DE943792C

DE943792C - Verfahren zur Herstellung von injizierbaren Hormonpraeparaten

Info

Publication number: DE943792C
Application number: DEN469A
Authority: DE
Inventors: Dr Jan Lens; Dr Jacobus Polderman
Original assignee: Organon NV
Current assignee: Organon NV
Priority date: 1949-02-18
Filing date: 1950-02-03
Publication date: 1956-06-01

Description

Verfahren zur Herstellung von injizierbaren Hormonpräparaten Die Erfindung be%ieht sich auf die Herstellung von zur Inj ektion bestimmte Präparate in der Form wäßriger Emulsionen, in denen die Lösung des Hormons in einem organischen Lösungsmittel die dispergierte Phase bildet.
Gemäß der Erfindung werden injizierbare Präparate aus Steroidhormonen oder synthetisch hergestellten Präparaten, die eine ähnliche Wirkung aufweisen wie Stilboestrolderivate, dadurch gewonnen, daß man wäßrige Emulsionen von einem oder mehreren organischen Lösungsmitteln herstellt, welche die Hormone gelöst enthalten und die selbst nur eine beschränkte Löslichkeit in wäßrigen Flüssigkeiten besitzen, deren Lösungskapazität gegenüber dem Arzneimittel jedoch bedeutend größer ist als diejenige der benutzten wäßrigen Flüssigkeiten. Überraschenderweise hat sich herausgestellt, daß man solche Emulsionen in der Ampulle durch Erhitzung sterilisieren kann, ohne daß sie entmischen.
Nach Injektion eines solchen Präparates in z. B. den menschlichen oder tierischen Organismus wird das organische Lösungsmittel sich ziemlich schnell in den Körperflüssigkeiten lösen, worauf das Hormon in festem Zustand in feinverteilter Form im Gewebe zurückbleibt und nur langsam resorbiert wird. Es hat sich gezeigt, daß bei dieser Verabreichungsweise eine sehr nachhaltige Wirkung des Hormons erhalten werden kann.
Es ist erforderlich, die benutzte Menge organischer Lösungsmittel derart zu wählen, daß die Lösung des Hormons in diesem Lösungsmittel sehr konzentriert oder vorzugsweise nahezu gesättigt ist. Hierdurch wird erreicht, daß beim Verdünnen der Emulsion mit sehr wenig Wasser oder Körperflüssigkeit schon sofort eine Ausscheidung von kristallinem Hormon auftritt Es ist schon lange bekannt, zur Injektion bestimmte Arzneimittelpräparate dadurch herzustellen; daß man das Arzneimittel in einem ül löst.
Diese Öllösungen haben den Nachteil, daß die Injektionsspritze nach der Benutzung schwer gereinigt werden kann. Außerdem muß man bei Injektion von Öllösungen starke Injektionsnadeln benutzen, wodurch die Injektionen ziemlich unangenehm werden und oft zu Knoten an der Injektionsstelle Anlaß geben. Alle diese Nachteile werden bei Anwendung von Emulsionen gemäß der Erfindung vermieden. Obwohl auch die Ollösungen oft eine verlängerte Wirkung zeigen, wird hiermit doch keine so lange Wirkung als mit den Präparaten gemäß der Erfindung erhalten.
In der deutschen Patentschrift 592 88I wird die Herstellung normaler Emulsionen beschrieben, die aus Serum- als wäßrige kontinuierliche Phase und einer Lösung des Arzneimittels in Benzylalkohol als dispergierte Phase bestehen. Diese Emulsionen können sowohl mit Wasser als auch Serum verdünnt werden und bilden deshalb nach dem Injizieren kein Arzneimitteldepot an der Injizierungsstelle. Rappaport c. s. beschreiben in Lancet I947, S. 296 und 297, die Herstellung einer echten Lösung eines Hormons in einem Wassergemisch und einem nahezu unbeschränkt mit Wasser mischbaren Gemisch von Urethan und Methylacetamid, welche Lösung sehr labil ist, so daß Verdünnung mit Wasser einen Niederschlag des Arzneimittels gibt. Diese Lösung hat den Nachteil, daß sie bei Temperaturschwankungen vorzeitig auskristallisiert, was z. B. bei der Sterilisation und Aufbewahrung oder bei Anwendung einer feuchten Injektionsnadel auftreten kann.
Auch ist aus der britischen Patentschrift 4I77I5 bekannt, zur Injektion bestimmte Arzneimittel in wäßrige Emulsionen von Lipoiden in Wasser aufzunehmen, wodurch gleichfalls eine verlängerte Wirkungsdauer erhalten werden sollte.
Gemäß der Erfindung wird aber mit organischen Lösungsmitteln gearbeitet, die eine beschränkte Löslichkeit in Wasser haben, welche aber deutlich größer ist als die des Arzneimittels. Diese Anforderung erfüllen weder die Lipoide nach der britischen Patentschrift 4I7 7I5 noch das Gemisch von Urethan und Methylacetamid aus der genannten Veröffentlichung in Lancet. Der erwünschte Effekt, die Bildung eines Depots von Kristallen im Gewebe, wird also mit Öllösungen nicht erreicht. Die Löslichkeit der Steroide in 01 ist außerdem so gering, daß sehr viel Öl benutzt werden muß, wenn man das Hormon lösen will, wobei das Präparat seinen verzögernden Effekt der großen Viskosität des Öles zu verdanken hat.
Diese bildet aber bei der Injektion einen bedeutenden Nachteil.
Weiter hat man schon zur Injektion bestimmte Suspensionen von Arzneimitteln in Kristallform hergestellt. Diese sind aber schwer herzustellen und besitzen oft nur eine geringe Stabilität, auch wird die Injektionsnadel leicht verstopft. Gemäß den Literaturdaten über - diese Kristallsuspensionen (S. C. Freed und J. P. Greenhill, Journal Clinical Endocrinology I. 985 (I94I); C. A. Joel, Journal Clinical Endocrinology s. 97 (I948); R. Meyer, P. Gasche und H. Frey, Schweiz.
Med. Wschr. 76, 107 (I946), ist es, um einen guten Erfolg zu erhalten, nötig, Suspensionen zu benutzen, in denen die Kristalle sehr bestimmte Abmessungen haben. Dies. macht die im allgemeinen schon schwere Herstellung dieser Kristallsuspensionen zu einer Operation, deren Ausführung fast unüberwindliche Schwierigkeiten mit sich bringt.
Außerdem hat es sich herausgestellt, daß die erfindungsgemäß hergestellten Emulsionen im allgemeinen eine längere Wirkungsdauer als diese Kristallsuspensionen aufweisen.
Als Hormone, die gemäß der Erfindung in die -Emulsionsform gebracht werden können, sind Steroidhormone, wie die mit der Wirkung der Geschlechtshormone und Nebennierenrindenhormone, und synthetisch hergestellte Verbindungen mit gleichartiger Wirkung wie die natürlichen Hormone, wie Stilboestrol und seine Derivate, geeignet.
Als organische Lösungsmittel, mit denen die dispergierte Phase der wäßrigen Emulsionen hergestellt wird, kommen in Betracht: Benzylalkohol, bei Zimmertemperatur flüssige Gemische von Benzylalkohol mit Salicylsäurephenylester oder Thymol, flüssige Gemische von Salicylsäurephenylester und Thymol, flüssige Gemische von Kampfer mit Salicylsäurephenylester, Thymol oder Menthol, ferner Zimtalkohol oder Phenoxyäthanol und viele andere. Das benutzte organische Lösungsmittel soll folgenden Anforderungen genügen: Es soll eine große Lösungskapazität für das gewählte Hormon haben; es soll eine beschränkte Löslichkeit in Wasser sowohl bei Zimmertemperatur als auch bei den Sterilisationstemperaturen haben; es darf nicht so flüchtig sein, daß während des Sterilisierens so viel in Dampfform übergeht, daß das Hormon nicht mehr darin gelöst bleiben kann; schließlich darf es nicht toxisch sein.
Im. allgemeinen wird es nötig sein, einen Emulgator zu benutzen, der derart gewählt werden soll, daß er in niedriger Konzentration imstande ist, eine stabile Emulsion zu geben. Bei den meisten Steroidhormonen ist es üblich, diese in Esterform zu verwenden, z. B. als Testosteronpropionat, Desoxycorticosteronacetat und Oestradiolbenzoat. In einem solchen Fall ist es, um eine Verseifung der Ester zu vermeiden, wichtig, daß die Emulsion nahezu neutral ist, und man soll dann vorzugsweise einen Emulgator wählen, dessen optimaler pn-Wert ungefähr 7 ist.
Als besonders geeignete Emulgatoren können diejenigen vom Typus von Polyoxyalkylenderivaten von Hexitmonoestern höherer Fettsäuren, wie die Emulgatoren, die im Handel als die verschiedenen Tween-Arten bekannt sind, genannt werden. Aber auch andere Emulgatoren, wie Natriumalkylsulfo- nate oder Triäthanolaminkaseinat, bewähren sich hier ausgezeichnet.
Verschiedene Methoden können angewandt werden, um die Emulsionen gemäß der Erfindung herzustellen. So können die Emulsionen dadurch hergestellt werden, daß man das Hormon im organischen Lösungsmittel löst und die erhaltene Lösung unter Zusatz eines Emulgators mit einer wäßrigen Flüssigkeit emulgiert. Man kann aber auch zuerst eine Emulsion des zu benutzenden Lösungsmittels in einer wäßrigen Flüssigkeit herstellen, hieran das Arzneimittel in feinverteiltem Zustand zusetzen und das erhaltene Gemisch gründlich durcheinandermischen.
Folgende Beispiele können zur näheren Erläuterung der Erfindung dienen.
Beispiel I Testosteronpropionat wird in einem gleichen Gewicht Benzylalkohol gelöst und mit so viel Wasser, dlas mit,Benzylalkohdl gesättigt wurde, gemischt, daß nach Zusatz von Polyoxyäthylensorbitanmonooleat eine Emulsion, die je cm3 50 mg Testosteronpropionat und 1 °/o Polyoxyäthylensorbitanmonooleat enthält, erhalten wird.
Beispiel 2 25 mg Progesteron werden in 50 mg Benzylalkohol gelöst. Diese Lösung wird unter Zusatz von 10 mg Natriumalkylsulfonat mit so viel mit Benzylalkohol gesättigter 50%iger. Glukdselösung gemischt, daß I cm3 Emulsion erhalten wird.
Beispiel 3 50 mg Desoxycorticosteronacetat werden in 50 mg Benzylalkohol unter Zusatz von 20 mg Thymol gelöst. Nach Zusatz von 20 mg Plyoxyäthylensorbitanmonostearat wird mit Wasser, das mit Benzylalkohol gesättigt ist, zu I cm3 ergänzt und emulgiert.
Beispiel 4 20 mg Oestradiolbenzoat wird in einem geschmolzenen Gemisch von 20 mg Thymol und 20 mg Menthol gelöst. Nach Zusatz von 10 mg Natriumalkylsulfonat und 50/oiger Glukoselösung zu I cm3 wird durch Schütteln emulgiert.
Beispiel 5 10 mg Stilboestrol wird in einem Gemisch von 50 mg Benzylalkohol und 20 mg Salicylsäurephenylester gelöst. Nach Zusatz von 10 mg eines Emulgators, wie im Beispiel 4, und einer wäßrigen 50/oigen Glukoselösung, bis ein Volumen von I cm3 erhalten ist, wird das Gemisch durch Schütteln emulgiert.

Aus den nachstehenden Tierversuchen, in denen die nach Beispiel 4 hergestellte Oestradiolbenzoatemulsion mit den in anderer Weise hergestellten Oestradiolbenzoatpräparaten verglichen ist, geht die besonders lang währende Wirkung der Emulsion gemäß der Erfindung hervor. Bei jeder Probe wurden Mäuse subcutan mit 0,5 mg Oestradiolbenzoat gespritzt, worauf die Dauer der auftretenden Brunst wahrgenommen wurde. Der Erfolg wurde als positiv betrachtet, wenn 50 °/o oder mehr der Tiere Brunst zeigten. Die folgenden Resultate wurden erhalten: Probe I

Benutztes Präparat Dauer der Brunst in Tagen

Oestradiolbenzoatemul-

sion nach Beispiel 4 I2

Oestradiolbenzoat-

kristallsuspension .. I2 (+ 2TageNachbrunst)

Oestradiolbenzoat in

Öllösung .......... 5

Probe 2

Benutztes Präparat Dauer der Brunst in Tagen

Oestradiolbenzoatemul-

sion nach Beispiel 4 7

Oestradiolbenzoat-

kristallsuspension . . 4 (+ 3 Tage Nachbrunst)

Oestradiolbenzoat in

Ollösung .......... 4

Stilboestrolemulsion

nach Beispiel 5 .... 3

In der anliegenden Figur ist das Resultat einer Probe dargestellt, wobei der Wuchs des Kapaunkammes unter Einfluß der Verabreichung von 5 mg Testosteronpropionat bzw. in der Form einer nach Beispiel 1 hergestellten Emulsion, einer Öllösung und eines kristallinischen Präparates gemessen wurde. Klar geht hieraus der stärkere und langwährendere Effekt der Emulsion nach der Erfindung hervor.

Claims

PATENTANSPROCHE: I. Verfahren zur Herstellung von zur Injektion bestimmten wäßrigen Emulsionen mit wenig oder nicht wasserlöslichen Arzneimitteln, in denen die dispergierte Phase eine Lösung des Arzneimittels in einer organischen Flüssigkeit, die eine beschränkte Löslichkeit in Wasser besitzt, ist, dadurch gekennzeichnet, daß ein oder mehrere Stoffe mit Hormonwirkung, die organische Flüssigkeit und Wasser emulgiert werden in einem derartigen gegenseitigen Verhältnis, daß in der Emulsion, welche entsteht, die dispergierte Phase eine nahezu gesättigte Lösung der Stoffe mit Hormonwirkung in der organischen Flüssigkeit ist und die kontinuierliche Phase eine gesättigte Lösung der organi- schen Flüssigkeit in Wasser ist, so daß beim Verdünnen der Emulsion mit wäßriger Flüssigkeit das Hormon sich in feinverteilter fester Form abscheidet.
2. Verfahren nach Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, daß als organisches Lösungsmittel Benzylalkohol verwendet wird.
3. Verfahren nach Anspruch I bis 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Emulsion nach dem Einfüllen in Ampullen durch Erhitzen sterilisiert wird.

Angezogene Druckschriften: Deutsche Patentschriften Nr. 592 88I, 700 II3, 7075,80, 373303, 424748, 738604; »Lancet«, I947, 5. 296 und 297; »Physiol. und exp. Pharmakolog.«, I38 (I949), S. 407.