiento de los sistemas anteriores.
La composicion vehnculo del agente de acuerdo con la invencion, que contiene un contenido significativamente mas alto de solidos y mas bajo de disolventes y que puede revestir una capa protectora o un revestimiento desprendible con un peso de revestimiento inferior, puede procesarse mas rapidamente o con una exposicion reducida a temperaturas elevadas con el fin de minimizar o prevenir la perdida de farmaco u otros componentes deseables, tales como potenciadores hidrofilos, pero ya no puede conseguir otras caractensticas de diseno y rendimiento necesarias para ser un dispositivo de administracion transdermica. El aumento del porcentaje de solidos aumenta la “rigidez” del vehnculo, lo que puede afectar negativamente a las propiedades adhesivas y cohesivas requeridas para funcionar como un adhesivo sensible a la presion para aplicacion topica. Adicionalmente, el aumento porcentual de solidos puede disminuir la capacidad del vehnculo para solubilizar y retener adecuadamente el farmaco, lo que afecta ademas negativamente a las propiedades sensibles a la presion, asf como a la velocidad o perfil de liberacion controlada.
Por consiguiente, la composicion vehnculo de la invencion no puede proporcionar adecuadamente una liberacion, inicio o perfil controlado para el farmaco ni las propiedades adhesivas y cohesivas necesarias para ser utilizado por sf mismo como un dispositivo transdermico hasta que se combina con un revestimiento polimerico y/o adhesivo que se aplica a la capa protectora o al revestimiento desprendible.
El revestimiento polimerico 18 puede comprender uno o mas de los polfmeros o adhesivos descritos con referencia a la composicion vehnculo del farmaco, generalmente con un mayor porcentaje de solidos, pero sin contener ningun agente activo durante su exposicion a temperaturas elevadas para la eliminacion del disolvente antes de ser fijado a la composicion vehnculo del farmaco. Se prefieren adhesivos de base acnlica no funcionales. El revestimiento polimerico esta dispuesto en la capa protectora o en el revestimiento desprendible y generalmente en un espesor que vana de aproximadamente 2,5 mg/cm2 a aproximadamente 15 mg/cm2.
Una vez fijado a la composicion vehnculo, sirve para absorber o atraer y retener cantidades de farmaco de la composicion vehnculo del farmaco, y posteriormente liberar farmaco tras la aplicacion topica del sistema transdermico. Este procedimiento permite ademas una carga de farmaco potencialmente mas alta en la composicion vehnculo, cuando se desee o se necesite, por ejemplo para administrar cantidades terapeuticamente eficaces durante un penodo de liberacion mas largo, ya que el exceso de farmaco sera absorbido, permitiendo asf a la composicion vehnculo mantener sus propiedades adhesivas deseadas a la vez que se sigue proporcionando la velocidad y perfil de permeacion deseados.
El revestimiento polimerico puede prepararse adicionalmente para controlar selectivamente la velocidad, inicio y perfil de liberacion del farmaco variando ciertas otras caractensticas ffsicas. Como se demuestra en los ejemplos que emplean un revestimiento adhesivo de acnlica, la velocidad de liberacion, el inicio de la liberacion (tiempo de retardo) y el perfil de liberacion de la base de anfetamina del sistema transdermico pueden ser modulados selectivamente por uno o mas de (a) aumentando o disminuyendo el espesor o peso de revestimiento por cm2 (como se aplica a la capa protectora o revestimiento desprendible del sistema), (b) manipulacion del resto o funcionalidad y (c) manipulando la composicion monomerica y/o las relaciones del revestimiento cargado de base acnlica sin farmaco.
Aunque se utilizan uno o mas adhesivos de base acnlica en el revestimiento no cargado con farmaco, se pueden usar otros polfmeros, en combinacion, siempre que dichos polfmeros tengan la capacidad de (a) incorporar y mantener el farmaco de la composicion vehnculo cargada con farmaco despues de la fabricacion (b) mantener el contacto/adhesion tanto con la composicion vehnculo como con la pelfcula/capa protectora o con el revestimiento desprendible, preferiblemente sin el uso de adhesivos adicionales, (c) no degradar ni interferir con la estabilidad del farmaco, y (d) liberar o administrar el farmaco a la piel o a la mucosa despues de la aplicacion topica del sistema transdermico. En la realizacion mas preferida de acuerdo con la invencion, como se representa en la Fig. 1, se incorpora de aproximadamente 10 % a aproximadamente 30 % y mas preferiblemente de aproximadamente 10 % a aproximadamente 20 % de d-anfetamina o en una mezcla racemica, 3:1 d- a 1- preferida, en una composicion vehnculo adhesiva sensible a la presion que comprende una combinacion de (a) un adhesivo acnlico basado en disolvente que tiene una concentracion de solidos en porcentaje de aproximadamente 30 % a 50 %, preferiblemente polimerizada con monomeros no funcionales, en una cantidad de aproximadamente 60 % a 80 % y mas preferiblemente de aproximadamente 70 % a aproximadamente 80 % y b) un adhesivo a base de silicona que tiene un porcentaje de concentracion de solidos de aproximadamente 60 % a aproximadamente 90 % y mas preferiblemente de aproximadamente 60 % a aproximadamente 80 %, que esta fijado a un revestimiento acnlico que
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no lleva farmaco que es un adhesivo y tiene un porcentaje de concentracion de solidos de aproximadamente 30 % a aproximadamente 50 %, preferiblemente polimerizado con monomeros no funcionales y/o carboxi funcionales, en una cantidad de aproximadamente 3 % a aproximadamente 15 % y mas preferiblemente de aproximadamente 3 % a aproximadamente 10 %, en el que las cantidades descritas se basan en el peso en seco de la composicion vetnculo total. Se desea que la liberacion del farmaco desde dicho sistema se produzca a una velocidad de aproximadamente 0,1 mg/cm2 a aproximadamente 10 mg/cm2 y mas preferiblemente de 0,1 mg/cm2 a aproximadamente 0,6 mg/cm2, para administrar de aproximadamente 2 a aproximadamente 50 mg durante 24 horas.
En ciertas realizaciones de la invencion, se puede incorporar un potenciador en la composicion vetnculo o en el revestimiento polimerico, o en ambos. El termino “potenciadores” tal como se usa en la presente memoria se refiere a sustancias usadas para aumentar la permeabilidad y/o acelerar la liberacion de un agente activo a traves de la piel o mucosa e incluyen alcoholes monohndricos tales como alcohol etflico, isopropflico, butflico y bendlico o alcoholes dihndricos tales como etilenglicol, dietilenglicol o propilenglicol, dipropilenglicol y trimetilenglicol o alcoholes polihndricos tales como glicerina, sorbitol y polietilenglicol, que aumentan la solubilidad del farmaco; eteres de polietilenglicol de alcoholes alifaticos (tales como cetflico, launlico, oleflico y esteanlico) incluyendo polioxietilen (4) lauril eter, polioxietilen (2) oleil eter y polioxietilen (10) oleil eter disponible comercialmente con la marca comercial BRIJ® 30, 93 y 97 de ICI Americas, Inc., y BRIJ® 35, 52, 56, 58, 72, 76, 78, 92, 96, 700 y 721; grasas y aceites vegetales, animales y de pescado tales como semilla de algodon, mafz, cartamo, aceites de oliva y de ricino, escualeno y lanolina; esteres de acidos grasos tales como oleato de propilo, oleato de decilo, palmitato de isopropilo, palmitato de glicol, laurato de glicol, miristato de dodecilo, miristato de isopropilo y estearato de glicol que aumentan la difusibilidad del farmaco; alcoholes de acidos grasos tales como alcohol oleflico y sus derivados; amidas de acidos grasos tales como oleamida y sus derivados; urea y derivados de urea tales como alantoma que afectan a la capacidad de la queratina para retener la humedad; disolventes polares tales como dimetildecilfosfoxido, metiloctilsulfoxido, dimetilaurilamida, dodecilpirrolidona, isosorbitol, dimetilacetonida, dimetilsulfoxido, decilmetilsulfoxido y dimetilformamida que afectan a la permeabilidad de la queratina; acido salidlico que ablanda la queratina; aminoacidos que son adyuvantes de la penetracion; nicotinato de bencilo que es un abridor de folfculos pilosos y tensioactivos alifaticos de mayor peso molecular tales como sales de laurilsulfato que cambian el estado superficial de la piel y los farmacos administrados y esteres de sorbitol y anhndrido de sorbitol tales como polisorbato 20 comercialmente disponible bajo la marca registrada Tween® 20 de ICI Americas, Inc. asf como otros polisorbatos tales como 21, 40, 60, 61, 65, 80, 81 y 85. Otros potenciadores adecuados incluyen acidos oleico y linoleico, triacetina, acido ascorbico, pantenol, hidroxitolueno butilado, tocoferol, acetato de tocoferol, linoleato de tocoferilo. Si se incorporan potenciadores en el sistema transdermico, la cantidad generalmente oscila hasta aproximadamente 30 % y preferiblemente de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 15 % en peso basado en el peso en seco de la composicion vetnculo total.
Los potenciadores preferidos para su uso en la composicion vetnculo del farmaco y en el revestimiento polimerico difieren en virtud de sus diferentes condiciones de procesamiento. Los potenciadores adecuados para su uso con el revestimiento polimerico son aquellos con puntos de ebullicion suficientemente altos o una menor reactividad volatil dentro del revestimiento para soportar la exposicion prolongada a temperaturas de procesamiento elevadas empleadas para expulsar los disolventes de la misma e incluyen alcoholes alifaticos y cicloalifaticos monovalentes, saturados e insaturados que tienen de 6 a 12 atomos de carbono tales como ciclohexanol, alcohol launlico y similares; hidrocarburos alifaticos y cicloalifaticos tales como aceites minerales; aldetndos y cetonas cicloalifaticos y aromaticos tales como ciclohexanona; N,N-di(alquilo inferior)acetamidas tales como N,N-dietil acetamida, N,N- dimetilacetamida, N-(2-hidroxietil)acetamida y similares; esteres alifaticos y cicloalifaticos tales como miristato de isopropilo y lauricidina; N,N-di(alquilo inferior) sulfoxidos tales como decilmetil sulfoxido; aceites esenciales; hidrocarburos nitrados alifaticos y cicloalifaticos tales como N-metil-2-pirrolidona, azona; salicilatos, silicatos de polialquilenglicol; acidos alifaticos tales como acido oleico y acido laurico, terpenos tales como cineol, tensioactivos tales como laurilsulfato sodico, siloxanos tales como hexametil siloxano; polietilenglicoles, polipropilenglicoles y polieterpolioles, aceites de linaza epoxidados, esteres lfquidos simples y similares, solos o en combinacion.
Por otra parte, los potenciadores adecuados para su uso con la composicion vetnculo del farmaco son aquellos con puntos de ebullicion mas bajos o mayor volatilidad o reactividad relativa dentro de la composicion vetnculo puesto que la exposicion a temperaturas de procesamiento elevadas disminuye y, por lo tanto, se reduce su perdida, similar a la perdida de farmaco. Tales potenciadores son bien conocidos en la tecnica y ejemplos incluyen alcoholes, propilenglicol, dipropilenglicol, butilenglicol, m-pirrol, oleatos y lauratos, prefiriendose propilenglicol.
Ademas de potenciadores, tambien pueden incorporarse diversos aditivos y excipientes farmaceuticamente aceptables disponibles para los expertos en la tecnica. Estos aditivos incluyen agentes de pegajosidad tales como hidrocarburos alifaticos, hidrocarburos alifaticos y aromaticos mixtos, hidrocarburos aromaticos, hidrocarburos aromaticos sustituidos, esteres hidrogenados, politerpenos, fluido de silicona, aceite mineral y colofonias de madera hidrogenadas. Otros aditivos incluyen aglutinantes tales como lecitina que “unen” el resto de los componentes o agentes reologicos (espesantes) que contienen silicona tal como sflice ahumada, arena de grado reactivo, sflice precipitada, sflice amorfa, dioxido de silicio coloidal, sflice fundida, gel de sflice, cuarzo y materiales silfceos en partfculas comercialmente disponibles como Syloid®, Cabosil®, Aerosil® y Whitelite®, con el fin de mejorar la consistencia uniforme o la fase continua de la composicion o revestimiento. Otros aditivos y excipientes incluyen diluyentes, estabilizantes, cargas, arcillas, agentes tamponantes, biocidas, humectantes, anti-irritantes,
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antioxidantes, conservantes, agentes plastificantes, agentes reticulantes, agentes aromatizantes, colorantes, pigmentos y similares. Tales sustancias pueden estar presentes en cualquier cantidad suficiente para impartir las propiedades deseadas a la composicion o revestimiento. Tales aditivos o excipientes se usan generalmente en cantidades de hasta 25 % y preferiblemente de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 10 %, en peso basado en el peso en seco de la composicion vetnculo total.
El sistema transdermico 10 emplea ademas revestimientos desprendibles o cubiertas extrafoles/separables y capas protectoras para proteger y/o anclar el sistema o sus componentes durante la fabricacion como se describe en la presente memoria, o posteriormente, y para permitir la manipulacion y el transporte.
El revestimiento desprendible es generalmente impermeable y oclusivo, y debe ser compatible con los polfmeros o agentes activos particulares para no interferir con la aplicacion final y el efecto terapeutico de la composicion. Son bien conocidos en la tecnica algunos de los materiales adecuados que se pueden utilizar, singularmente, en combinacion, como laminados, pelfculas o como coextrusiones para formar el revestimiento desprendible. Cuando el revestimiento desprendible se compone de un material que normalmente no se libera facilmente (es decir, no se elimina o separa facilmente del revestimiento o composicion al que esta fijado), por ejemplo papel, se puede aplicar un material desprendible tal como una silicona, Teflon® o similares a la superficie por cualquier medio convencional. Los revestimientos desprendibles preferidos son pelfculas disponibles comercialmente de DuPont, Wilmington, Del., con las marcas registradas Mylar®, y pelfculas recubiertas de fluoropolfmero (silicona) disponibles comercialmente de Rexam Release, Oak Brook, III con las marcas comerciales FL2000® y MRL2000® y de 3M Corporation, St. Paul, Minn. vendidas con las marcas registradas ScotchPak® como 1022.
La capa protectora es generalmente impermeable a la humedad y flexible, pero debe ser compatible con los polfmeros o agentes activos particulares usados para no interferir con la aplicacion final y el efecto terapeutico de la composicion. Tambien son bien conocidos en la tecnica algunos materiales adecuados que pueden utilizarse, singularmente, en combinacion, como laminados, pelfculas o como coextrusiones, para formar la capa protectora 20, e incluyen pelfculas o laminas de polietileno, poliester, polipropileno, poliuretano, poliolefina, poli(alcohol vimlico), poli (cloruro de vinilo), polivinilideno, poliamida, resinas de acetato de vinilo, BAREX®, copolfmeros de etileno/acetato de vinilo, copolfmeros de etileno/acrilato de etilo, pelfculas o laminas depositadas en vapores metalicos, laminas o pelfculas de caucho, laminas o pelfculas de resina sintetica expandida, tejidos no tejidos, tejidos, tejidos de punto, prendas de vestir, laminas y papeles. La capa protectora 20 puede tener generalmente un espesor en el intervalo de 2 a 1.000 micrometros. La capa protectora 20 puede estar pigmentada, por ejemplo coloreada para coincidir con o, a la inversa, distinguirse facilmente del sitio de aplicacion, y/o contener impresion, etiquetado y otros medios de identificacion y/o trazabilidad de la unidad o sistema transdermico. La capa protectora 20 puede hacerse opaca o practicamente opaca (es decir, impedir que penetre o pase luz o ciertas longitudes de onda de energfa), tales como por metalizacion, cargas, tintas, tintes y similares, con el fin de proteger los agentes fotosensibles de la degradacion y/o prevenir reacciones o irritaciones fotoalergicas en el sujeto.
En la fabricacion de un sistema transdermico 10 de acuerdo con la presente invencion, la composicion vetnculo del farmaco 12 y el revestimiento 18 polimerico y/o adhesivo no cargado con farmaco se preparan por separado y luego se combinan. El vetnculo del farmaco y el revestimiento polimerico que comprenden la presente invencion se pueden preparar de cualquier manera conocida por los expertos en la tecnica.
Un ejemplo de metodo general de preparacion del sistema transdermico 10 es el siguiente:
1. Se combinan las cantidades adecuadas del polfmero(s), adhesivo(s), disolvente(s), codisolvente(s), potenciador(es), aditivo(s) y/o excipiente(s) en un recipiente y se mezclan a fondo e uniformemente para formar el revestimiento polimerico no cargado con farmaco.
2. El revestimiento polimerico se transfiere a continuacion a una operacion de revestimiento donde se funde sobre una pelfcula/capa protectora a un espesor especificado controlado y se expone a temperaturas elevadas, como en un horno, para eliminar los disolventes de procesamiento volatiles.
3. El revestimiento polimerico se lamina a continuacion con un revestimiento desprendible aplicado a la superficie opuesta a la capa protectora y se enrollado en rollos.
4. Se combinan cantidades adecuadas de farmaco(s), polfmero(s), adhesivo(s), disolvente(s), codisolvente(s), potenciador(es), aditivo(s) y/o excipiente(s) en un recipiente y se mezclan a fondo y uniformemente para formar la composicion vetnculo de agente activo.
5. La composicion se transfiere a continuacion a una operacion de revestimiento en la que se moldea sobre un revestimiento desprendible a un espesor especificado controlado y se expone a temperaturas elevadas, como en un horno, para eliminar los disolventes de procesamiento volatiles.
6. Como se representa en la Fig. 2, el revestimiento desprendible 22 que esta fijado al revestimiento polimerico 18 para formar el material protector 16 se retira y se fija a la superficie expuesta de la composicion vetnculo del farmaco
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12 y el conjunto laminado se enrolla en rollos.
7. A continuacion, se preparan los sistemas de administracion 10 con el tamano y forma deseados mediante troquelado o similares, del laminado enrollado y despues se envasan.
En otra alternativa, el revestimiento desprendible 22 puede no ser necesario si tanto la composicion vefnculo del agente 12 como el material compuesto de la capa protectora 16 se producen concomitantemente, en el que la union entre sf podna llevarse a cabo despues del procesamiento de cada uno individualmente, tal como en un proceso en lmea, evitando el paso 3 anterior. Tal como se ha descrito anteriormente, la composicion vefnculo del farmaco 12 como el revestimiento polimerico 18 puede ser un adhesivo o adhesivo sensible a la presion, permitiendo asf la laminacion a presion entre sf por sus cualidades adhesivas. Sin embargo, cuando se emplea un revestimiento desprendible 22 en las etapas de fabricacion, es preferible fijarlo al revestimiento polimerico y no a la composicion vefnculo del farmaco para evitar cualquier perdida adicional de farmaco que pudiera producirse al enrollarse en rollos y la posterior eliminacion de dicho revestimiento desprendible o que el revestimiento desprendible 22 no pueda adherirse a la composicion de la capa protectora de farmaco.
Adicionalmente y en otra alternativa, se puede usar un adhesivo separado para (a) fijar el material protector 16 a la composicion vefnculo del farmaco 12 en la superficie opuesta al revestimiento desprendible 15 y/o (b) fijar el revestimiento polimerico o la composicion vefnculo del farmaco, dependiendo de cual se va a usar como el punto de aplicacion topica a la piel o mucosa, ya sea a la pelfcula/capa protectora o al revestimiento desprendible.
En ciertas otras realizaciones preferidas, se puede interponer una pelfcula/capa permeable al farmaco no tejida, tal como una pelfcula de poliester, tal como mediante laminacion a presion, para soporte estructural o facilidad de fabricacion (es decir, no tiene ningun efecto sobre el control de la permeacion o administracion del farmaco) entre el revestimiento no cargado con farmaco y la composicion vefnculo cargada de farmaco.
Cuando se fabrica un sistema transdermico para administrar ciertos farmacos, tales como la base de anfetamina, que se volatilizan a temperatura ambiente o cercana a la temperatura ambiente y/o se degradan por exposicion al aire atmosferico, o que emplean el uso de potenciadores volatiles, se debe prestar especial atencion para evitar un procesamiento prolongado o exposicion al aire. En este sentido, pueden ser tambien necesarios o deseables los ambientes de fabricacion controlados, por ejemplo empleando temperaturas o presiones mas bajas, modificando los gases atmosfericos presentes (tales como niveles de dioxido de carbono reducidos o usando nitrogeno en lugar de aire) o modificando el flujo de aire o gas (tal como durante el secado en horno para eliminar disolventes) en diversas etapas durante el proceso.
El orden de las etapas de procesamiento, la cantidad de los componentes y la cantidad y tiempo de agitacion o mezcla pueden ser variables de proceso importantes que dependeran de los polfmeros, agentes activos, disolventes o codisolventes, potenciadores y aditivos y excipientes espedficos usados en el sistema transdermico. Estos factores pueden ser ajustados por los expertos en la tecnica, teniendo en cuenta los objetivos de conseguir la interaccion entre la composicion vefnculo del farmaco y el revestimiento no cargado con farmaco. Se cree que se pueden llevar a cabo una serie de otros metodos, por ejemplo, otros metodos de revestimiento que son bien conocidos en la tecnica, tales como varilla Mayer, huecograbado, rodillo sobre cuchilla, extrusion, colada, calandrado y moldeo o cambiar el orden de ciertas etapas, dando tambien resultados deseables.
Ejemplos
En los Ejemplos como se muestra con respecto a las Figs. 3-5, se determina el efecto de las variaciones en el revestimiento no cargado con farmaco, indicando asf el control efectivo de la velocidad, inicio y perfil de permeacion. Haciendo referencia a la realizacion mas preferida representada en la Fig. 1, mientras que los Ejemplos se refieren a formulaciones que usan una base de d-anfetamina, representativa de un farmaco de bajo peso molecular y usando un revestimiento adhesivo de base acnlica, debe entenderse que se puede lograr una modulacion del farmaco similar con otros agentes activos y mediante el uso de otros polfmeros y configuraciones del sistema como se discutio.
Todos los estudios se realizaron en relacion con un sistema de administracion transdermica de control, que es un sistema de administracion transdermica a base de metilfenidato (MethyPatch® producido por el cesionario de la presente invencion, Noven Pharmaceuticals, Inc.), que tiene una tasa, inicio y perfil de permeacion conocidos.
Todas las composiciones vefnculo cargadas con farmaco que contienen d-anfetamina se prepararon usando una combinacion de un adhesivo sensible a la presion de base acnlica no funcional, que tiene 75 % de solidos en acetato de etilo y un adhesivo sensible a la presion de silicona (BIO-PSA 7-4302). La composicion se recubrio sobre un revestimiento desprendible de fluoropolfmero y se seco en un horno a 76 °C para producir una composicion vefnculo adhesiva sensible a la presion por peso seco de 5 % de adhesivo acnlico, 75 % de adhesivo de silicona y 20 % de peso de revestimiento de aproximadamente 5 mg/cm2.
Todos los revestimientos adhesivos de base acnlica no cargados con farmaco se prepararon usando el mismo
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adhesivo acnlico utilizado en la preparacion de la composicion velmculo cargada con farmaco, que se recubrio sobre un material protector de poliester y se seco hasta un peso de revestimiento, para los ejemplos 1 y 2, de hasta aproximadamente 7,5 mg/cm2 (el ejemplo 3 se refiere a pesos de revestimiento variables como se indica a continuacion) antes de ser laminados a presion a la composicion vehfculo del farmaco.
La determinacion del flujo de farmaco de las formulaciones descritas se llevo a cabo en una celula de difusion de Franz modificada a traves de un disco de estrato corneo obtenido de piel de cadaver humano. Las formulaciones del sistema transdermico se troquelaron a punzonado, se montaron en el disco y se colocaron en la celula, que contema una solucion salina isotonica. Las celulas se almacenaron a 32 °C durante la duracion de cada estudio de flujo mientras que la solucion se agito a una velocidad constante de aproximadamente 300 rpm. Se tomaron muestras (n = 5) de la solucion en varios puntos de tiempo durante la duracion del estudio (9 horas) y se determinaron las concentraciones de farmaco mediante cromatograffa lfquida de alta presion.
Ejemplo 1
En el Ejemplo 1, se prepararon dos revestimientos adhesivos de base acnlica que conteman cada uno dos monomeros no funcionales diferentes, pero en relaciones diferentes, 1:1 y 8:2. No se debena haber observado ningun efecto en las propiedades no reactivas de los adhesivos acnlicos no funcionales con farmacos. Como se ve en la Fig. 3, el efecto de variar las relaciones monomericas influyo significativamente tanto en la velocidad como en el perfil de liberacion, siendo de tipo de primer orden (inicio rapido y cantidad seguida de agotamiento) y el otro de orden casi cero (“sostenido”).
Ejemplo 2
En el Ejemplo 2, se prepararon tres revestimientos adhesivos de base acnlica que teman funcionalidad diferente, siendo uno no funcional y los otros dos teniendo funcionalidades carboxi pero con concentraciones variables (4 % y 8 %) del monomero acido acnlico con funcionalidad carboxi. Como se indica en la Fig. 4, el revestimiento acnlico no funcional impartio el comienzo de farmaco mas rapido y un mayor agotamiento del farmaco que cualquiera de los revestimientos con funcionalidad carboxi. Ademas, el uso de monomeros con funcionalidad carboxi disminuyo el inicio del farmaco y proporciono un perfil de liberacion casi cero. Por consiguiente, la adicion del resto funcional al revestimiento acnlico, en este caso la funcionalidad acida, disminuye cada vez mas tanto el flujo del farmaco como el inicio con concentraciones crecientes de carboxi, pero puede proporcionar un perfil de velocidad de liberacion de orden casi cero.
Ejemplo 3
En el Ejemplo 3, se prepararon tres revestimientos adhesivos de base acnlica utilizando cada uno el revestimiento adhesivo acnlico descrito en el Ejemplo 2 que contema 8 % de funcionalidad carboxflica pero se aplicaron a la capa protectora a tres espesores diferentes, aproximadamente 2,5 mg/cm2, aproximadamente 5 mg/cm2 y aproximadamente 7,5 mg/cm2. Como se indica en la Fig. 5, la velocidad de flujo aumenta a medida que disminuye el espesor del revestimiento adhesivo acnlico, mientras que el perfil de liberacion se aproxima casi a cero a medida que aumenta el espesor del revestimiento adhesivo acnlico.
Se pretende que la memoria descriptiva sea considerada solamente como ejemplo, estando el verdadero alcance de la invencion indicado por las siguientes reivindicaciones.

Claims (42)

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    REIVINDICACIONES
    1. Una composicion para la administracion transdermica de farmacos para su uso en el tratamiento del trastorno por deficit de atencion o para su uso en la supresion del apetito, comprendiendo dicha composicion
    una capa protectora;
    al menos una capa de revestimiento adhesiva que comprende al menos un polfmero de base acnlica, estando fijada una primera superficie de dicha al menos una capa de revestimiento adhesiva sobre una superficie de dicha capa protectora;
    al menos una capa de composicion vefnculo que comprende al menos un polfmero de base acnlica, estando fijada una primera superficie de dicha al menos una capa de la composicion vefnculo a una segunda superficie de dicha al menos una capa de revestimiento adhesiva; y
    un revestimiento desprendible extrafble fijado a una segunda superficie de dicha al menos una capa de composicion vefnculo, en el que dicha al menos una capa de la composicion vefnculo incluye una cantidad terapeuticamente eficaz de base de d-anfetamina o de base de d-anfetamina y de base de I-anfetamina incorporada en la al menos una capa de la composicion vefnculo y en el que el peso de revestimiento, el componente monomerico y/o la funcionalidad de dicha capa de revestimiento adhesiva se disenan selectivamente para controlar el flujo de farmaco a partir de dicha composicion para la administracion transdermica de farmacos.
  2. 2. La composicion para la administracion transdermica de farmacos para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que dicha composicion vefnculo es una combinacion de al menos un polfmero de base acnlica y al menos un segundo polfmero seleccionado del grupo que consiste en polfmeros a base de silicona, cauchos, gomas, poliisobutilenos, eteres polivimlicos, poliuretanos, copolfmeros de bloques de estireno, polfmeros de estireno/butadieno, copolfmeros de bloques de polieter-amida, copolfmeros de etileno/acetato de vinilo, adhesivos basados en acetato de vinilo y bioadhesivos.
  3. 3. La composicion para la administracion transdermica de farmacos para su uso de acuerdo con la reivindicacion 2, en la que dicho al menos un segundo polfmero incluye un polfmero a base de silicona.
  4. 4. La composicion para la administracion transdermica de farmacos para su uso de acuerdo con la reivindicacion 2,
    en la que el polfmero de base acnlica esta presente con de 2 % a 95 % del peso seco total de la composicion
    vefnculo.
  5. 5. La composicion para la administracion transdermica de farmacos para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1,
    en la que dicho poifmero de base acnlica esta presente con de 2 % a 95 % del peso seco total de la composicion
    vefnculo.
  6. 6. La composicion para la administracion transdermica de farmacos para su uso de acuerdo con la reivindicacion 5, en la que dicho polfmero de base acnlica esta presente con de 2 % a 85 % del peso seco total de la capa de la composicion vefnculo.
  7. 7. La composicion para la administracion transdermica de farmacos para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que dicha capa de la composicion vefnculo incluye:
    (i) un primer polfmero de base acnlica que tiene una primera funcionalidad y un primer parametro de solubilidad
    y
    (ii) un segundo polfmero de base acnlica que tiene un segundo parametro de funcionalidad y solubilidad, en el que la primera y la segunda funcionalidades difieren en la cantidad y tipo de grupos funcionales, para proporcionar una combinacion de polfmero de base acnlica que tiene una funcionalidad neta proporcional a la relacion entre el primer y segundo polfmeros de base acnlica utilizados y estan presentes en proporciones para proporcionar un parametro de solubilidad neta.
  8. 8. La composicion para la administracion transdermica de farmacos para su uso de acuerdo con la reivindicacion 7, en la que el primer polfmero de base acnlica esta presente en una cantidad para proporcionar un flujo del uno o mas farmacos en la composicion de administracion dermica de farmacos que es mayor que una composicion basada unicamente en el segundo polfmero de base acnlica.
  9. 9. La composicion para la administracion transdermica de farmacos para su uso de acuerdo con la reivindicacion 8, en la que la cantidad del segundo polfmero de base acnlica esta en el intervalo de 5-95 % en peso y la cantidad del primer polfmero de base acnlica esta en el intervalo de 95 a 5 % en peso, todos basados en el peso seco total del polfmero.
  10. 10. La composicion para la administracion transdermica de farmacos para su uso de acuerdo con la reivindicacion 9, en la que la cantidad del segundo polfmero de base acnlica esta en el intervalo de 20-75 % en peso y la cantidad del primer polfmero de base acnlica esta en el intervalo de 75 a 20 % en peso, todos basados en el peso seco total del polfmero.
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  11. 11. La composicion para la administracion transdermica de farmacos para su uso de acuerdo con la reivindicacion 7, en la que el primer polfmero de base acnlica no tiene practicamente ningun grupo funcional y el segundo poUmero de base acnlica tiene grupos funcionales predeterminados.
  12. 12. La composicion para la administracion transdermica de farmacos para su uso de acuerdo con la reivindicacion 11, en la que el segundo polfmero de base acnlica tiene grupos funcionales carboxilo y/o hidroxi.
  13. 13. La composicion para la administracion transdermica de farmacos para su uso de acuerdo con la reivindicacion 11, en la que el segundo polfmero de base acnlica esta presente en una cantidad para proporcionar una concentracion de saturacion aumentada en la composicion para la administracion dermica de farmacos que es mayor que la de una composicion basada unicamente en el primer polfmero de base acnlica.
  14. 14. La composicion para la administracion transdermica de farmacos para su uso de acuerdo con la reivindicacion 7, en la que los grupos funcionales son proporcionados por unidades monomericas que contienen grupos funcionales que se incorporan en el segundo polfmero de base acnlica en una cantidad de 0,1 a 20 % en peso, basado en el peso seco del segundo polfmero de base acnlica.
  15. 15. La composicion para la administracion transdermica de farmacos para su uso de acuerdo con la reivindicacion 14, en la que los monomeros funcionales se incorporan en el segundo polfmero de base acnlica en una cantidad de 0,1 a 8 % en peso, basado en el peso seco del segundo polfmero de base acnlica.
  16. 16. La composicion para la administracion transdermica de farmacos para su uso de acuerdo con la reivindicacion 7, en la que los al menos dos polfmeros contienen practicamente solo el primer y segundo polfmeros de base acnlica.
  17. 17. La composicion para la administracion transdermica de farmacos para su uso de acuerdo con la reivindicacion 7, en la que el segundo polfmero de base acnlica incluye grupos funcionales carboxilo.
  18. 18. La composicion para la administracion transdermica de farmacos para su uso de acuerdo con la reivindicacion
    17, en la que el polfmero de base acnlica con funcionalidad carboxilo incluye de 0,1 a 10 % en peso de unidades
    monomericas con funcionalidad carboxilo.
  19. 19. La composicion para la administracion transdermica de farmacos para su uso de acuerdo con la reivindicacion
    18, en la que el polfmero de base acnlica con funcionalidad carboxilo es un polfmero de base acnlica de acetato de
    vinilo reticulado.
  20. 20. La composicion para la administracion transdermica de farmacos para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que dicha capa de revestimiento adhesiva incluye:
    (i) un primer polfmero de base acnlica que tiene una primera funcionalidad; y
    (ii) un segundo polfmero de base acnlica que tiene una segunda funcionalidad, en el que la primera y segunda funcionalidades difieren en la cantidad y el tipo de grupos funcionales, para proporcionar una combinacion de polfmero de base acnlica que tiene una funcionalidad neta proporcional a la relacion entre el primero y segundo polfmeros de base acnlica utilizados.
  21. 21. La composicion para la administracion transdermica de farmacos para su uso de acuerdo con la reivindicacion 20, en la que la cantidad del segundo polfmero de base acnlica esta en el intervalo de 5-95 % en peso y la cantidad del primer polfmero de base acnlica esta en el intervalo de 95 a 5 % en peso, todos basados en el peso seco total del polfmero.
  22. 22. La composicion para la administracion transdermica de farmacos para su uso de acuerdo con la reivindicacion 20, en la que la cantidad del segundo polfmero de base acnlica esta en el intervalo de 20-75 % en peso y la cantidad del primer polfmero de base acnlica esta en el intervalo de 75 a 20 % en peso, todos basados en el peso seco total del polfmero.
  23. 23. La composicion para la administracion transdermica de farmacos para su uso de acuerdo con la reivindicacion 20, en la que el primer polfmero de base acnlica no tiene practicamente ningun grupo funcional y el segundo polfmero de base acnlica tiene grupos funcionales predeterminados.
  24. 24. La composicion para la administracion transdermica de farmacos para su uso de acuerdo con la reivindicacion 23, en la que el segundo polfmero de base acnlica tiene grupos funcionales carboxilo y/o hidroxi.
  25. 25. La composicion para la administracion transdermica de farmacos para su uso de acuerdo con la reivindicacion 20, en la que los grupos funcionales son proporcionados por unidades monomericas que contienen grupos funcionales que se incorporan en el segundo polfmero de base acnlica en una cantidad de 0,1 a 20 % en peso, basado en el peso en seco del segundo polfmero de base acnlica.
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  26. 26. La composicion para la administracion transdermica de farmacos para su uso de acuerdo con la reivindicacion
    25, en la que los monomeros funcionales se incorporan en el segundo polfmero de base acnlica en una cantidad de
    0,1 a 8 % en peso, basado en el peso en seco del segundo polfmero de base acnlica.
  27. 27. La composicion para la administracion transdermica de farmacos para su uso de acuerdo con la reivindicacion
    20, en la que los al menos dos polfmeros contienen practicamente solo el primer y el segundo polfmeros de base
    acnlica.
  28. 28. La composicion para la administracion transdermica de farmacos para su uso de acuerdo con la reivindicacion 20, en la que el segundo polfmero de base acnlica incluye grupos funcionales carboxilo.
  29. 29. La composicion para la administracion transdermica de farmacos para su uso de acuerdo con la reivindicacion
    28, en la que el polfmero de base acnlica con funcionalidad carboxilo incluye de 0,1 a 10 % en peso de unidades
    monomericas con funcionalidad carboxilo.
  30. 30. La composicion para la administracion transdermica de farmacos para su uso de acuerdo con la reivindicacion
    29, en la que el polfmero de base acnlica con funcionalidad carboxilo es un polfmero de base acnlica de acetato de
    vinilo reticulado.
  31. 31. La composicion para la administracion transdermica de farmacos para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que dicha capa de revestimiento adhesiva incluye una combinacion de:
    (i) un polfmero de base acnlica y
    (ii) al menos un segundo polfmero seleccionado del grupo que consiste en polfmeros a base de silicona, cauchos, gomas, poliisobutilenos, eteres polivimlicos, poliuretanos, copolfmeros de bloques de estireno, polfmeros de estireno/butadieno, copolfmeros de bloques de polieter-amida, copolfmeros de etileno/acetato de vinilo; adhesivos a base de acetato de vinilo y bioadhesivos.
  32. 32. La composicion para la administracion transdermica de farmacos para su uso de acuerdo con la reivindicacion 31, en la que dicho segundo polfmero incluye un polfmero a base de silicona.
  33. 33. La composicion para la administracion transdermica de farmacos para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que dicha capa de revestimiento adhesiva tiene un peso de revestimiento de 2,5 a 15 mg/cm2.
  34. 34. La composicion para la administracion transdermica de farmacos para su uso de acuerdo con la reivindicacion 33, en la que dicha capa de revestimiento adhesiva tiene un peso de revestimiento de 2,5 a 7,5 mg/cm2.
  35. 35. La composicion para la administracion transdermica de farmacos para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que dicha capa de revestimiento adhesiva tiene un peso de revestimiento de aproximadamente 5 mg/cm2.
  36. 36. La composicion para la administracion transdermica de farmacos para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que dicho revestimiento adhesivo incluye al menos un polfmero de base acnlica y en el que dicho polfmero de base acnlica esta compuesto de al menos 50 % en peso de un monomero de acrilato o acrilato de alquilo, de 0 a 20 % de un monomero funcional copolimerizable con el acrilato y de 0 a 40 % de otros monomeros.
  37. 37. La composicion para la administracion transdermica de farmacos para su uso de acuerdo con la reivindicacion 36, en la que dicho monomero de acrilato o acrilato de alquilo incluye acido acnlico, acido metacnlico, acrilato de butilo, metacrilato de butilo, acrilato de hexilo, metacrilato de hexilo, acrilato de 2-etilbutilo, metacrilato de 2-etilbutilo, acrilato de isooctilo, metacrilato de isooctilo, acrilato de 2-etilhexilo, metacrilato de 2-etilhexilo, acrilato de decilo, metacrilato de decilo, acrilato de dodecilo, metacrilato de dodecilo, acrilato de tridecilo y metacrilato de tridecilo.
  38. 38. El dispositivo de administracion transdermica de farmacos para su uso de acuerdo con la reivindicacion 37, en el que dicho monomero funcional es un monomero seleccionado del grupo que consiste en acido metacnlico, acido maleico, anhfdrido maleico, acrilato de hidroxietilo, acrilato de hidroxipropilo, acrilamida, dimetilacrilamida, acrilonitrilo, acrilato de dimetilaminoetilo, metacrilato de dimetilaminoetilo, acrilato de terc-butilaminoetilo, metacrilato de terc-butilaminoetilo, acrilato de metoxietilo y metacrilato de metoxietilo.
  39. 39. Un metodo para producir la composicion para la administracion transdermica de farmacos de acuerdo con la reivindicacion 1, que comprende las etapas de:
    mezclar a fondo y uniformemente en un recipiente cantidades apropiadas de polfmero(s), adhesivo(s), disolvente(s), codisolvente(s), potenciador(es), aditivo(s) y/o excipiente(s) para formar dicha capa de revestimiento adhesiva; verter dicha capa de revestimiento adhesiva sobre una pelfcula protectora y exponer dicha capa de adhesivo vertida a temperaturas elevadas para eliminar los disolventes de procesamiento volatiles;
    laminar dicho revestimiento adhesivo sobre un primer revestimiento desprendible que se aplica a la superficie opuesta a la pelfcula protectora;
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    mezclar a fondo y uniformemente en un recipiente cantidades adecuadas de farmaco(s), poKmero(s), adhesivo(s), disolvente(s), codisolvente(s), potenciador(es), aditivo(s) y/o excipiente(s) para formar la capa de la composicion vefnculo;
    verter dicha composicion vefnculo sobre un segundo revestimiento desprendible;
    retirar dicho primer revestimiento desprendible y fijar dicha capa de revestimiento adhesiva a dicha capa de la composicion vefnculo.
  40. 40. El metodo de acuerdo con la reivindicacion 39, en el que dicha composicion vefnculo se expone a temperaturas elevadas para eliminar los disolventes de procesamiento volatiles despues de ser vertida sobre dicho segundo revestimiento desprendible.
  41. 41. Un metodo para preparar una composicion para la administracion transdermica de farmacos de acuerdo con la reivindicacion 1, que comprende formar una composicion que comprende:
    (i) una capa protectora;
    (ii) al menos una capa de revestimiento adhesiva, estando fijada una primera superficie de dicha al menos una capa de revestimiento adhesiva sobre una superficie de dicha capa protectora;
    (iii) al menos una capa de composicion vefnculo que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de base de d-anfetamina o de base de d-anfetamina y de base de l-anfetamina, estando fijada una primera superficie de dicha al menos una capa de composicion vefnculo a una segunda superficie de dicha al menos una capa de revestimiento adhesiva; y
    (iv) un revestimiento desprendible fijado a una segunda superficie de dicha al menos una capa de composicion vefnculo
    incluyendo dicho metodo la adaptacion selectiva de dicha capa de revestimiento adhesiva mediante la modificacion del peso del revestimiento, el componente monomerico o la funcionalidad de dicha capa de revestimiento adhesiva para controlar el flujo de farmaco a partir de dicha composicion para la administracion transdermica de farmacos.
  42. 42. Una composicion para la administracion transdermica de farmacos para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-38, en la que dicha composicion comprende base de d-anfetamina y base de l-anfetamina.
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