JP2740465B2 - 経皮投与のための新規薬理投与形態 - Google Patents
経皮投与のための新規薬理投与形態Info
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Description
【０００１】本発明は活性成分の経皮投与のための新規
な薬理投与形態に関する。
な薬理投与形態に関する。
【０００２】１９８０年代において経皮製剤の開発がな
されている。これらは皮膚の一定領域に適用され、そし
て皮膚バリヤーを介する放出及び通過を経て全身系作用
を及ぼすことを一般に意図する１又は複数の活性成分の
ための担体又はビヒクルを担う。
されている。これらは皮膚の一定領域に適用され、そし
て皮膚バリヤーを介する放出及び通過を経て全身系作用
を及ぼすことを一般に意図する１又は複数の活性成分の
ための担体又はビヒクルを担う。
【０００３】これらの製剤（一般には「経皮パッチ」と
呼ばれている）は、伝統的な皮膚学形態、例えばオイン
トメント、こう薬、ジェル、溶液及びローションに勝る
いくつかの利点を供する。即ち： ・一般の循環系に至る直轄、且つ連続的な侵入、 ・肝臓の一次通過効果及び／又は消化管中での分解の削
減、その結果としての副作用の低下、 ・作用の長期化、 ・血漿中での活性成分の一定レベルの組換、 ・投与の頻度の減少による患者の同意の増大、 ・個体間変動の減少、 ・リザーバーの付いたマトリックス又は膜系の結果とし
ての投与量の制御 ・適用期間中の活性成分の一定濃度の提供、 の利点を供する。
呼ばれている）は、伝統的な皮膚学形態、例えばオイン
トメント、こう薬、ジェル、溶液及びローションに勝る
いくつかの利点を供する。即ち： ・一般の循環系に至る直轄、且つ連続的な侵入、 ・肝臓の一次通過効果及び／又は消化管中での分解の削
減、その結果としての副作用の低下、 ・作用の長期化、 ・血漿中での活性成分の一定レベルの組換、 ・投与の頻度の減少による患者の同意の増大、 ・個体間変動の減少、 ・リザーバーの付いたマトリックス又は膜系の結果とし
ての投与量の制御 ・適用期間中の活性成分の一定濃度の提供、 の利点を供する。
【０００４】このような製剤により供される革新の程度
にもかかわらず、今日、ほんのわずかな特製品しかこの
形態をとっていない。このことは、これらの器具が以下
の事項を必要とすることに原因する： ・非常に複雑な製造技術、 ・その所有権を有する少数の大集団に属する少数の製造
用地； このことは、高い製造費並びに高い経費及び販売価格を
招いてしまう。これらの製剤は事実上、高価な製品のた
め見合わされている。
にもかかわらず、今日、ほんのわずかな特製品しかこの
形態をとっていない。このことは、これらの器具が以下
の事項を必要とすることに原因する： ・非常に複雑な製造技術、 ・その所有権を有する少数の大集団に属する少数の製造
用地； このことは、高い製造費並びに高い経費及び販売価格を
招いてしまう。これらの製剤は事実上、高価な製品のた
め見合わされている。
【０００５】本発明は活性成分の経皮投与のための新規
な薬理投与形態を供することを目的とし、 ・これらは、非常に簡単に使用でき、そして大型で複雑
で経費のかかる工業プラントを必要としない、 ・これらは、処分の観点から、及び使用するときの適用
の手順の観点から多目的である； ・これらは、低製造費により経済的観点から有利であ
る。
な薬理投与形態を供することを目的とし、 ・これらは、非常に簡単に使用でき、そして大型で複雑
で経費のかかる工業プラントを必要としない、 ・これらは、処分の観点から、及び使用するときの適用
の手順の観点から多目的である； ・これらは、低製造費により経済的観点から有利であ
る。
【０００６】従って、本発明の目的は、活性成分の経皮
投与のためのフィルムを皮膚上に形成することを意図す
る組成物に関連し、これは： ａ）親油性活性成分； ｂ）５〜６０重量％、そして好都合には５〜２５重量％
のシリコーンベース接着ポリマー組成物； ｃ）０〜２５重量％の吸収促進剤；及び ｄ）２５〜９５重量％、そして好都合には５０〜９５重
量％の揮発性溶媒；を含んで成る。
投与のためのフィルムを皮膚上に形成することを意図す
る組成物に関連し、これは： ａ）親油性活性成分； ｂ）５〜６０重量％、そして好都合には５〜２５重量％
のシリコーンベース接着ポリマー組成物； ｃ）０〜２５重量％の吸収促進剤；及び ｄ）２５〜９５重量％、そして好都合には５０〜９５重
量％の揮発性溶媒；を含んで成る。
【０００７】本発明の目的はまた： ａ）活性成分； ｂ）５〜６０重量％、そして好都合には５〜２５重量％
のシリコーンベース接着ポリマー組成物； ｃ）０〜２５重量％の吸収促進剤；及び ｄ）２５〜９５重量％、そして好都合には５０〜９５重
量％の揮発性溶媒；を含んで成る組成物の、該活性成分
の経皮投与のための患者の皮膚上でのフィルム生成のた
めの利用に関する。
のシリコーンベース接着ポリマー組成物； ｃ）０〜２５重量％の吸収促進剤；及び ｄ）２５〜９５重量％、そして好都合には５０〜９５重
量％の揮発性溶媒；を含んで成る組成物の、該活性成分
の経皮投与のための患者の皮膚上でのフィルム生成のた
めの利用に関する。
【０００８】更に、本発明は、 ａ）活性成分； ｂ）５〜６０重量％、そして好都合には５〜２５重量％
のシリコーンベース接着ポリマー組成物； ｃ）０〜２５重量％の吸収促進剤；及び ｄ）２５〜９５重量％、そして好都合には５０〜９５重
量％の揮発性溶媒；を含んで成る組成物を皮膚に適用す
ることにより、患者の皮膚上にフィルムを形成すること
を含んで成る、患者に経皮的に活性成分を投与するため
の方法に関する。
のシリコーンベース接着ポリマー組成物； ｃ）０〜２５重量％の吸収促進剤；及び ｄ）２５〜９５重量％、そして好都合には５０〜９５重
量％の揮発性溶媒；を含んで成る組成物を皮膚に適用す
ることにより、患者の皮膚上にフィルムを形成すること
を含んで成る、患者に経皮的に活性成分を投与するため
の方法に関する。
【０００９】本発明において、活性成分は主として治療
的特性を有する医薬品又は物質を意味する。
的特性を有する医薬品又は物質を意味する。
【００１０】これらの医薬品は特に、親油性ビタミン、
例えばビタミンＤ及びＥ、並びにそれらの誘導体、ホル
モン、例えばカルシトニン、ステロイド、例えばエスト
ラジオール及びそのエステル、並びにプレドニソン又は
ニコチンであってよい。
例えばビタミンＤ及びＥ、並びにそれらの誘導体、ホル
モン、例えばカルシトニン、ステロイド、例えばエスト
ラジオール及びそのエステル、並びにプレドニソン又は
ニコチンであってよい。
【００１１】本発明の組成物中の活性成分のパーセンテ
ージは明らかに活性成分の種類に依存する。一般に、こ
のパーセンテージは０．０１〜１０重量％である。
ージは明らかに活性成分の種類に依存する。一般に、こ
のパーセンテージは０．０１〜１０重量％である。
【００１２】本発明により、シリコーンベース組成物
は、シリコーンベースポリマー又はシリコーンベースコ
ポリマーを含む組成物を意味するものと理解される。
は、シリコーンベースポリマー又はシリコーンベースコ
ポリマーを含む組成物を意味するものと理解される。
【００１３】ＣＴＦＡ（化粧品、化粧品類及び香料協
会：Cosmetic, Toiletry and Fragrance Association）
辞典の命名法に従って、これらのシリコーンは、特にポ
リジメチルシロキサン油又はイオンもしくは非イオン有
機基により修飾されたポリジメチルシロキサン油を含ん
で成る。
会：Cosmetic, Toiletry and Fragrance Association）
辞典の命名法に従って、これらのシリコーンは、特にポ
リジメチルシロキサン油又はイオンもしくは非イオン有
機基により修飾されたポリジメチルシロキサン油を含ん
で成る。
【００１４】ポリジメチルシロキサン油の例として、次
式のジメチコーン類
式のジメチコーン類
【化１】 （式中、ｎは５，０００未満の整数である）、及びヒド
ロキシル基により終結したジメチルシリコーンであるジ
メチコノール類が挙げられる。
ロキシル基により終結したジメチルシリコーンであるジ
メチコノール類が挙げられる。
【００１５】修飾ポリジメチルシロキサンの例として、
ポリオキシエチレン及び／又はポリオキシプロピレン側
鎖を含むジメチルシロキサンのポリマーであるジメチコ
ンコポリオールを挙げることができうる。
ポリオキシエチレン及び／又はポリオキシプロピレン側
鎖を含むジメチルシロキサンのポリマーであるジメチコ
ンコポリオールを挙げることができうる。
【００１６】このシリコーンベース接着ポリマー組成物
は本組成物の９〜１２重量％を占める。
は本組成物の９〜１２重量％を占める。
【００１７】吸収促進剤は特に、プロピレングリコー
ル、ヘキシレングリコール、プロピレングリコールジペ
ルアルゴネート、グリセリルモノエチルエーテル、ジエ
チレングリコール、モノグリセリド類、エトキシル化グ
リセリド類のモノオレエート（８〜１０のエチレンオキ
シド単位を有する）、アゾン（１−ドデシルアザシクロ
ヘプタン−２−オン）、２−（ｎ−ノニル）−１，３−
ジオキソラン、イソプロピルミリステート、オクチルミ
リステート、ドデシルミリステート、ミリスチルアルコ
ール、ラウリルアルコール、ラウリン酸、ラウリルラク
テート、テルピノール、１−メントール、ｄ−リモネ
ン、β−シクロデキストリン及びその誘導体又は界面活
性剤、例えばポリソルベート類、ソルビタンエステル
類、スクロースエステル類、脂肪酸類、胆汁酸、又は他
に親油性及び／もしくは親水性及び／もしくは両親媒性
産物、例えばポリグリセロールエステル類、Ｎ−メチル
ピロリドン、ポリグリコシル化グリセリド類及びセチル
ラクテートから選ばれうる。
ル、ヘキシレングリコール、プロピレングリコールジペ
ルアルゴネート、グリセリルモノエチルエーテル、ジエ
チレングリコール、モノグリセリド類、エトキシル化グ
リセリド類のモノオレエート（８〜１０のエチレンオキ
シド単位を有する）、アゾン（１−ドデシルアザシクロ
ヘプタン−２−オン）、２−（ｎ−ノニル）−１，３−
ジオキソラン、イソプロピルミリステート、オクチルミ
リステート、ドデシルミリステート、ミリスチルアルコ
ール、ラウリルアルコール、ラウリン酸、ラウリルラク
テート、テルピノール、１−メントール、ｄ−リモネ
ン、β−シクロデキストリン及びその誘導体又は界面活
性剤、例えばポリソルベート類、ソルビタンエステル
類、スクロースエステル類、脂肪酸類、胆汁酸、又は他
に親油性及び／もしくは親水性及び／もしくは両親媒性
産物、例えばポリグリセロールエステル類、Ｎ−メチル
ピロリドン、ポリグリコシル化グリセリド類及びセチル
ラクテートから選ばれうる。
【００１８】この吸収促進剤は好ましくは本組成物の５
〜２５重量％を占める。
〜２５重量％を占める。
【００１９】揮発性溶媒として、特にポリジメチルシク
ロシロキサン類、即ち次式の化合物
ロシロキサン類、即ち次式の化合物
【化２】 （式中、ｎは平均して３〜６であり、そして特にｎは４
又は５である）、及び線形ポリシロキサン類、例えば低
分子量のヘキサメチルジシロキサン又はジメチコン類を
使用することが可能である。
又は５である）、及び線形ポリシロキサン類、例えば低
分子量のヘキサメチルジシロキサン又はジメチコン類を
使用することが可能である。
【００２０】その他の溶媒、例えばエタノール、イソプ
ロパノール、クロロホルム、ヘプタン、酢酸エチルも使
用することが可能である。
ロパノール、クロロホルム、ヘプタン、酢酸エチルも使
用することが可能である。
【００２１】この溶媒は好ましくは本組成物の６５〜８
５重量％を占める。
５重量％を占める。
【００２２】本発明に係る組成物は一定の、且つ再現性
のある組成物投与量を導入する搬送装置の中に収めてよ
い。例えば、この搬送装置は組成物の液滴を導入し、そ
してこの液滴はブラッシを用いて、又は皮膚の上にころ
がすボールを用いて皮膚の上に広げてよい。
のある組成物投与量を導入する搬送装置の中に収めてよ
い。例えば、この搬送装置は組成物の液滴を導入し、そ
してこの液滴はブラッシを用いて、又は皮膚の上にころ
がすボールを用いて皮膚の上に広げてよい。
【００２３】本発明はビタミンＤ3 （コレカルシフェロ
ール）の経皮投与にとって特に好都合であることが認め
られる。
ール）の経皮投与にとって特に好都合であることが認め
られる。
【００２４】最近の研究は、西洋諸国、そして特に欧州
諸国の人々全員が冬期においてビタミンＤを欠くことを
示す傾向にある。この現象は、ビタミンＤ3 リッチな食
事をとる米国及びスカンジナビア諸国においてはあまり
顕著でない。
諸国の人々全員が冬期においてビタミンＤを欠くことを
示す傾向にある。この現象は、ビタミンＤ3 リッチな食
事をとる米国及びスカンジナビア諸国においてはあまり
顕著でない。
【００２５】一般に、ビタミン不足症は全ての国々の老
齢者において認められ、そして骨軟化症において及び骨
化学における異常現象においてそれ自体を明示する。
齢者において認められ、そして骨軟化症において及び骨
化学における異常現象においてそれ自体を明示する。
【００２６】この欠乏症の原因は： ・卵、バター、レバー、脂肪魚類、等の質的及び量的に
不十分な食事摂取； ・日光の欠如；なぜなら、皮膚合成はＵＶ線の効果のも
とで生ずるからである。天然ビタミンＤの供給のこの起
源は風土条件に強く依存する。 ・異常吸収症候群：老齢者においては、肝及び腎機能の
低下の結果、ビタミンＤの小腸内吸収が低下する。
不十分な食事摂取； ・日光の欠如；なぜなら、皮膚合成はＵＶ線の効果のも
とで生ずるからである。天然ビタミンＤの供給のこの起
源は風土条件に強く依存する。 ・異常吸収症候群：老齢者においては、肝及び腎機能の
低下の結果、ビタミンＤの小腸内吸収が低下する。
【００２７】現地点で、市場で入手できる特製品は経口
ルートの薬理投与形態及び少数の注射投与形態（ＩＭ）
で提供されている。ここで、経口ルートは常によく同化
されるわけではなく、そして注射による投与は老齢者に
いつも受け入れられるものではない。
ルートの薬理投与形態及び少数の注射投与形態（ＩＭ）
で提供されている。ここで、経口ルートは常によく同化
されるわけではなく、そして注射による投与は老齢者に
いつも受け入れられるものではない。
【００２８】それ故、本発明の目的は、より詳しくは、
ビタミンＤ3 又はビタミンＤ3 のヒドロキシル化誘導体
の経皮投与のためのフィルムを皮膚上に形成することを
意図する組成物にあり、ここでこの組成物は： ａ）ビタミンＤ3 又はビタミンＤ3 のヒドロキシル化誘
導体； ｂ）５〜６０重量％、そして好ましくは９〜１２重量％
のシリコーンベース接着ポリマー組成物； ｃ）０〜２５重量％の吸収促進剤、及び ｄ）２５〜９５重量％、そして好ましくは６５〜８５重
量％の揮発性溶媒；を含んで成る。
ビタミンＤ3 又はビタミンＤ3 のヒドロキシル化誘導体
の経皮投与のためのフィルムを皮膚上に形成することを
意図する組成物にあり、ここでこの組成物は： ａ）ビタミンＤ3 又はビタミンＤ3 のヒドロキシル化誘
導体； ｂ）５〜６０重量％、そして好ましくは９〜１２重量％
のシリコーンベース接着ポリマー組成物； ｃ）０〜２５重量％の吸収促進剤、及び ｄ）２５〜９５重量％、そして好ましくは６５〜８５重
量％の揮発性溶媒；を含んで成る。
【００２９】本発明に係る組成物の例を以下に提供す
る：実施例１〜１１ ：ビタミンＤ3 を基礎とする組成物。 下記の表に示す組成物を、均質な混合物が得られるまで
それぞれの成分を混合することにより調製した。
る：実施例１〜１１ ：ビタミンＤ3 を基礎とする組成物。 下記の表に示す組成物を、均質な混合物が得られるまで
それぞれの成分を混合することにより調製した。
【００３０】
【表１】
【００３１】使用時において、アプリケーターシステム
を用い、組成物の液滴を皮膚の上に点着し、そして特定
の領域上に広げた。経皮フィルムがシリコーン溶媒の蒸
発後に形成された。
を用い、組成物の液滴を皮膚の上に点着し、そして特定
の領域上に広げた。経皮フィルムがシリコーン溶媒の蒸
発後に形成された。
【００３２】実施例１２ ：１，２，５−ジヒドロキシコレカルシフェロールをベースとする組 成物。 Ａ．１，２，５−ジヒドロキシコレカルシフェロール ２μｇ Ｂ．ジエチレングリコールモノエチルエーテル ２．５０％ Ｃ．グリセリルモノオレエート １．２５％ Ｄ．プロピレングリコールジペルアルゴネート １．２５％ Ｅ．ジメチルポリシロキサン ５５．００％ Ｆ．シクロメチコン ＱＳ１００μｌ
【００３３】実施例１３ ：カルシトニンをベースとする組成物。 Ａ．カルシトニン １００ＩＵ Ｂ．アゾン １０％ Ｃ．ポリアクリルアミドイソパラフィン及びポリオキシエチレン化 ラウリルアルコールのコポリマー ５％ Ｄ．プロピレングリコール ２０％ Ｅ．ジメチコン及びジメチコノール ２０％ Ｆ．ポリジメチルシクロシロキサン ＱＳ５０μｌ
【００３４】実施例１４ ：エストラジオールエステルをベースとする組成物。 Ａ．エストラジオールプロピオン酸及びニコチン酸エステル １．３mg Ｂ．ジエチレングリコールモノエチルエーテル ５％ Ｃ．グリセリルモノオレエート ２．５％ Ｄ．プロピレングリコールジペルアルゴネート ２．５％ Ｅ．ジメチコン及びジメチコノール ５５％ Ｆ．ポリジメチルシクロシロキサン ＱＳ１００μｌ
【００３５】実施例１５ ：プレドニソンをベースとする組成物。 Ａ．プレドニソン ２mg Ｂ．アゾン ５％ Ｃ．ベーター−シクロデキストリン １０％ Ｄ．シクロメチコン及びジメチコノール ２０％ Ｅ．エタノール １０％ Ｆ．ポリジメチルシクロシロキサン ＱＳ１００μｌ
【００３６】実施例１６ ：カルシトニンをベースとする組成物。 Ａ．カルシトニン １００ＩＵ Ｂ．アゾン １０％ Ｃ．ポリアクリルアミドイソパラフィン及びポリオキシエチレン化 ラウリルアルコールのコポリマー ５％ Ｄ．プロピレングリコール ５％ Ｅ．シクロメチコン及びジメチコノール ４０％ Ｆ．エタノール １０％ Ｇ．ポリジメチルシクロシロキサン ＱＳ１００μｌ
【００３７】実施例１７〜２２ １７β−エストラジオールの経皮投与のための下記の組
成物を調製した。
成物を調製した。
【００３８】
【表２】
【００３９】（１）プロピレングリコールジペルアルゴ
ネート （２）２−（ｎ−ノニル）−１，３−ジオキソラン （３）シクロメチコン中のジメチコノールの１３％の溶
液
ネート （２）２−（ｎ−ノニル）−１，３−ジオキソラン （３）シクロメチコン中のジメチコノールの１３％の溶
液
【００４０】インビトロでのヒト皮膚を介する拡散試験
をこれらの組成物で行った。
をこれらの組成物で行った。
【００４１】利用した方法は以下の通りである。体積測
定した正確な量の組成物（１０μｌ）をデルマトームで
スライスしたヒト表膚検体（３５０μｍの一定の厚み）
に載せ、そして通称Ｆｒａｎｚ（商標）定常タイプ拡散
セルの中に入れた。２，４，６，８，１０及び２４時間
にわたって接触させた。解剖断片より作ったヒト皮膚の
サンプルを形成外科のための手術中に腹及び／又は胸か
ら採取した。
定した正確な量の組成物（１０μｌ）をデルマトームで
スライスしたヒト表膚検体（３５０μｍの一定の厚み）
に載せ、そして通称Ｆｒａｎｚ（商標）定常タイプ拡散
セルの中に入れた。２，４，６，８，１０及び２４時間
にわたって接触させた。解剖断片より作ったヒト皮膚の
サンプルを形成外科のための手術中に腹及び／又は胸か
ら採取した。
【００４２】残存流体はアルブミン（牛血清アルブミン
１５ｇ／ｌ）を含むpH７．４のリン酸バッファーであ
る。各接触の終了時において、皮膚区画中の流体を採取
し、そしてそれが含む活性成分をアッセイした。
１５ｇ／ｌ）を含むpH７．４のリン酸バッファーであ
る。各接触の終了時において、皮膚区画中の流体を採取
し、そしてそれが含む活性成分をアッセイした。
【００４３】２４時間接触させた後、その皮膚を洗浄し
た。皮膚の表面に残っている及び洗浄液の中に入った活
性成分を定量した。
た。皮膚の表面に残っている及び洗浄液の中に入った活
性成分を定量した。
【００４４】２４時間後に得られた結果を以下の表に、
適用した投与量の吸着％で示す。
適用した投与量の吸着％で示す。
【００４５】
【表３】
【００４６】実施例２３〜２６ コレカルシフェロールの経皮投与のための以下の組成物
を調製した。
を調製した。
【００４７】
【表４】
【００４８】（１）プロピレングリコールジペルアルゴ
ネート （２）２−（ｎ−ノニル）−１，３−ジオキソラン （３）シクロメチコン中のジメチコノールの１３％の溶
液
ネート （２）２−（ｎ−ノニル）−１，３−ジオキソラン （３）シクロメチコン中のジメチコノールの１３％の溶
液
【００４９】手順は実施例１７〜２２の組成物について
利用したものと同じとし、１０mgの組成物（５３．４０
ｇのコレカルシフェロール）を適用した。その結果を以
下の表に示す：
利用したものと同じとし、１０mgの組成物（５３．４０
ｇのコレカルシフェロール）を適用した。その結果を以
下の表に示す：
【００５０】
【表５】
Claims (7)
- 【請求項１】 活性成分の経皮投与のためのフィルムを
皮膚上に形成せしめるための組成物であって： ａ）親油性活性成分； ｂ）５〜６０重量％のシリコーンベース接着ポリマー組
成物； ｃ）０〜２５重量％の吸収促進剤；及び ｄ）２５〜９５重量％の揮発性溶媒； を含んで成る組成物。 - 【請求項２】 前記親油性活性成分がホルモン、ステロ
イド及び親油性ビタミンより選ばれる、請求項１記載の
組成物。 - 【請求項３】 前記活性成分がビタミンＤ3 及びそのヒ
ドロキシル化誘導体より選ばれる、請求項１又は２記載
の組成物。 - 【請求項４】 前記接着ポリマー組成物がポリシロキサ
ンを含んで成る、請求項１〜３のいづれか１項記載の組
成物。 - 【請求項５】 前記溶媒がポリジメチルシクロシロキサ
ンである、請求項４記載の組成物。 - 【請求項６】 ビタミンＤ3 又はビタミンＤ3 のヒドロ
キシル化誘導体の経皮投与のためのフィルムを皮膚上に
形成せしめるための組成物であって： ａ）ビタミンＤ3 又はビタミンＤ3 のヒドロキシル化誘
導体； ｂ）５〜６０重量％のシリコーンベース接着ポリマー組
成物； ｃ）０〜２５重量％の吸収促進剤；及び ｄ）２５〜９５重量％の揮発性溶媒； を含んで成る組成物。 - 【請求項７】 ビタミンＤ3 又はビタミンＤ3 のヒドロ
キシル化誘導体の経皮投与のためのフィルムを皮膚上に
形成せしめるための組成物であって： ａ）ビタミンＤ3 又はビタミンＤ3 のヒドロキシル化誘
導体； ｂ）９〜１２重量％のシリコーンベース接着ポリマー組
成物； ｃ）０〜２５重量％の吸収促進剤；及び ｄ）６５〜８５重量％の揮発性溶媒； を含んで成る組成物。
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