AT337901B - Verfahren zur herstellung von wasserigen losungen von sterylglycosiden bzw. deren esterderivaten - Google Patents

Description

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   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von wässerigen Lösungen von Sterylglycosiden bzw. deren Esterderivaten. 



   Sterylglycoside oder ihre Esterderivate, welche eine kräftige entzündungshemmende Wirksamkeit aufweisen, stellen wertvolle Verbindungen für die Medizin dar. Auf Grund der geringen Löslichkeit dieser Verbindungen in 
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 bis jetzt noch niemals gelungen, diese Verbindungen in Form von Lösungen zur Verfügung zu stellen.
Selbstverständlich sind die folgenden Bedingungen unerlässlich, um diese praktisch unlöslichen Substanzen in
Lösung zu bringen und sie in Form von Injektionen zu verwenden : das Produkt muss eine homogene wässerige
Lösung darstellen, es muss sterilisierbar sein, darf sich nicht mit der Zeit verändern, und in jenen Fällen, in welchen es für eine Injektion in venösem Blut, eine intramuskuläre Injektion, eine subcutan Injektion usw. verwendet wird, muss es rasch absorbiert werden, ohne dass sich Kristalle ausscheiden ;

   ausserdem darf es keine schädliche Wirkung auf die betroffenen Bereiche usw. ausüben. Jedoch sind Sterylglycoside und ihre
Esterderivate im allgemeinen unlöslich, oder, falls sie überhaupt löslich sind, in derart geringem Ausmass in den üblicherweise für Injektionen verwendeten Lösungsmitteln, wie beispielsweise Propylenglycol, Polyäthylenglycol,
Glycerin, Äthanol, usw. löslich, dass ihre Kristalle bei Zugabe von einer sehr geringen Menge Wasser leicht ausfallen. Ausserdem kann die für die medizinische Verwendung notwendige Menge dieser Verbindungen auch dann nicht in Wasser gelöst werden, wenn eine grosse Menge eines hydrophilen oberflächenaktiven Mittels angewendet wird ; vielmehr wird lediglich eine trübe Flüssigkeit oder eine Suspension in der Flüssigkeit erhalten. 



   So werden gemäss den in der deutschen Offenlegungsschrift 2303247 und in der brit. Patentschrift   Nr. l, 298, 047   beschriebenen Verfahren lediglich Emulsionen von Sterylglycosiden oder ihrer Esterderivate und keine wässerigen Lösungen hievon erhalten. Ausserdem enthalten diese Emulsionen Zusatzstoffe, welche die
Verabreichung der Präparate auf intravenösem Wege unmöglich machen und bei Verabreichung auf parenteralem
Wege eine zeitraubende und kostspielige Vorbehandlung erforderlich machen. 



   In Anbetracht der wesentlichen Bedeutung der oben angegebenen Verbindungen als pharmazeutische
Medikamente wurden umfangsreiche Forschungsarbeiten durchgeführt, und es wurde dabei überraschenderweise gefunden, dass bei Verwendung von Äthanol zusammen mit einem hydrophilen oberflächenaktiven Mittel,   u. zw.   polyäthoxyliertem hydriertem Rizinusöl, die Löslichkeiten von Sterylglycosiden oder ihren Esterderivaten um das 50- bis 500fache oder mehr erhöht werden können. 



   Die Erfindung betrifft daher ein Verfahren zur Herstellung von wässerigen Lösungen von Sterylglycosiden, bzw. deren Esterderivaten, unter anfänglicher Herstellung einer äthanolischen Lösung, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung aus der Gruppe der Sterylglycoside und ihrer Esterderivate in
Lösung bringt, indem man diese Verbindung unter Erwärmen in Äthanol löst, daraufhin als hydrophiles nichtionisches oberflächenaktives Mittel polyäthoxyliertes hydriertes Rizinusöl hinzufügt und mit Wasser verdünnt. 



   Im folgenden werden die Mengen des Lösungsmittels und des oberflächenaktiven Mittels und die
Lösungsmethode beschrieben. 



   Selbstverständlich werden die beim erfindungsgemässen Verfahren zu verwendenden Mengen des
Lösungsmittels und des oberflächenaktiven Mittels je nach der Struktur der zu lösenden Verbindung etwas unterschiedlich sein. Im allgemeinen wird bevorzugt, die zu lösende Verbindung in Äthanol unter Herstellung einer 0, 2 bis 10   gew.-% igen   Lösung zu lösen und zu dieser Lösung das oberflächenaktive Mittel in einer Menge hinzuzufügen, die das 40- bis 60fache (im Falle von Sterylglycosiden) oder das 1- bis 50fache (im Falle von Esterderivaten) des Gewichtes der zu lösenden Verbindung beträgt. Die zu lösende Verbindung wird zuerst in heissem Äthanol gelöst, dann wird das oberflächenaktive Mittel zu der Lösung hinzugefügt und schliesslich durch Zugabe von heissem Wasser von 50 bis   800C   eine wässerige Lösung hergestellt. 



   Ebenso   selbstverständlich   können auch grössere Mengen dieser Substanzen als oben beschrieben zum Löslichmachen der Verbindung verwendet werden. Die so erhaltenen wässerigen Lösungen von Sterylglycosiden oder ihren Esterderivaten können gemäss ihrem Verwendungszweck verdünnt, mit isotonisch machenden Mitteln wie beispielsweise Natriumchlorid, Glucose usw., versetzt und dann für Injektionen verwendet werden. 



  Erforderlichenfalls können auch Puffersubstanzen hinzugefügt werden. 



   Sterylglycoside, die nach dem erfindungsgemässen Verfahren in Lösung gebracht werden können, sind beispielsweise Glucoside, Lactoside und Maltoside von Cholesterin, ss-Sitosterol und Stigmasterol usw. ; Esterderivate von Sterylglycosiden, die nach dem erfindungsgemässen Verfahren eingesetzt werden können, sind beispielsweise Monoester von Cholesteryl-ss-D-glucosid,   ss-Sitosteryl-ss-D-glucosid und Stigmasteryl-ss-D-glucosid mit   geradkettigen oder verzweigtkettigen, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Carbonsäuren wie beispielsweise Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Pivalinsäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Capronsäure, Isocapronsäure, Caprylsäure, Caprinsäure, Laurinsäure, Myristinsäure, Palmitinsäure, Oleinsäure, Arachidinsäure, usw., aromatischen Carbonsäuren, wie beispielsweise Benzoesäure usw.,

   Aralkylcarbonsäuren, wie 
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 ebenso Tetraester dieser Glucoside mit aliphatischen Carbonsäuren mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Essigsäure, Isovaleriansäure, Capronsäure usw. 



   Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert. 



     Beispiel l :   In    100 cm3 Äthanol   werden 200mg ss-Sitosteryl-ss-D-glucosid unter Erwärmen gelöst, und   15 g   polyäthoxyliertes PÄO   (60 Mol) -hydriertes   Rizinusöl werden hinzugefügt. Sodann werden etwa 250    cm3   zur Injektion geeignetes Wasser von etwa 600C unter Herstellung einer homogenen Lösung hinzugefügt. 



  Nach dem Abkühlen wird die Lösung mit zur Injektion geeignetem Wasser auf 400    cm3   aufgefüllt und als Stammlösung, die für die Erzeugung von Pharmazeutika dient, gelagert. Beispielsweise werden zur Herstellung einer Injektion 400   cm3   dieser Stammlösung mit etwa 400 cm3 von zur Injektion geeignetem Wasser, das 50 g Glucose enthält, versetzt, mit weiterem zur Injektion geeignetem Wasser auf   11   aufgefüllt, durch ein Membranfilter filtriert, in Portionen zu je 5 cm3 geteilt, in Ampullen gefüllt, 20 min bei 1210C sterilisiert und zur Injektion verwendet. 



     Beispiel 2 : In 30 cm3   Äthanol wird 1 g ss-Sitosteryl-ss-D-glucosid-monobutylat unter Erwärmen gelöst, und zu dieser Lösung werden 2, 5 g PÄO   (40)-hydriertes   Rizinusöl hinzugefügt ; nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren werden hieraus 400 cm3 der Stammlösung, die zur Erzeugung von Pharmazeutika dient, hergestellt. 



     Beispiel 3 :   In 50   cm3   Äthanol wird   1 g ss-Sitosteryl-ss-D-glucosid-monopalmitat   unter Erwärmen gelöst, und zu dieser Lösung werden 40 g PAO   (50)-hydriertes   Rizinusöl hinzugefügt ; nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren werden hieraus nun 400 cm3 der Stammlösung, die zur Erzeugung von Pharmazeutika dient, hergestellt. 
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 unter Erwärmen gelöst, und zu dieser Lösung werden 5 g PÄO   (60)-hydriertes   Rizinusöl hinzugefügt ; nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren werden hieraus 500 cm3 der Stammlösung, die zur Erzeugung von Pharmazeutika dient, hergestellt.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : EMI2.2 Verbindung aus der Gruppe der Sterylglycoside und ihrer Esterderivate in Lösung bringt, indem man diese Verbindung unter Erwärmen in Äthanol löst, daraufhin als hydrophiles nichtionisches oberflächenaktives Mittel polyäthoxyliertes hydriertes Rizinusöl hinzufügt und mit Wasser verdünnt.