DE1942185B2 - N-oxide von 1-nitro-9-(dialkylaminoalkylamino)-acridinen - Google Patents

N-oxide von 1-nitro-9-(dialkylaminoalkylamino)-acridinen

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Description

in welchen Ri einen geraden oder verzweigten Alkylenrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen und R2 einen niedrigen Alkylrest bedeuten und deren physiologisch verträgliche Salze.
2. N10-Oxid des l-Nitro-9-(3'-dimethylaminopropylamino)-acridins und sein Dihydrochlorid.
3. NKOxid des l-Nitro-9-(3'-dimethylaminopropylamino)-acridins und sein Dihydrochlorid.
Gegenstand der Erfindung sind N-Oxide von l-Nitro-9-(dialkylaminoalkylamino)-acridinen der allgemeinen Formeln
MHR1N(R2),
T
O2N NHR1N(R2J2
Verglichen wurde das vorbekannte l-Nitro-9-(3'-dimethylaminopropylamino)-acridin(l) mit l-Nitro-9-(3'-dimethylaminopropylaminoJ-acridin-N^oxidOI) und id()
Test Wirksamkeit Il III
I 0,1 0,001
Gewebezucht
(ID50)		 0,001 + +
Sa 180 + 85 85
Hemmung des
Keimwachstums		 75 22 25
Miyamura-Test
(0 mm) 		38
ID50 ist in μg/cm3 angegeben.5 Verbindungen mit einem IDso-Wert von 1 μg/cm3 werden bereits als tumorhemmend angesehen; beim Miyamura-Test genügt bereits ein Durchmesser von 20 mm.
Bei In-vitro-Untersuchungen hat sich tatsächlich gezeigt, daß bei einem KB-Line-Tumorgewebe (Humantumor) das obengenannte NKOxId(II) eine Hemmung um 50% des Eiweißzuwachses (ID50) bei einer Konzentration von 10-7g/ml ergibt. Beim Miyamura-Test zeigt die Verbindung eine starke Aktivität; die Inhibitionszone der Aktivität der Dehydrasen der Krebszellen nach Ehrlich beträgt bei einer Konzentration von 1 mg/ml 22 mm. Bei In-vivo-Untersuchungen wird das Wachstum eines Crocker-Sarkoms (Sa 180) bei der Maus um 40 - 60% bei einer Dosis von 2 bis 4 mg/kg inhibiert.
(Vgl. auch Archiv. Immunol, et Therap. Experim., 20, 1972,399-444.)
Die Verringerung der akuten Toxizität LD50 der neuen 1 -Nitro-9-(dialkylaminoalkylamino)-acridin-Nco- und -N10-odixe gegenüber den N-oxidfreien Verbindungen ist von überraschender Höhe. Dies ergibt sich aus nachfolgendem Vergleich, wobei die gleichen Verbindungen wie bei den zuvor geschilderten Vergleichsversuchen benutzt wurden.
in welchen Ri einen geraden oder verzweigten Alkylenrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen und R2 einen niedrigen Alkylrest bedeuten und deren physiologisch verträgliche Salze.
Diese Verbindungen, besitzen hohe biologische, insbesondere cytostatische Wirksamkeit. Es sind zwar schon die entsprechenden, Sauerstofffreien Verbindungen bekannt (CH-PS 4 40 280). Diesen sind sie jedoch durch eine geringe akute Toxität (LD50) bei überraschender Beibehaltung der guten cytostatischen Eigenschaften überlegen, wie die Vergleiche zeigen.
Akute Toxizität LD50 in mg/kg
Verbindung
Maus
i. v. per os
in
Magen
Ratte
i. v. per os
in
Magen
I 1,01 34,05 34 0,72 25,75 25
II 6,02 - 300 5,6 - 356
III 8,96 108,33 - 5,42 110,42 -
Die neuen Verbindungen verursachen im übrigen auch geringe Störungen im Verdauungstrakt und im Kreislauf als die bekannten Verbindungen.
Die erfindungsgemäßen N-Oxide von l-Nitro-9-dialkylaminoalkylamino)-acridinen kann man durch Einwirkung eines Oxidationsmittels, vorzugsweise Benzoepersäure oder Phthalpersäure, in einem organischen Lösungsmittel, wie Chloroform, bei einer Temperatur von 5-3O0C auf die entsprechenden l-Nitro-9-(dialkylaminoalkylamino)-acridine herstellen. Die N'°-Oxide können durch Erwärmen von N-Oxiden von 1-Nitroacridinderivaten, die in 9-Stellung ein Chloratom, eine Phenoxygruppe oder Alkoxygruppe besitzen, mit
JL*
Beispiel 2
to
Dialkylaminoalkylaminen oder deren Hydrochloride, ·η Phenol bei einer Temperatur von 80-120° C innerhalb 30 -120 Minuten hergestellt werden.
Man kann auch das Kondensationsprodukt des N-Oxtds des l-Nitro-9-chlotacridins mit Pyridin verwenden. Zu diesem Zweck wird das N-Oxid des l-Nitro-9-chloracridins mit Pyridin auf Siedetemperatur des Pyridine oder auf eine niedrigere Temperatur erwärmt, dann gekühlt, und durch Zugabe von Äther wird die Pyridinverbindung des N-Oxids des l-Nitro-9 chloracridins gefällt.
Die Ausgangs-N-Oxide des l-Nitro-9-chloi-, -phenoxy- oder -alkoxyacridins erhält man durch Einwirkung eines Oxydationsmittels, vorzugsweise Benzoepersäure oder Phthalpersäure, in einem organischen Lösungsmittel, wie Chloroform, auf l-Nitro-9-chlor-, -phenoxy- oder -alkoxyacridin. Man kann auch aus dem N'°-Oxid des l-Nitro-9-chloracridins durch Einwirkung von Phenol oder Natriuinphenolat bei einer Temperatur von 80-120°C innerhalb von 30 bis 120 Minuten das gewünschte N10-Oxid des l-Nitro-9-phenoxyacridins erhalten.
Beispiel 1
Einer Chloroformlösung von 1,6 g l-Nitro-9-(3'-dimethylaminopropylamino)-acridin wird bei einer Temperatur von (350C eine Chloroformlösung von 0,8 g Benzoepersäure zugegeben, und das Gemisch wird 18 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann wird durch Zugabe einer ätherischen Chlorwasserstofflösung das Dihydrochlorid des NKOxids des l-Nitro-9-(3'-dimethylaminopropylamino)-acridins ausgefällt. Schmelzpunkt 196° C, Ausbeute 85%.
35
Eine Chloroformlösung von 1,65 g l-Nitro-9-(4'-dimethylaminobutylamino)-acridin wird bei einer Temperatur von 35°C eine Chloroformlösung von 0,8 g Benzoepersäure zugegeben, und das Gemisch wird 18 Stunden lang bei Zimmertemperatur stehengelassen. Danach wird durch Zugabe einer ätherischen Chlorwasserstofflösung das Dihydrochlorid des Nw-Oxids des 1 -Nitro-9-(4'-dimethylaminobutylamino)-acridins mit einem Schmelzpunkt von 178° C (mit Zersetzung) mit einer Ausbeute von 60% ausgefällt.
Beispiel 3
a) 2,6 g l-Nitro-9-chloracridin wird in 10 ml Chloroform gelöst, und nach Zugabe von 1,6 g Benzoepersäure in 30 ml Chloroform wird das Gemisch 20 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen, worauf in Gegenwart einer Platinfolie das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert wird. Aus dem Rückstand wird durch Ätherzugabe der Niederschlag gefällt, der aus einem Gemisch von Benzol-Cyclohexan auskristallisiert wird Man erhält 23 g N10-Oxid des l-Nitro-9-chloracridins. Schmelzpunkt 172 - 1730C.
b) 2,8 g N'°-Oxid des l-Nitro-9-chloracridins erwärmt man eine Stunde lang bei einer Temperatur von 1200C mit 10 g Phenol, und nach Zugabe von 1,5 ml Dimethylammpropylamin wird das Gemisch weiter eine halbe Stunde bei einer Temperatur von 90° C gehalten. Nach dem Kühlen und Gießen in eine ätherische Chlorwasserstofflösung erhält man das Dihydrochlorid des N'°-Oxids des l-Nitro-9-(3'-dimethylaminopropylamino)-acridins. Schmelzpunkt 23O0C mit Zersetzung; Ausbeute 55%.
Beispiel 4
a) 2,8 g Nl0-Oxid des l-Nitro-9-chloracridins wird eine halbe Stunde lang bei einer Temperatur von 80-9O0C mit 1,3 g Natriumphenolat in 10 g Pheno! erwärmt. Nach dem Abkühlen und Ausgießen in eine 2 n·Natriumhydroxydlösung erhält man das N'°-Oxid des l-Nitro-9-phenoxyacridins. Schmelzpunkt 2070C, Ausbeute 85%.
Die Verbindung kann jedoch auch auf folgendem Wege hergestellt werden.
Einer Chlorofoi mlösung von 3,1 g l-Nitro-9-phenoxyacridin wird eine Chloroformlösung von 1,6 Benzoepersäure zugegeben, und nach 24 Stunden stehen bei Zimmertemperatur wird die Chloroformlösung mit einer 10%igen wäßrigen Kaltumkarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und getrocknet. In Gegenwart einer Platinfolie wird das Chloroform unter verringertem Druck abdestilliert, und der erhaltene Niederschlag wird durch Kristallisieren aus einem Gemisch von Benzol-Cyclohexan gereinigt Man erhält das N10-Oxid des l-Nitro-5-phenoxyacridins mit einem Schmelzpunkt von 2070C.
b) 1,65 g N10-Oxid des l-Nitro-9-phenoxyacridins und 0,75 ml Dimethylaminopropylamin werden 40 Minuten lang bei einer Temperatur von 90—100°C mit 8 g Phenol erwärmt. Nach dem Abkühlen und Eingieüen in eine ätherische Chlorwasserstofflösung erhält man das Dihydrochlorid des N'°-Oxids des 1 -Nitro-9-(3'-dimethylaminopropylamino)-acridins mit; 65% Ausbeute.
Beispiel 5
a) 1,4 g N10-Oxid des l-Nitro-9-chloracridins erwärmt man mit 10 ml Pyridin eine halbe Stunde lang auf eine Temperatur von 8O0C; danach wird mittels Äther der Niederschlag gefällt und mit heißem Benzol gewaschen. Nach dem Kristallisieren aus einem Gemisch von Methanol und Äther erhält man die Pyridinverbindung des N10-Oxid des l-Nitro-9-chloracridins mit einem Schmelzpunkt von 21O0C in einer Ausbeute von 70%.
b) 1,8 g Pyridinverbindung des N10-Oxids des l-Nitro-9-chloracridins werden mit 10 g Phenol eine halbe Stunde lang auf eine Temperatur von 12O0C erwärmt, und nach Zugabe von 0,6 g Dimethylaminopropylamin-dihydrochlorid wird weiter 1 Stunde lang auf eine Temperatur von 1200C erwärmt. Nach dem Abkühlen und Ausgießen in Äther wird der ausgeschiedene Niederschlag aus einem Gemisch von Methanol-Äther auskristallisiert. Man erhält das Dihydrochlorid des Nl0-Oxids des l-Nitro-9-(3'-dimethylaminopropylamino)-acridins mit einer Ausbeute von 35%.
Beispiel 6
Einer Lösung von 1,6 g l-Nitro-9-(3'-dimethylaminopropylamino)-acridin in Chloroform wird bei einer Temperatur (35° C, eine Chloroformlösung von 0,8 g Benzoepersäure zugegeben und das Gemisch wird während 18 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Anschließend wird durch Zugabe einer alkoholischen Bromwasserstofflösung l-Nitro-9-(3'-dimethyl-
aminopropylaminoJ-acridin-N^oxid-dihydrobromid (Fp. 165 bis 167° C unter Zersetzung) in einer Ausbeute von 80% ausgefällt.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. N-Oxide von 1-Nitro-9-(dialkylaminoalkylamino)-acridinen der allgemeinen Formeln
NHR1N(R2J2
und
NHRtN(R2)2
DE1942185A 1968-08-31 1969-08-19 N-Oxide von l-Nitro-9-(dialkylaminoalkylamino)-acridinen Expired DE1942185C3 (de)

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DE1942185C3 DE1942185C3 (de) 1978-04-20

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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL106752B1 (pl) * 1976-02-25 1980-01-31 Politechnika Gdanska Sposob otrzymywania nowych 1-nitro-9-alkiloaminoalkiloaminoakrydyn lub ich soli
PL101032B1 (pl) * 1976-04-06 1978-11-30 Sposob otrzymywania 1-nitro-9-dwualkilo-aminoizoalkiloamiroakrydyn lub ich soli
US4258191A (en) * 1979-03-29 1981-03-24 The United States Of America As Represented By The Secretary Of Health, Education And Welfare Multi-step process for the production of methanesulfon-m-anisidide, 4'-(9-acridinylamino)-
GB9107843D0 (en) * 1991-04-12 1991-05-29 Patterson Laurence H Anti-cancer compounds
GB9107852D0 (en) * 1991-04-12 1991-05-29 Patterson Laurence H Anti-cancer compounds
US6489366B1 (en) 1998-12-23 2002-12-03 G. D. Searle, Llc Combinations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and nicotinic acid derivatives for cardiovascular indications

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2880210A (en) * 1959-03-31 Acridine n-oxides
US2500131A (en) * 1945-06-27 1950-03-07 Ralph L Evans Di-nu-oxides of amino-substituted acridines and quinolines
US2762809A (en) * 1953-10-27 1956-09-11 Sterling Drug Inc 2, 3-alkylenedioxy-6-nitro-9-(hydroxy-alkylaminoalkylamino) acridines and their preparation
GB799366A (en) * 1956-02-15 1958-08-06 Parke Davis & Co Process for the preparation of acridine compounds
DE1620473C3 (de) * 1964-05-25 1980-03-20 Starogardzkie Zaklady Farmaceutyczne Polfa Przedsiebiorstwo Panstwowe, Starogard Gdanski (Polen) Verfahren zur Herstellung von 1 -Nitro-9-(3'-dimethylaminopropylamino)-acridin-dihydrochlorid

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US3694448A (en) 1972-09-26
CH517096A (de) 1971-12-31
SU700518A1 (ru) 1979-11-30
FR2022144A1 (de) 1970-07-31
DE1942185C3 (de) 1978-04-20
GB1231567A (de) 1971-05-12
DE1942185A1 (de) 1970-03-05
FR2022144B1 (de) 1973-08-10

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