RU2331423C2 - Система доставки с контролируемым высвобождением для назального применения - Google Patents

Система доставки с контролируемым высвобождением для назального применения Download PDF

Info

Publication number
RU2331423C2
RU2331423C2 RU2006120468/15A RU2006120468A RU2331423C2 RU 2331423 C2 RU2331423 C2 RU 2331423C2 RU 2006120468/15 A RU2006120468/15 A RU 2006120468/15A RU 2006120468 A RU2006120468 A RU 2006120468A RU 2331423 C2 RU2331423 C2 RU 2331423C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
composition
composition according
oil
mixture
amount
Prior art date
Application number
RU2006120468/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2006120468A (ru
Inventor
Клаудиа МАТТЕРН (DE)
Клаудиа МАТТЕРН
Original Assignee
М унд П Патент Акциенгезельшафт
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by М унд П Патент Акциенгезельшафт filed Critical М унд П Патент Акциенгезельшафт
Publication of RU2006120468A publication Critical patent/RU2006120468A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2331423C2 publication Critical patent/RU2331423C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0043—Nose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/26—Androgens

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Infusion, Injection, And Reservoir Apparatuses (AREA)

Abstract

Изобретение касается вводимого интраназально препарата для контролируемого высвобождения половых гормонов в системное кровообращение, в частности композиции, способствующей всасыванию активного ингредиента. Композиция обеспечивает высокую биодоступность при очень низких дозах и большую продолжительность действия. 12 з.п. ф-лы, 1 ил., 1 табл.

Description

Настоящее изобретение касается композиции для контролируемого высвобождения половых гормонов в системное кровообращение после назального (интраназального) введения.
Назальное введение лекарств дает много преимуществ, которые включают быстрое всасывание благодаря многочисленным капиллярным сосудам, быстрое начало действия, обход первичного метаболизма в печени, практичность для хронического приема лекарств и легкость введения.
Известно, что, в отличие от крупных и/или ионизованных молекул, липофильные фармацевтические соединения с достаточно низким молекулярным весом в принципе легко всасываются через слизистую оболочку носа. Для таких лекарств можно получить фармакокинетические профили, аналогичные тем, которые получают при внутривенном введении.
Однако поддержание постоянной терапевтической концентрации лекарств in vivo на протяжении длительного времени было проблематичным вследствие быстрого мукоцилиарного клиренса терапевтического средства из места введения, что приводило к сокращению времени, доступного для всасывания, и присутствию ферментов, могущих вызвать деградацию в носовой полости.
Прилагалось много усилий, чтобы преодолеть эти ограничения, включая применение биоадгезивных систем, повышающих продолжительность пребывания в носовой полости, применение веществ, увеличивающих проницаемость оболочки носа, или применение стабилизаторов, предотвращающих деградацию лекарств.
Так, в GB 1987000012176 Illum предложил использовать биоадгезивные микросферы, а в PCT/GB98/01147 фирма WEST Pharmaceuticals предложила использовать гелеобразующие in situ составы пектина.
Исследования по носовому всасыванию половых стероидов - весьма небольших и липофильных соединений - показали, что они легко всасываются через слизистую оболочку носа и очень быстро обнаруживаются в сыворотке крови. Вследствие этого, а также короткого времени полужизни этих соединений и ограниченных возможностей составления назальных композиций с пролонгированным высвобождением, их применение в клинической практике оказалось ограниченным вплоть до настоящего времени, поскольку гормональная заместительная терапия, в общем случае, является долговременной процедурой.
Было предложено несколько рецептур для таких лекарств. Так, в случае тестостерона, который почти нерастворим в воде и лишь немного лучше в растительном масле, Hussain et al., "Testosterone 17β-N,N-dimethylglycinate hydrochloride: A prodrug with a potential for nasal delivery of testosterone", J. Pharmaceut. Sci. 91(3): 785-789 (2002), пришли к выводу, что он был бы идеальным кандидатом для назального применения, если бы можно было повысить его растворимость в воде. Он предложил использовать водорастворимое пролекарство - 17β-N,N-диметилглицинат тестостерона и обнаружил, что уровень в сыворотке равен таковому при внутривенном введении с пиками концентрации в плазме через 12 мин (доза в 25 мг) и 20 мин (доза в 50 мг), соответственно, а полувремя элиминации составляет около 55 мин. Необходимо отметить, что такая быстрота не требуется/нежелательна, поскольку замещение половыми гормонами не является экстренной процедурой.
Ko et al., "Emulsion formulations of testosterone for nasal administration", J. Microencaps., 15(2): 197-205 (1998), предложили использовать рецептуры нагруженных тестостероном субмикронных эмульсий типа "масло в воде" (вода/Tween 80, соевое масло/Span 80), исходя из гипотезы, что усиление всасывания возможно при солюбилизации препарата и/или удлинении времени нахождения рецептуры в носу. Он обнаружил более высокую относительную биодоступность у положительно (55%) и отрицательно (51%) заряженных эмульсий по сравнению с нейтральной эмульсией (37%). Во всех случаях значения Тmax наблюдались примерно через 20 мин после введения. Трудно обсуждать эти результаты, поскольку Ко не брал пробы крови перед введением и поэтому невозможно оценить отличия в уменьшении уровня в сыворотке, хотя из графика видно, что после внутривенного введения (водноспиртовой раствор) проявляется максимальное время половинной элиминации. На практике, однако, такая эмульсия не годится потому, что размер капель (430 нм) не подходит для назального введения.
Растворимость прогестерона в воде и масле в чем-то сравнима с таковой у тестостерона, но исследователи занимали различные подходы.
Cicinelli et al., "Progesterone administration by nasal spray", Fertil. Steril. 56(1): 139-141 (1991); "Nasally administered progesterone: comparison of ointment and spray formulations", Maturitas 13(4): 313-317 (1991); "Progesterone administration by nasal sprays in menopausal women: comparison between two different spray formulations", Gynecol. Endocrinol. 6 (4): 247-251 (1992); "Effects of the repetitive administration of progesterone by nasal spray in postmenopausal women", Fertil. Steril. 60 (6): 1020-1024 (1993), и "Nasal spray administration of unmodified progesterone: evaluation of progesterone serum levels with three different radioimmunoassay techniques", Maturitas 19 (1): 43-52 (1994), показали, что прогестерон, растворенный в миндальном масле (20 мг/мл) и введенный распылением в нос, давал большую биодоступность, чем у прогестерона, растворенного в диметиконе или мази на основе ПЭГ. После назального введения прогестерона в миндальном масле уровень Сmax наблюдался через 30-60 минут и значительно снижался через 6-8 часов после однократного введения.
Steege et al., "Bioavailability of nasally administered progesterone", Fertil. Steril. 46 (4): 727-729 (1986), растворяли прогестерон в полиэтиленгликоле (200 мг/мл) и получили Тmax через 30 мин. Продолжительность уровня в сыворотке составила как минимум 8 часов, но с большими колебаниями.
Однако при заключении прогестерона в смесь этанол/пропиленгликоль/вода значение Тmax составило лишь 5,5 мин (Kumar et al., "Pharmacokinetics of progesterone after its administration to ovariectomized rhesus monkeys by injection, infusion, or nasal spraying", Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 79: 4185-9 (1982)).
Provasi et al., "Nasal delivery progesterone powder formulations comparison with oral administration". Boll. Chim. Farm. 132 (10): 402-404 (1993), исследовали порошковые смеси (совместно измельченный и лиофилизованный прогестерон/циклодекстрин), содержащие прогестерон, и также получили Тmax в пределах 2-5 мин и снижение уровня в сыворотке уже примерно через 20 мин.
Эти результаты весьма близки к тем, что были получены для тестостерона (см. выше) и для водного аэрозоля для носа, имеющегося в продаже и содержащего эстрадиол, заключенный в циклодекстрине (Aerodiol®). Максимальный уровень в плазме достигается через 10-30 мин и снижается до 10% от пикового значения уже через 2 часа. Опять же, такая быстрота не нужна для заместительной терапии половыми гормонами и нежелательна ввиду короткого времени половинной элиминации гормонов.
Кроме проблемы "высвобождения/всасывания", изложенной выше в связи с половыми гормонами и биодоступностью, почти исключительно рассматриваются ключевой метаболизм в печени и короткое время полужизни, хотя проблемой является и сильное связывание с белками. Так, приблизительно 40% циркулирующего тестостерона в плазме связывается со связывающим половые гормоны глобулином (SHBG) - несвязанным (свободным) остается у мужчин 2%, у женщин до 3%, а остальное связывается с альбумином и другими белками. Связанная с альбумином фракция быстро диссоциирует и считается биологически активной, тогда как связанная с SHBG фракция таковой не является. Содержание SHBG в плазме, однако, определяет распределение тестостерона между свободной и связанной формами, при этом концентрация свободного тестостерона определяет (лимитирует) время полужизни препарата.
Соответственно, существует постоянная потребность в такой системе рецептур для препаратов половых гормонов, которая будет терапевтически эффективной при введении в нос пациента и будет безопасной, стабильной и легко получаемой.
Изобретатель провел интенсивные исследования разнообразных композиций препаратов половых гормонов, в результате чего неожиданно обнаружил, что заключение препарата в специальную липофильную или частично липофильную систему не только ведет к повышению биодоступности в целом, вследствие поддержания его уровня в плазме, но и к более благоприятному профилю этого уровня.
Изобретение включает композицию для назального применения, включающую: а) по меньшей мере, один препарат полового гормона; b) по меньшей мере, один липофильный или частично липофильный носитель; с) соединение или смесь соединений, обладающих активностью уменьшения поверхностного натяжения, в количестве, эффективном для образования in situ эмульсии при контакте композиции с водой.
Предпочтительно липофильный носитель включает масло.
Более предпочтительно данное масло представляет собой растительное масло.
Наиболее предпочтительно данное масло представляет собой касторовое масло.
Предпочтительное воплощение изобретения характеризуется тем, что содержание масла составляет от 30 до 98 мас.%, предпочтительно от 60 до 98 мас.%, более предпочтительно от 75 до 95 мас.%, еще более предпочтительно от 85 до 95 мас.% и наиболее предпочтительно около 90% массы композиции.
Другое воплощение характеризуется тем, что компонент (с) включает, по меньшей мере, одно поверхностно-активное вещество, выбранное из группы, состоящей из лецитина, жирнокислотных эфиров многоатомных спиртов, сорбитанов, полиоксиэтиленсорбитанов, полиоксиэтилена, сахарозы, полиглицерина, и/или, по меньшей мере, один увлажнитель, выбранный из группы, состоящей из сорбита, глицерина, полиэтиленгликоля и жирнокислотных эфиров глицерина типа макрогола, либо их смесь.
Наиболее предпочтительно компонент (с) включает олеилмакроголглицерид или смесь олеилмакроголглицеридов.
Предпочтительно компонент (с) входит в состав композиции в количестве от 1 до 20 мас.%, предпочтительно от 1 до 10 мас.%, более предпочтительно от 1 до 5 мас.% и наиболее предпочтительно около 4 мас.%.
Следующее воплощение включает средство, регулирующее вязкость.
Предпочтительно данное средство, регулирующее вязкость, включает загуститель или гелеобразующий агент, выбранный из группы, состоящей из целлюлозы и ее производных, полисахаридов, карбомеров, поливинилового спирта, повидона, коллоидной двуокиси кремния, цетиловых спиртов, стеариновой кислоты, воска, вазелина, триглицеридов и ланолина, либо их смесь.
Наиболее предпочтительно данное средство, повышающее вязкость, представляет собой коллоидную двуокись кремния.
Предпочтительно средство, регулирующее вязкость, входит в состав композиции в количестве от 0,5 до 10 мас.%, предпочтительно от 0,5 до 5 мас.%, более предпочтительно от 1 до 3 мас.% и наиболее предпочтительно около 3 мас.%.
В предпочтительном воплощении препаратом полового гормона является тестостерон.
Предпочтительно препарат полового гормона входит в состав композиции в количестве от 0,5 до 6 мас.%, предпочтительно от 2 до 4 мас.%, более предпочтительно от 0,5 до 2 мас.% и наиболее предпочтительно около 2 мас.%.
На чертеже представлен уровень свободного тестостерона в сыворотке в исходном состоянии и после назального введения тестостерона.
Полученная композиция химически и физически устойчива и может представлять собой суспензию или раствор фармакологически активного вещества. Предпочтительно ее заключают в не содержащее консервантов и воздуха многодозовое устройство, способное точно доставлять дозы вышеприведенной композиции даже при повышенной вязкости.
Оказавшись на участке всасывания, лекарство или частицы лекарства должны эффективно захватываться на месте введения и всасываться с предсказуемой скоростью через слизистую оболочку пациента, ограничивая тем самым возможную дезактивацию ферментами метаболизма и/или связыванием с белками.
В настоящем изобретении следующие термины определяются следующим образом.
Термин "препарат полового гормона" означает по меньшей мере один половой гормон (к примеру, тестостерон) или по меньшей мере одну биологическую пролекарственую форму полового гормона (к примеру, андростендион, прогестерон, 17-α-гидоксипрогестерон) или по меньшей мере одно производное полового гормона (к примеру, местанолон и 4-хлор-1-дегидрометилтестостерон), либо их комбинацию. В предпочтительном воплощении препаратом полового гормона является тестостерон.
Препарат полового гормона входит в состав композиции в количестве от 0,5 до 6 мас.%, предпочтительно от 2 до 4 мас.%, более предпочтительно от 0,5 до 2 мас.% и наиболее предпочтительно около 2 мас.%.
Лекарственное вещество данного изобретения может быть введено в композицию также и в преобразованном виде типа микросфер, липосом и др.
Термин "липофильный носитель" включает, не ограничиваясь этим, растительные масла типа касторового масла, соевого масла, кунжутного масла или арахисового масла, жирнокислотные эфиры типа этил- и олеилолеата, изопропилмиристата, среднецепочечные триглицериды, жирнокислотные эфиры глицерина или полиэтиленгликоля, фосфолипиды, медицинский вазелин или гидрогенизированное касторовое масло. В особенности полезно касторовое масло.
Включение лекарственного вещества возможно и в смесь масел.
Конкретное количество масла, составляющее эффективное количество, зависит от конкретного средства, регулирующего вязкость (см. ниже), которое используется в композиции. Поэтому нет смысла перечислять конкретные количества для применения в определенных рецептурах. В общем, однако, липофильная часть может входить в состав в количестве от 30 до 98 мас.%, предпочтительно от 60 до 98 мас.%, более предпочтительно от 75 до 95 мас.%, еще более предпочтительно от 85 до 95 мас.% и наиболее предпочтительно около 90 мас.% состава.
Компонент (с) включает, по меньшей мере, одно поверхностно-активное вещество, к примеру, но не ограничиваясь этим, лецитин, жирнокислотный эфир многоатомного спирта, сорбитана, полиоксиэтиленсорбитана, полиоксиэтилена, сахарозы, полиглицерина, и/или, по меньшей мере, один увлажнитель, к примеру сорбит, глицерин, полиэтиленгликоли или жирнокислотный эфир глицерина типа макрогола. Особенно полезными, однако, являются олеилмакроголглицериды (к примеру, Labrafil М 1944 CS фирмы
Figure 00000002
(Франция)).
Включение лекарственного вещества возможно и в смесь поверхностно-активных веществ.
Конкретное количество поверхностно-активного вещества, составляющее эффективное количество, зависит от конкретного масла или смеси масел (см. ниже), которые используются в композиции. Поэтому нет смысла перечислять конкретные количества для применения в определенных композициях изобретения. В общем, однако, поверхностно-активное вещество может входить в состав в количестве от 1 до 20 мас.%, предпочтительно от 1 до 10 мас.%, более предпочтительно от 1 до 5 мас.% и наиболее предпочтительно около 4 мас.%.
Термин "средство, регулирующее вязкость" означает загуститель или гелеобразующий агент. Примерами их, но не ограничиваясь этим, являются целлюлоза и ее производные, полисахариды, карбомеры, поливиниловый спирт, повидон, коллоидная двуокись кремния, цетиловые спирты, стеариновая кислота, воск, вазелин, триглицериды или ланолин. Особенно полезной, однако, является коллоидная двуокись кремния (к примеру, Aerosil 200 фирмы Degussa).
Включение лекарственного вещества возможно и в смесь загустителей или гелеобразующих агентов.
Конкретное количество загустителя/гелеобразующего агента, составляющее эффективное количество, зависит от конкретного масла или смеси масел (см. ниже), которые используются в композиции. Поэтому нет смысла перечислять конкретные количества для применения в определенных композициях изобретения. В общем, однако, загуститель/гелеобразующий агент может входить в состав в количестве от 0,5 до 10 мас.%, предпочтительно от 0,5 до 5 мас.%, более предпочтительно от 1 до 3 мас.% и наиболее предпочтительно около 3 мас.%.
Композиция по изобретению может быть переработана в порошковую форму, например, с помощью лиофилизации или распылительной сушки.
В общем, композиции изобретения могут быть получены очень легко стандартными методами.
Эмульсия
Вносят загуститель или гелеобразующий агент в достаточное количество воды и диспергируют с перемешиванием при высокой скорости, а также, при необходимости, поверхностно-активное вещество (смесь 1). Во вторую емкость вносят воду и/или липофильный носитель, а также, при необходимости, поверхностно-активное вещество (смесь 2). В смесь 2 очень осторожно добавляют гормон, избегая попадания воздуха. Смесь 2 вносят в смесь 1, при необходимости доводят рН и тоничность, а конечную смесь гомогенизируют и стерилизуют.
Безводный состав
Вносят липофильный носитель и эмульгатор в смесительный аппарат и добавляют около 75% средства, регулирующего вязкость. Добавляют гормон с перемешиванием, пока не образуется гомогенная дисперсия активного ингредиента. Затем композицию доводят до требуемой вязкости при помощи остальной части регулирующего вязкость средства.
Композицией предпочтительно наполняют не содержащее консервантов и воздуха устройство для распыления в нос типа системы COMOD фирмы Ursatec.
Под "большей доступностью" имеется в виду то, что после однократного введения в сыворотке сохраняется значительно более высокий уровень полового гормона, чем в исходном состоянии, на протяжении 6 часов, более предпочтительно 8 часов и наиболее предпочтительно, по меньшей мере, 10 часов.
Поскольку половые гормоны почти нерастворимы в воде, то высвобождение из композиции является скоростьлимитирующей стадией при всасывании. Неожиданно оказалось, что включение препарата полового гормона, к примеру тестостерона, в масляный состав, содержащий подходящее поверхностно-активное вещество по изобретению, приводит к достижению физиологического уровня в сыворотке и к устойчивому пролонгированному действию гормона в течение времени.
С одной стороны, высвобождение гормона является продолжительным благодаря его растворимости в масляном носителе и вязкости композиции, остающейся на слизистой оболочке в течение длительного времени.
С другой стороны, при контакте композиции с влажностью слизистой оболочки осаждению препарата препятствует свойство поверхностно-активного вещества образовывать масляные калли, содержащие препарат. Таким образом, при добавлении подходящего поверхностно-активного вещества в композицию профиль растворимости гормона становится более благоприятным и эффективным, так как при этом отсутствует большой разброс в растворимости, что обеспечивает биоэквивалентность.
ПРИМЕР
Типичная композиция
Приведенная ниже композиция была выбрана с учетом достигаемого в сыворотке уровня активного ингредиента, но она также проявляет свойство ухода за кожей, которое важно для долговременного применения.
Наиболее предпочтительная композиция
Соединение Содержание в емкости Доставляется с 1 дозой аэрозоля
Тестостерон 2% ≈2,8 мг
Aerosil® 200 3% ≈4,2 мг
Labrafil® M 1944 CS 4% ≈5,6 мг
Касторовое масло, рафинированное 91% ≈127,4 мг
Типичный уровень в сыворотке
При сравнении различных композиций (см. чертеж), содержащих тестостерон, становится ясно, что значение Сmax четко уменьшается в специальной масляной композиции данного изобретения, что желательно по токсикологическим соображениям. К тому же уровень несвязанного тестостерона очень постоянен на протяжении, по меньшей мере, 10 часов, имитируя физиологический суточный ритм высвобождения тестостерона.
Пунктиром представлен уровень в сыворотке после распыления по 1 дозе в ноздрю аэрозоля наиболее предпочтительной композиции (см. таблицу).
Можно сделать вывод, что композиция для назального применения по настоящему изобретению отличается от стандартных композиций, особенно тех, которые предназначены для пролонгированного высвобождения, так как она имитирует физиологический суточный ритм высвобождения тестостерона. Она также предупреждает супра- и субнормальные уровни тестостерона, что приятно для пациента и необходимо для гормональной заместительной терапии. Как видно из чертежа (верхняя кривая), простой аэрозоль для носа, содержащий тестостерон, не является удовлетворительным в этом смысле.
Особенности, раскрытые в предшествующем описании, в формуле изобретения и/или в чертежах, как поодиночке, так и в любых сочетаниях, могут быть существенными для осуществления изобретения в его разнообразных формах.

Claims (13)

1. Композиция для назального применения на масляной основе, включающая:
a) по меньшей мере один препарат полового гормона;
b) по меньшей мере один липофильный или частично липофильный носитель, включающий по меньшей мере одно масло в количестве от 60 до 98 мас.% от массы композиции; и
c) соединение или смесь соединений, обладающих активностью уменьшения поверхностного натяжения, в количестве, эффективном для образования in situ эмульсии при контакте композиции с водой.
2. Композиция по п.1, в которой данное масло представляет собой растительное масло.
3. Композиция по п.2, в которой данное масло представляет собой касторовое масло.
4. Композиция по любому из пп.1-3, в которой содержание масла составляет от 75 до 95 мас.%, предпочтительно от 85 до 95 мас.% и наиболее предпочтительно около 90% от массы композиции.
5. Композиция по п.1, в которой компонент (с) включает, по меньшей мере, одно поверхностно-активное вещество, выбранное из группы, состоящей из лецитина, жирнокислотных эфиров многоатомных спиртов, сорбитанов, полиоксиэтиленсорбитанов, полиоксиэтилена, сахарозы, полиглицерина, и/или, по меньшей мере, один увлажнитель, выбранный из группы, состоящей из сорбита, глицерина, полиэтиленгликоля и жирнокислотных эфиров глицерина типа макрогола, либо их смесь.
6. Композиция по п.5, в которой компонент (с) включает олеилмакроголглицерид или смесь олеилмакроголглицеридов.
7. Композиция по п.5 или 6, в которой компонент (с) входит в состав композиции в количестве от 1 до 20 мас.%, предпочтительно от 1 до 10 мас.%, более предпочтительно от 1 до 5 мас.% и наиболее предпочтительно около 4 мас.%.
8. Композиция по п.1, дополнительно включающая средство, регулирующее вязкость.
9. Композиция по п.8, в которой данное средство, регулирующее вязкость, включает загуститель или гелеобразующий агент, выбранный из группы, состоящей из целлюлозы и ее производных, полисахаридов, карбомеров, поливинилового спирта, повидона, коллоидной двуокиси кремния, цетиловых спиртов, стеариновой кислоты, воска, вазелина, триглицеридов и ланолина, либо их смесь.
10. Композиция по п.9, в которой данное средство, повышающее вязкость, представляет собой коллоидную двуокись кремния.
11. Композиция по любому из пп.8-10, в которой средство, регулирующее вязкость, входит в состав композиции в количестве от 0,5 до 10 мас.%, предпочтительно от 0,5 до 5 мас.%, более предпочтительно от 1 до 3 мас.% и наиболее предпочтительно около 3 мас.%
12. Композиция по п.1, в которой препаратом полового гормона является тестостерон.
13. Композиция по п.1, в которой препарат полового гормона входит в состав композиции в количестве от 0,5 до 6 мас.%, предпочтительно от 2 до 4 мас.%, более предпочтительно от 0,5 до 2 мас.% и наиболее предпочтительно около 2 мас.%.
RU2006120468/15A 2003-11-11 2004-10-27 Система доставки с контролируемым высвобождением для назального применения RU2331423C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP03025769.5 2003-11-11
EP03025769A EP1530965B1 (en) 2003-11-11 2003-11-11 Controlled release delivery system of sexual hormones for nasal application

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2006120468A RU2006120468A (ru) 2007-12-27
RU2331423C2 true RU2331423C2 (ru) 2008-08-20

Family

ID=34429314

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2006120468/15A RU2331423C2 (ru) 2003-11-11 2004-10-27 Система доставки с контролируемым высвобождением для назального применения

Country Status (23)

Country Link
US (6) US20050100564A1 (ru)
EP (1) EP1530965B1 (ru)
JP (1) JP4616270B2 (ru)
KR (1) KR100861443B1 (ru)
AR (1) AR047722A1 (ru)
AT (1) ATE319426T1 (ru)
AU (1) AU2004286781B2 (ru)
BR (1) BRPI0416370B8 (ru)
CA (1) CA2541498C (ru)
DE (1) DE60303854T2 (ru)
DK (1) DK1530965T3 (ru)
ES (1) ES2258694T3 (ru)
HR (1) HRP20060147B1 (ru)
MY (1) MY131483A (ru)
NO (1) NO338665B1 (ru)
PL (1) PL219338B1 (ru)
PT (1) PT1530965E (ru)
RU (1) RU2331423C2 (ru)
SA (1) SA04250363B1 (ru)
SI (1) SI1530965T1 (ru)
TW (1) TWI350176B (ru)
WO (1) WO2005044273A1 (ru)
ZA (1) ZA200603115B (ru)

Families Citing this family (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2150278T3 (es) 1996-10-01 2000-11-16 Hubert Francois Pieza de desgaste compuesta.
CA2468352C (en) 2001-12-04 2010-06-15 Claude Poncin Cast parts with enhanced wear resistance
US8784869B2 (en) 2003-11-11 2014-07-22 Mattern Pharma Ag Controlled release delivery system for nasal applications and methods of treatment
DE60303854T2 (de) 2003-11-11 2006-08-10 Mattern, Udo Nasenformulierung mit kontrollierter Freisetzung von Sexualhormonen
PT1750766E (pt) 2004-05-11 2013-09-30 Emotional Brain Bv Formulações farmacêuticas e suas utilizações no tratamento de disfunção sexual feminina
US20060140820A1 (en) 2004-12-28 2006-06-29 Udo Mattern Use of a container of an inorganic additive containing plastic material
EP1790343A1 (en) 2005-11-11 2007-05-30 Emotional Brain B.V. Pharmaceuticals formulations and uses thereof in the treatment of female sexual dysfunction
GB2437488A (en) * 2006-04-25 2007-10-31 Optinose As Pharmaceutical oily formulation for nasal or buccal administration
PL2068825T3 (pl) * 2006-10-04 2011-06-30 M & P Patent Ag Układ dostarczania o kontrolowanym uwalnianiu do donosowego podawania związków neuroprzekaźnikowych
US8147980B2 (en) 2006-11-01 2012-04-03 Aia Engineering, Ltd. Wear-resistant metal matrix ceramic composite parts and methods of manufacturing thereof
EP1925307A1 (en) 2006-11-03 2008-05-28 Emotional Brain B.V. Use of 3-alpha-androstanediol in the treatment of sexual dysfunction
DE102010023949A1 (de) * 2010-06-16 2011-12-22 F. Holzer Gmbh In-situ Lecithin-Mikroemulsionsgel-Formulierung
GB2482868A (en) 2010-08-16 2012-02-22 Franciscus Wilhelmus Henricus Maria Merkus A testosterone liquid spray formulation for oromucosal administration
US20130040923A1 (en) * 2011-05-13 2013-02-14 Trimel Pharmaceuticals Corporation Intranasal lower dosage strength testosterone gel formulations and use thereof for treating anorgasmia or hypoactive sexual desire disorder
KR20140033407A (ko) * 2011-05-13 2014-03-18 트리멜 바이오파마 에스알엘 비강내 저 용량 강도 테스토스테론 겔 제형 및 성불감증 또는 성욕 감퇴 장애를 치료하기 위한 이의 용도
US9757388B2 (en) 2011-05-13 2017-09-12 Acerus Pharmaceuticals Srl Intranasal methods of treating women for anorgasmia with 0.6% and 0.72% testosterone gels
US20130040922A1 (en) * 2011-05-13 2013-02-14 Trimel Pharmaceuticals Corporation Intranasal 0.45% and 0.48% testosterone gel formulations and use thereof for treating anorgasmia or hypoactive sexual desire disorder
US20130045958A1 (en) * 2011-05-13 2013-02-21 Trimel Pharmaceuticals Corporation Intranasal 0.15% and 0.24% testosterone gel formulations and use thereof for treating anorgasmia or hypoactive sexual desire disorder
CN110613679A (zh) * 2011-05-15 2019-12-27 埃瑟尔斯生物医药有限公司 控释鼻腔睾酮凝胶、用于经鼻给药的方法和预充式多剂量施药器系统
EA039080B1 (ru) * 2011-05-16 2021-12-01 Эйсерус Биофарма Инк. Интраназальные биоадгезивные тестостероновые составы в виде гелей и их применение для лечения мужского гипогонадизма
US9301920B2 (en) 2012-06-18 2016-04-05 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
PT2782584T (pt) 2011-11-23 2021-09-02 Therapeuticsmd Inc Preparações e terapias de substituição para hormonoterapias naturais combinadas
CN104507489B (zh) 2012-05-11 2016-07-13 杰姆维克斯&凯尔有限公司 用于预防和治疗类风湿性关节炎的组合物
EP3428181A3 (en) 2012-05-11 2019-02-20 KAEL-GemVax Co., Ltd. Anti-inflammatory peptides and composition comprising the same
US20130338122A1 (en) 2012-06-18 2013-12-19 Therapeuticsmd, Inc. Transdermal hormone replacement therapies
US10806697B2 (en) 2012-12-21 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US20150196640A1 (en) 2012-06-18 2015-07-16 Therapeuticsmd, Inc. Progesterone formulations having a desirable pk profile
US10806740B2 (en) 2012-06-18 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
EP2873678B8 (en) 2012-07-11 2024-07-17 Gemvax & Kael Co., Ltd. Conjugate comprising a cell-penetrating peptide and compositions comprising same
WO2014083432A2 (en) * 2012-11-14 2014-06-05 Trimel Biopharma Srl Female intranasal lower dosage strength testosterone gel formulations and use thereof for treating anorgasmia or hypoactive sexual desire disorder
US20150297733A1 (en) * 2012-11-14 2015-10-22 Trimel Biopharma Srl Controlled release topical testosterone formulations and methods
US10568891B2 (en) 2012-12-21 2020-02-25 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11266661B2 (en) 2012-12-21 2022-03-08 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10471072B2 (en) 2012-12-21 2019-11-12 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11246875B2 (en) 2012-12-21 2022-02-15 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10537581B2 (en) 2012-12-21 2020-01-21 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US9180091B2 (en) 2012-12-21 2015-11-10 Therapeuticsmd, Inc. Soluble estradiol capsule for vaginal insertion
US11744838B2 (en) 2013-03-15 2023-09-05 Acerus Biopharma Inc. Methods of treating hypogonadism with transnasal testosterone bio-adhesive gel formulations in male with allergic rhinitis, and methods for preventing an allergic rhinitis event
KR102258864B1 (ko) 2013-04-19 2021-06-01 주식회사 젬백스앤카엘 허혈성 손상 치료 및 예방용 조성물
JP6059405B2 (ja) 2013-06-07 2017-01-11 ジェムバックス アンド カエル カンパニー，リミティド 癌の免疫学的治療に有用な生物学的マーカー
EP3011967B1 (en) 2013-06-21 2020-06-17 Gemvax & Kael Co., Ltd. Hormone secretion regulator, composition containing same, and method for controlling hormone secretion using same
KR102166544B1 (ko) 2013-10-23 2020-10-16 주식회사 젬백스앤카엘 전립선 비대증 치료 및 예방용 조성물
WO2015076621A1 (ko) 2013-11-22 2015-05-28 주식회사 카엘젬백스 혈관 신생 억제 활성을 가지는 펩티드 및 이를 포함하는 조성물
EP3085380B1 (en) 2013-12-17 2020-06-17 Gemvax & Kael Co., Ltd. Composition for treating prostate cancer
KR102373603B1 (ko) 2014-04-11 2022-03-14 주식회사 젬백스앤카엘 섬유증 억제 활성을 가지는 펩티드 및 이를 포함하는 조성물
ES2962532T3 (es) 2014-04-30 2024-03-19 Gemvax & Kael Co Ltd Composición para el trasplante de órganos, tejidos o células, kit y procedimiento de trasplante
RU2016143081A (ru) 2014-05-22 2018-06-26 Терапьютиксмд, Инк. Натуральные комбинированные гормонозаместительные составы и терапии
BR112016029338A2 (pt) 2014-07-29 2017-08-22 Therapeuticsmd Inc creme transdérmico
US10258631B2 (en) 2014-08-28 2019-04-16 Board Of Regents, The University Of Texas System Formulations of testosterone and methods of treatment therewith
KR102413243B1 (ko) 2014-12-23 2022-06-27 주식회사 젬백스앤카엘 안질환 치료 펩티드 및 이를 포함하는 안질환 치료용 조성물
CN107405380B (zh) 2015-02-27 2021-04-20 珍白斯凯尔有限公司 用于预防听觉损伤的肽及其包含该肽的组合物
KR102638286B1 (ko) 2015-07-02 2024-02-20 주식회사 젬백스앤카엘 항바이러스 활성 효능을 가지는 펩티드 및 이를 포함하는 조성물
US10328087B2 (en) 2015-07-23 2019-06-25 Therapeuticsmd, Inc. Formulations for solubilizing hormones
BR102015020878B1 (pt) * 2015-08-28 2019-08-27 F B M Ind Farmaceutica Ltda formulação farmacêutica nasal de testosterona e “kit” em forma de cartela de dispositivos nasais unitários para aplicação de monodose de testosterona.
WO2017151911A1 (en) * 2016-03-02 2017-09-08 Board Of Regents, The University Of Texas System Formulations of testosterone and methods of treatment therewith
CA3020153A1 (en) 2016-04-01 2017-10-05 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone pharmaceutical composition
US10286077B2 (en) 2016-04-01 2019-05-14 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone compositions in medium chain oils
WO2017176087A1 (ko) 2016-04-07 2017-10-12 주식회사 젬백스앤카엘 텔로머라제 활성 증가 및 텔로미어 연장 효능을 가지는 펩티드 및 이를 포함하는 조성물
SG11201810628XA (en) 2016-06-03 2018-12-28 M et P Pharma AG Nasal pharmaceutical compositions with a porous excipient
CN110461340A (zh) 2017-01-20 2019-11-15 马特恩制药股份公司 用于降低暴露于空气污染物的风险的鼻用药物组合物
DK3698791T3 (da) 2017-02-02 2024-01-15 Otolanum Ag Intranasal sammensætning, der omfatter betahistin
JP7321096B2 (ja) 2017-11-27 2023-08-04 あすか製薬株式会社 粉末経鼻投与製剤
CA3087840A1 (en) 2018-01-11 2019-07-18 M et P Pharma AG Treatment of demyelinating diseases
AU2019253577A1 (en) 2018-04-09 2019-12-12 Elgan Pharma Ltd Oxytocin compositions and methods of use
AU2019256828A1 (en) 2018-04-17 2020-12-03 M et P Pharma AG Compositions and methods for intranasal delivery of pregnenolone
WO2020084548A1 (en) * 2018-10-26 2020-04-30 Viramal Limited Mucoadhesive gel composition
BR112021011525A2 (pt) * 2018-12-14 2021-08-31 Acerus Biopharma Inc. Derivados de éster ativo de testosterona, composições e usos dos mesmos
US11633405B2 (en) 2020-02-07 2023-04-25 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone pharmaceutical formulations

Family Cites Families (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE943792C (de) * 1949-02-18 1956-06-01 Organon Nv Verfahren zur Herstellung von injizierbaren Hormonpraeparaten
GB1032874A (en) 1964-02-13 1966-06-15 Du Pont Stabilized polyoxymethylenes
NL7506407A (nl) * 1975-05-30 1976-12-02 Akzo Nv Werkwijze ter bereiding van een oraal werkzaam far- maceutisch preparaat.
NL7510104A (nl) * 1975-08-27 1977-03-01 Akzo Nv Werkwijze ter bereiding van een oraal werkzaam farmaceutisch preparaat.
DE2548413A1 (de) * 1975-10-27 1977-04-28 Schering Ag Depotpraeparate in oeliger ungesaettigter loesung zur intramuskulaeren injektion
US4315925A (en) * 1980-05-30 1982-02-16 University Of Kentucky Research Foundation Method of administering natural female sex hormones
US4581225A (en) * 1984-04-25 1986-04-08 Eli Lilly And Company Sustained release intranasal formulation and method of use thereof
US4752425A (en) * 1986-09-18 1988-06-21 Liposome Technology, Inc. High-encapsulation liposome processing method
US5049387A (en) * 1987-03-09 1991-09-17 Alza Corporation Inducing skin tolerance to a sensitizing drug
US5690954A (en) * 1987-05-22 1997-11-25 Danbiosyst Uk Limited Enhanced uptake drug delivery system having microspheres containing an active drug and a bioavailability improving material
JP2543708B2 (ja) * 1987-07-13 1996-10-16 旭化成工業株式会社 難溶性薬物を封入したエマルジョン製剤の製造方法
NL8801670A (nl) * 1988-07-01 1990-02-01 Walter Adrianus Josephus Johan Farmaceutisch preparaat.
GB2237510B (en) 1989-11-04 1993-09-15 Danbiosyst Uk Small particle drug compositions for nasal administration
US5397771A (en) * 1990-05-10 1995-03-14 Bechgaard International Research And Development A/S Pharmaceutical preparation
US5221698A (en) 1991-06-27 1993-06-22 The Regents Of The University Of Michigan Bioactive composition
US5756071A (en) * 1992-06-03 1998-05-26 Arrowdean Limited Method for nasally administering aerosols of therapeutic agents to enhance penetration of the blood brain barrier
SE9301171D0 (sv) * 1993-04-07 1993-04-07 Ab Astra Pharmaceutical composition containing lipophilic drugs
AU691250B2 (en) 1994-02-04 1998-05-14 Lipocore Holding Ab Lipophilic carrier preparations
GB9405304D0 (en) * 1994-03-16 1994-04-27 Scherer Ltd R P Delivery systems for hydrophobic drugs
US5635203A (en) 1994-09-29 1997-06-03 Alza Corporation Transdermal device having decreased delamination
US5747058A (en) 1995-06-07 1998-05-05 Southern Biosystems, Inc. High viscosity liquid controlled delivery system
GB9608719D0 (en) 1996-04-26 1996-07-03 Scherer Ltd R P Pharmaceutical compositions
GB9707934D0 (en) 1997-04-18 1997-06-04 Danbiosyst Uk Improved delivery of drugs to mucosal surfaces
US6624200B2 (en) 1998-08-25 2003-09-23 Columbia Laboratories, Inc. Bioadhesive progressive hydration tablets
US5877216A (en) * 1997-10-28 1999-03-02 Vivus, Incorporated Treatment of female sexual dysfunction
US5897894A (en) * 1997-12-29 1999-04-27 General Mills, Inc. Microwave popcorn with coarse salt crystals and method of preparation
GB9823246D0 (en) * 1998-10-24 1998-12-16 Danbiosyst Uk A nasal drug delivery composition
GB9828861D0 (en) 1998-12-31 1999-02-17 Danbiosyst Uk Compositions
US6761903B2 (en) 1999-06-30 2004-07-13 Lipocine, Inc. Clear oil-containing pharmaceutical compositions containing a therapeutic agent
US6294192B1 (en) 1999-02-26 2001-09-25 Lipocine, Inc. Triglyceride-free compositions and methods for improved delivery of hydrophobic therapeutic agents
US6248363B1 (en) * 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
EP1189620B1 (en) * 1999-04-01 2004-06-23 Akzo Nobel N.V. Formulation comprising testosteron undecanoate and castor oil
US6287588B1 (en) 1999-04-29 2001-09-11 Macromed, Inc. Agent delivering system comprised of microparticle and biodegradable gel with an improved releasing profile and methods of use thereof
CO5180583A1 (es) 1999-06-11 2002-07-30 Watson Pharmaceuticals Inc Administracion de esteroides androgenicos no orales a las mujeres
US6309663B1 (en) 1999-08-17 2001-10-30 Lipocine Inc. Triglyceride-free compositions and methods for enhanced absorption of hydrophilic therapeutic agents
US20030236236A1 (en) 1999-06-30 2003-12-25 Feng-Jing Chen Pharmaceutical compositions and dosage forms for administration of hydrophobic drugs
KR100801588B1 (ko) 1999-09-21 2008-02-05 스키에파마 캐나다 인코포레이티드 생물학적 유효 물질의 표면 변형된 미립자 조성물
US6720001B2 (en) 1999-10-18 2004-04-13 Lipocine, Inc. Emulsion compositions for polyfunctional active ingredients
AU1261501A (en) 1999-12-06 2001-06-18 Stanley L. Gore Compositions and methods for intranasal delivery of active agents to the brain
US7198801B2 (en) 2000-08-03 2007-04-03 Antares Pharma Ipl Ag Formulations for transdermal or transmucosal application
US8980290B2 (en) 2000-08-03 2015-03-17 Antares Pharma Ipl Ag Transdermal compositions for anticholinergic agents
US20030139384A1 (en) 2000-08-30 2003-07-24 Dudley Robert E. Method for treating erectile dysfunction and increasing libido in men
US20040092494A9 (en) 2000-08-30 2004-05-13 Dudley Robert E. Method of increasing testosterone and related steroid concentrations in women
US20020072509A1 (en) 2000-10-11 2002-06-13 Stein Donald Gerald Methods for the treatment of a traumatic central nervous system injury
US6730330B2 (en) * 2001-02-14 2004-05-04 Gw Pharma Limited Pharmaceutical formulations
KR20040052489A (ko) * 2001-03-06 2004-06-23 셀러지 파마세우티칼스, 인크 비뇨생식기 장애 치료용 화합물 및 그 방법
US6833478B2 (en) 2001-07-13 2004-12-21 Sri International N,N-dinitramide salts as solubilizing agents for biologically active agents
BR0307344A (pt) * 2002-02-01 2004-12-14 Pfizer Prod Inc Composições farmacêuticas de dispersões amorfas de fármacos e materiais formadores de microfase lipofìlica
IL163981A0 (en) 2002-03-15 2005-12-18 Unimed Pharmaceuticals Inc Androgen pharmaceutical composition and method fortreating depression
US6855332B2 (en) * 2002-07-03 2005-02-15 Lyfjathroun Hf. Absorption promoting agent
US6958142B2 (en) 2002-08-02 2005-10-25 Balance Pharmaceuticals, Inc. Nasal spray formulation and method
US7029657B2 (en) 2002-08-02 2006-04-18 Balance Pharmaceuticals, Inc. Nasal spray steroid formulation and method
US20040259852A1 (en) 2003-06-18 2004-12-23 White Hillary D. Trandsdermal compositions and methods for treatment of fibromyalgia and chronic fatigue syndrome
DE60303854T2 (de) 2003-11-11 2006-08-10 Mattern, Udo Nasenformulierung mit kontrollierter Freisetzung von Sexualhormonen
US8784869B2 (en) 2003-11-11 2014-07-22 Mattern Pharma Ag Controlled release delivery system for nasal applications and methods of treatment
CA2550811C (en) 2003-12-24 2012-05-01 Jane Hirsh Temperature-stable formulations, and methods of development thereof
US20060140820A1 (en) 2004-12-28 2006-06-29 Udo Mattern Use of a container of an inorganic additive containing plastic material
PL2068825T3 (pl) 2006-10-04 2011-06-30 M & P Patent Ag Układ dostarczania o kontrolowanym uwalnianiu do donosowego podawania związków neuroprzekaźnikowych

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Ko et al. "Emulsion formulations of testosterone for nasal administration", J. Microencaps., 15 (2): 197-205 (1998). Cicinelli et al. "Progesterone administration by nasal spray", Fertil. Steeril. 56 (1):139-141 (1991). *

Also Published As

Publication number Publication date
EP1530965B1 (en) 2006-03-08
KR100861443B1 (ko) 2008-10-02
BRPI0416370A (pt) 2007-05-22
WO2005044273A8 (en) 2006-08-31
HRP20060147B1 (hr) 2014-02-14
SA04250363B1 (ar) 2013-03-13
CA2541498C (en) 2009-05-26
BRPI0416370B8 (pt) 2021-05-25
US20100311707A1 (en) 2010-12-09
RU2006120468A (ru) 2007-12-27
AU2004286781A1 (en) 2005-05-19
ZA200603115B (en) 2007-09-26
US8574622B2 (en) 2013-11-05
SI1530965T1 (sl) 2006-06-30
TW200515918A (en) 2005-05-16
US20050100564A1 (en) 2005-05-12
US20120083480A1 (en) 2012-04-05
NO20062619L (no) 2006-06-07
WO2005044273A1 (en) 2005-05-19
HRP20060147A2 (en) 2006-11-30
TWI350176B (en) 2011-10-11
US20120058176A1 (en) 2012-03-08
PL379867A1 (pl) 2006-11-27
CA2541498A1 (en) 2005-05-19
JP2007530446A (ja) 2007-11-01
AU2004286781B2 (en) 2010-06-03
EP1530965A1 (en) 2005-05-18
JP4616270B2 (ja) 2011-01-19
US20120009250A1 (en) 2012-01-12
AR047722A1 (es) 2006-02-15
DK1530965T3 (da) 2006-07-17
MY131483A (en) 2007-08-30
ES2258694T3 (es) 2006-09-01
US20070149454A1 (en) 2007-06-28
PL219338B1 (pl) 2015-04-30
NO338665B1 (no) 2016-09-26
PT1530965E (pt) 2006-05-31
DE60303854T2 (de) 2006-08-10
BRPI0416370B1 (pt) 2018-09-18
US8784882B2 (en) 2014-07-22
ATE319426T1 (de) 2006-03-15
DE60303854D1 (de) 2006-05-04
US8877230B2 (en) 2014-11-04
KR20060109903A (ko) 2006-10-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2331423C2 (ru) Система доставки с контролируемым высвобождением для назального применения
ES2213908T3 (es) Formas posologicas farmaceuticas bifasicas multicomponente que contienen sustancias capaces de modificar la particion de medicamentos.
US5514673A (en) Pharmaceutical composition containing lipophilic drugs
JP3240330B2 (ja) コラン酸の塩を含有する医薬調合剤および化粧品調合剤
JP5248510B2 (ja) 神経伝達物質の鼻腔投与のための徐放性送達システム
EP3160444B1 (en) A pharmaceutical oil-in-water nano-emulsion
KR100368181B1 (ko) 시각조직에의국부도포를위한누선특효유제
KR100217258B1 (ko) 경비조성물
US20100034880A1 (en) Pharmaceutical compositions based on a microemulsion
JP2740465B2 (ja) 経皮投与のための新規薬理投与形態
JP3207212B2 (ja) 吸収促進剤およびこれを含有する外用剤
US20050002868A1 (en) Method of treatment of a female suffering from androgen insufficiency
MXPA06005325A (en) Controlled release delivery system for nasal applications
JP2006527764A (ja) ジアゼパムを含有する経鼻マイクロエマルジョン
Strickley Solubilizing excipients in pharmaceutical formulations
JPH07165614A (ja) 経鼻組成物及びそれを含有する経鼻製剤