PL101032B1 - Sposob otrzymywania 1-nitro-9-dwualkilo-aminoizoalkiloamiroakrydyn lub ich soli - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywa¬ nia 1-nitro-9-dwualkiloammoizoalkiloaminoakrydyn lub ich soli o wzorze podanym na rysunku, w któ¬ rym R oznacza nizszy alkil, jak metyl, etyl, R1 oznacza atom wodoru lub metyl, R2 oznacza to samo co R1, przy czym R1 nie jest równe R2, zas n= 0 lub 2.Dotychczas znane sa z brytyjskiego patentu Nr 1 093 847 l-nitro-9-dwualkiloaminoalkiloaminoakry- dyny o lancuchu nierozgalezionym, które otrzymu¬ je sie przez kondensacje l-nitro-9-chloroakrydyny o temperaturze topnienia 150—151°C z dwualkilo- aminoalkanoamina.Reakcje prowadzi sie w srodowisku rozpuszczal¬ nika organicznego, jak fenol lub krezol, w tem¬ peraturze od 20 do 100°C, a uzyskany produkt izo¬ luje sie ze srodowiska reakcji znanymi sposoba¬ mi.Niedogodnoscia opisanych zwiazków jest ich nie- trwalosc szczególnie w roztworach wodnych, w których latwo ulegaja hydrolizie do 1-nitro-akry- donu, produktu nierozpuszczalnego w wodzie, co uniemozliwia przechowywanie ich przez dluzszy czas.Ponadto, zwiazki te wykazuja znaczna wrazli¬ wosc na swiatlo, które je dezaktywuje oraz cha¬ rakteryzuja sie duza toksycznoscia.Sposób otrzymywania l-nitro-9-dwualkiloamino- izoalkiloaminoakrydyn lub ich soli o wzorze poda¬ nym na rysunku, w którym R oznacza nizszy al- kil, jak metyl, etyl, R1 oznacza atom wodoru lub metyl, R2 oznacza to samo co R1, przy czym R1 nie jest równe R2, zas n=0 lub 2, wedlug wyna¬ lazku polega na tym, ze chlorek /1-nitroakrydylo- -9/-pirydyniowy lub jego sól miesza sie z fenolem i ogrzewa do temperatury od 50 do 80°C, ochladza do temperatury pokojowej, dodaje dwualkiloami- noizoalkiloamine lub jej sól i calosc ponownie ogrzewa do temperatury od 50 do 120°C, a po ozie¬ bieniu mieszanine reakcyjna wylewa sie do nie- polarnego rozpuszczalnika organicznego nie mie¬ szajacego sie z woda i alkalizuje wodnym roztwo¬ rem wodorotlenku alkalicznego, po czym uzyskana 1 -nitro-9-dwualkiloaminoizoalkiloaminoakrydyne w postaci zasady suszy i krystalizuje oraz ewentual¬ nie przerjrowadza w sole kwasów nieorganicznych, jak chlorowodorki, bromowodorki, siarczany luto sole kwasów organicznych jak mleczany, cytry¬ niany, bursztyniany.Inny sposób otrzymywania l-nitro-9-dwualkilo- aminoizoalkiloaminoakrydyn lub ich soli o wzorze podanym na rysunku, w którym R oznacza nizszy alkil, jak metyl, etyl, R1 oznacza atom wodoru lub metyl, R2 oznacza to samo co R1, przy czym R1 nie jest równe R2, zas n=0 lub 2, wedlug wy¬ nalazku polega na tym, ze l-nitro-9-fenoksyakry- dyne lub jej sól, fenol i dwualkiloaminoizoalkilo- amine lub jej sól miesza sie i ogrzewa do tem¬ peratury od 80 do 120°C, po czym mieszanine re¬ akcyjna oziebia sie do temperatury pokojowej, roz- 101 032101 032 ciencza rozpuszczalnikiem organicznym nie mie¬ szajacym sie z woda i alkalizuje wodnym roztwo¬ rem weglanu potasu, po czym uzyskana 1-nitro-9- -dwualkiloaminoizoalkiloaminoakrydyne w postaci zasady ekstrahuje rozpuszczalnikiem organicznym, 5 suszy i krystalizuje orsz ewentualnie przeprowa¬ dza w sole. kwasów nieorganicznych, jak chloro¬ wodorki, bromowodorki, siarczany lub w sole kwa¬ sów organicznych, jak mleczany, bursztyniany, cy¬ tryniany. * 10 Wlasciwosci przeciwnowotworowe przedmiotowej grupy nowych pochodnych l-nitro-9-dwualkiloami- noizóalkiloaminoakrydyn badano wielokrotnie opi¬ sanymi nizej testami.I. Metody invitro: 15 1. Hodowla tkankowa (linie KB). Badania pro¬ wadzono metoda hodowli tkankowej opracowanej przez Eagle'a i Foley'a, Cancer Research 18, 1017 (1958), zmodyfikowanej przez Smitha i wspólpra¬ cowników (Smith G. G. Lummis W. L., Grady J. 2o E., Cancer Research 19, 843—847 (1959)).Doswiadczenia wykonywano na komórkach no¬ wotworowych pochodzenia ludzkiego tzw. linii KB, przy uzyciu pozywki Eagle'a z dodatkiem 1% su¬ rowicycielecej. 25 Testowano w probówkach, szczepiac je czterema mililitrami zawiesiny (40^80 tysiecy komórek), co jest równoznaczne 40—80 jig bialka komórkowe¬ go.Wzrost hodowli okreslano przyrostem bialka ko- 30 mórkowego. Oznaczenie to przeprowadzano foto- metrycznie przy uzyciu odczynnika Folina-Cical-. tean'a, metoda opracowana przez Cyama (Cyama V. J., Eagle H., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 91, 305 (1956)). 35 Równoczesnie z zaszczepieniem probówek ko¬ mórkami dodawano 0,2 ml wodnego roztworu ba¬ danego zwiazku tak, aby stezenie wynosilo: 100, , 1, 0, 0,1, 0,01* i 0,001 ng/ml pozywki. Probówki inkubowano w temperaturze 37°C. Po 72 godzinach 40 oznaczano przyrost 'bialka komórkowego w pro¬ bówkach, do których dodawano preparat oraz w probówkach kontrolnych.Kazde stezenie badano równolegle w dwóch pró¬ bach. Wyznaczano takze stezenie substancji, przy 45 których osiaga sie zahamowanie przyrostu bialka komórkowego o 50% — jest to tzw. ID60. Procent zahamowania obliczono wedlug wzoru: •/• zahamow.—100, konc. ii. BK w kontr.-konc.ii. BK w tescie konc. ii. BK w kontr.-poc*.ii. BK w kontroli 50 Zgodnie z ogólnie przyjetymi normami (Leiter J., Abbot, Scharpatz S. A., Cancer Research 25 (3/2), 522 (1965)) za aktywne przyjmuje sie te zwiazki, których ID50=1 jig/ml. Leiter i wspólpracownicy (Cancer Research 25 (3/2), 522 (1965)) uwazaja, ze 55 zwiazki takie bez wzgledu na wyniki badan in vivo winny byc poddawane badaniom klinicz¬ nym.Zwiazki z wyzej wymienionej grupy byly, testo¬ wane ta metoda kilkakrotnie. ID50 wynosi odpo- eo wiednio 0,001 ^ig/ml. 2. Metoda Miyamury (komórki raka Ehrlicha).Metoda ta polega na oznaczaniu zahamowania czyn¬ nosci dehydrogenaz komórek raka Ehrlicha (5 • 10e ^ w ml) przez badane zwiazki, czego miara jest sred¬ nica strefy niezredukowanego barwnika redokso- wego (resazuryny) powstala „wokól cylinderka z 1% roztworem badanego zwiazku po 5 godzinach inkubacji w temperaturze 37°C.Zgodnie z przyjetymi ogólnie kryteriami zwiaz¬ ki, dla których strefa zahamowania wynosi co naj¬ mniej 20 mm przyjmujemy za aktywne.Przedstawione do opatentowania pochodne akry- dyny wykazuja wyjatkowo wysoka aktywnosc prze- ciwnowotworowa, która w tym tescie wynosi dla poszczególnych zwiazków od 28 do 30 mm. 3. Hamowanie kielkowania nasion rzezuchy (test wzrostowy). Na plytce Patriego o srednicy 80 mm umieszcza sie mozliwie równomiernie 20—25 na¬ sion rzezuchy na dwóch warstwach bibuly. Na¬ stepnie na plytki nalewa sie 30 ml roztworu ba¬ danego zwiazku o stezeniu 1 mg/ml, a na plytke kontrolna — wode destylowana. Plytki przez dobe inkubowano w temperaturze 20—30°C, po czym mierzono dlugosc kielków. Efekt hamowania wy¬ raza sie w procentach zmniejszenia sredniej dlu¬ gosci kielków badanych w stosunku do kontrol¬ nych.Procent hamowania kielkowania nasion rzezuchy dla zgloszonej grupy zwiazków wynosi odpowie¬ dnio 86—88%.II. Metody in vivo: Hamowanie wzrostu mysiego miesaka Crockera (Sa-180). Do doswiadczen stosowano myszy w wie¬ ku okolo 3 miesiecy i wadze okolo 25 g. Szczepio¬ no je skrawkiem nowotworu (Sa-180) i dzielono na grupy: jedna kontrolna — 10 sztuk i dwie do czterech grup „leczonych" (po 7 sztuk).Badane zwiazki w odpowiednich dawkach poda¬ wano dootrzewnowo po uprzednim oznaczeniu ma¬ ksymalnej dawki tolerowanej.Jako kryterium oceny dzialania przeciwnowo- tworowego badanych zwiazków przyjeto procento¬ wa róznice pomiedzy srednimi ciezarami guzów myszy kontrolnych i otrzymujacych preparaty, uwzgledniajace efekty toksyczne. Za aktywne uzna¬ wano te zwiazki, które co najmniej dwukrotnie hamowaly wzrost guzów nowotworowych powyzej 40%, nie wywolujac przy tym: padania zwierzat (2 sztuk), ani srednich strat ciezaru 4 g.Badanie in vivo poszczególnych zgloszonych zwiazków przeprowadzono wielokrotnie, np. dla preparatu oznaczonego numerem kodowym C-829, to jest dwuchlorowodorku 1-nitro-9-/2-dwumetylo- amino-l-metyloetyloamino/-akrydyny. W 10 seriach wykonano 33 oznaczenia przy zróznicowanych daw¬ kach i stwierdzono hamowanie najkorzystniejsze wzrostu miesaka Crockera (Sa-180) w zaleznosci od dawki. Przy dawkach 0,05^0,2 mg/kg °/o ha¬ mowania wynosil odpowiednio 17—73.Badania farmakologiczne wykazaly, ze wsród po¬ chodnych akrydyny preparat jest zwiazkiem stosun¬ kowo mniej toksycznym. Jego LD50 (i.v.) u myszy i szczurów wynosi odpowiednio srednio 21 i 13 mg/kg. Natomiast podobne dawki z podania do¬ ustnego mieszcza sie w poblizu wartosci — 100 mg/kg.Maksymalne tolerowanie dawki (MTD) sa u my-101 032 szy (i.v.) nizsze o okolo 20%, natomiast u szczura o okolo 30% od odpowiedniej LD50. MTD z poda¬ nia doustnego sa nizsze nawet o 53—66% od ostrej dawki smiertelnej. Zwierzeta gina w wydluzonym przedziale czasowym (do 10 dni) wsród przede wszystkim nasilonych objawów ze strony przewo¬ du pokarmowego i to bez wzgladu na droge wpro¬ wadzenia. Wystepuje ostra niedroznosc jelit typu porazennego.Preparat C-829 wprowadzany dozylnie wywieral poczawszy od dawek 5 mg/kg (królik, kot) krótko¬ trwaly efekt hipotensyjny, któremu poczatkowo nie towarzyszyly zmiany elektrokardiograficzne.Dawki wyzsze, przy wzmozonej hipotencji, induko¬ waly dosc charakterystyczne dla zwiazków akry- dynowych zaburzenia'w przewodnictwie przedsion¬ kowo-komorowym i sródkomorowym. Polegaly one na przedluzeniu odcinka PQ i poszerzeniu zespo¬ lu QRS. Dawki letalne prowadzily do pelnego roz- kojarzenia przedsionkowo-komorowego. Na mies- niówke naczyn krwionosnych preparat wywieral dzialanie tonizujace i sumowaniem sie dzialania naczyniowego i dzialaniem toksycznym na uklad bodzców twórczo-przewodzacy miesnia sercowego tlumaczyc ^hyba mozna obserwowane obnizenie cisnienia krwi. Efekt krazeniowy po dawkach niz¬ szych i srednich ma charakter przemijajacy.Wplyw preparatu na uklad oddechowy jest 2 fa¬ zowy. Poczatkowo przy wystapieniu hipotensji, no¬ tuje sie odruchowe pobudzenie oddychania: dawki masywne natomiast deprymuja osrodkowo czyn¬ nosc oddechowa, prowadzac terminalnie do bezde¬ chu.Atropinizacja zwierzat (królików) nie zmienia dzialania krazeniowego preparatu.Dzialanie preparatu C-829 na narzady gladko- miesniowe jest spazmolityczne w stosunku do je¬ lita cienkiego i pecherza moczowego u królika (10 mg), natomiast kurczace w ukladach in vitro na miesniówke jelita cienkiego swinki morskiej i szczura (10"5 i 5X10-5).Preparat C-829 wywieral pewne dzialanie na podstawowe funkcje centralnego systemu nerwo¬ wego. Pozbawiony byl wprawdzie wplywu na ruch¬ liwosc spontaniczna zwierzat, jednakze w inte¬ rakcji z lekami nasennymi wystepowala wS^razna komponenta depresyjna (10 LDM). Dzialanie nato¬ miast w stosunku do kardiazolu i strychniny bylo zróznicowane i niecharakterystyczne.W zakresie wplywu preparatu na czynnosci re¬ produkcyjne nalezy zaznaczyc, ze badany prepa¬ rat wprowadzany przez 14 dni przed kojarzeniem zwierzat jedynie w dawce 1/50 LDgo redukowal ilosc zaplodnionych samic oraz obnizal liczebnosc noworodków w miotach. Towarzyszyly temu dro- bnowidowe zmiany wsteczne w obrebie nablonka plciowego kanalików nasieniowych jader, prowa¬ dzace do zaburzen w spermatogenezie. Nie obser¬ wowano nigdy zmian patologicznych w jajnikach.Nie dostrzegano tez makroskopowych zaburzen roz¬ wojowych u plodów i noworodków.Toksycznosc przedluzona prowadzono przy 3-mie- siecznej ekspozysji królików i szczurów. Stosowano u królików dawki 1/100—1/40 LDM, natomiast u szczurów 1/150^1/50 LDM- Nalezy zaznaczyc, ze 40 45 50 55 60 85 najwyzsze sposród tych dawek byly maksymal¬ nymi dawkami tolerowanymi w okresie 12-tygod- niowym.Preparat C-829 nie zmienial obrazu krwi obwo¬ dowej w zakresie elementów bialo i czerwono- krwinkowych, jak równiez i w -poziomie hemoglo¬ biny. Przedluzal natomiast czas krzepniecia krwi, aczkolwiek nie zawsze w pelni proporcjonalnie do wprowadzonej dawki. Poniewaz wstepne badania nie stwierdzaly jego wplywu na uklad trombocy- tarny, przeto byc moze przyczyna tegov lezy w ukla¬ dzie protrombinowym lub tez fibrynolitycznym.W utkaniu chlonnym notowano wystapienie bar¬ dzo dyskretnie zaznaczonych zmian inwolucyjnych przede wszystkim w obrebie wezlów krezkowych.Zatarta stawala sie budowa osrodków namnazania, zmniejszala sie takze ilosc malych limfocytów.Kompensacyjnie rejestrowano przerost elementów siateczki. .W ekspozycji przewleklej przesledzono wplyw preparatu C-829 na funkcje narzadów miazszowych (watroba, nerki). Nie stwierdzono by wplywal on na funkcje watroby mierzona w surowicy krwi poziomem transaminaz (A1AT, AspAT) i fosfataz (kwasna i zasadowa). Jedynie próba tymolowa wy¬ padala dodatnio przy korzystaniu z najwyzszej dawki preparatu. Pamietac jednak nalezy, ze pró¬ ba ta jest malo dokladna.Kontrola histologiczna wykazala wystepowanie w miazszu watrobowym niklych cech zwyrodnie¬ nia komórek gruczolowych. Zmiany mialy cha¬ rakter ograniczony i nie wystepowaly u wszyst¬ kich zwierzat.Preparat C-829 nie indukowal pojawienia sie skladników patologicznych w moczu, ani tez nie* zmienial jego ciezaru wlasciwego. Nie ulegal rów¬ niez zmianom poziom kreatywiny endogennej w surowicy; przesaczalnosc klebuszkowa utrzymywa¬ la sie w granicach normy. Drobnowidowo, u czesci zwierzat notowano ogniskowe cechy zwyrodnienia miazszowego w kanalikach nerkowych.Preparat C-829 wprowadzany w roztworze wod¬ nym wywieral dzialanie miejscowo drazniace (0,05—1%), a w stezeniach wyzszych wrecz narko¬ tyzujace. Zapobiegano temu czesciowo, stosujac ja¬ ko rozpuszczalnik bufor fosforanowy wg Soerense- na o pH=7.Zaleta pochodnych wedlug wynalazku jest ich wysoka aktywnosc przeciwnowotworowa, potwier¬ dzona w wielu testach in vivo i in vitro oraz mniejsza toksycznosc od znanych preparatów akry- dynowych, miedzy innymi w porównaniu z pre¬ paratem C-283, to jest polskim lekiem przeciwno- wotworowym o nazwie Ledakrin (nazwa miedzy¬ narodowa Nitracrme/-l-hitro-9-dwumetyloamino- propyloaminoakrydyna). lnnitro-9-dwualkiloaminoizoalkiloaminoakrydyny i sposób ich otrzymywania ilustruja podane nizej przyklady: Przyklad I. Do 6,8 g chlorku /1-nitroakry- dylo-9/-pirydyniowego dodaje sie 20 g swiezo de¬ stylowanego fenolu i ogrzewa w ciagu 15 minut na lazni wodnej w temperaturze 80°C.Calosc oziebia sie, dodaje 3,4 g chlorowodorku l-metylo-2-dwumetyloaminoetyloaminy i ponownie101 032 ogrzewa w ciagu 30 minut w temperaturze 80°C.Mieszanine poreakcyjna oziebia sie, dodaje okolo ml eteru i powoli wylewa do oziebionego 10% roztworu wodorotlenku potasu. Oddziela sie war¬ stwy i warstwe wodna ekstrahuje 3-krotnie ete- 5 rem. Z polaczonych ekstraktów eterowych, po uprzednim osuszeniu bezwodnym siarczanem ma^ gnezu, wytraca sie eterowym roztworem chloro¬ wodoru dwuchlorowodorek l-nitro-9/-l-metylo-2- -dwumetyloaminoetyloamino/-akrydyny, który kil- 10 kakrotnie krystalizuje sie z mieszaniny suchego me¬ tanolu i eteru. Otrzymuje sie pomaranczowe kry¬ sztaly dwuchlorowodorku 1-nitro-9-/l-metylo-2- -dwumetyloaminoetyloamino/-akrydyny o tempera¬ turze topnienia oikolo 220°C z rozkladem. Wydaj- 15 nosc reakcji 60%.Analiza chromatograficzna (TLC) na: 1. Zelu krzemionkowym DC w ukladzie butanol: : kwas octowy : woda — 4:1:5 — RF=0,2. 2. Obojetnym tlenku glinu (typ E) w ukladzie 20 benzen : octan etylu : amoniak — 15 : 59 :1 =0,6.Analiza elementarna dla wzoru C18H.&NA02C1Z: obliczono: C — 54,32%, H —5,57%, N—14,08% znaleziono: C — 53,86%, H — 5,87%, N — 13,89%.RF= Przyklad II. 3,2 g l-nitro-9-fenoksyakrydy- ny rozpuszcza sie w 15 ml fenolu, dodaje 1,2 g 2-metylo-2-dwumetyloaminoetyloaminy i ogrzewa w ciagu 40 minut w temperaturze 100°C. Po za¬ konczeniu ogrzewania mieszanine reakcyjna ozie¬ bia sie, rozciencza 30 ml benzenu i wylewa do % wodnego roztworu weglanu potasu. Oddziela sie warstwe wodna, ekstrahuje 2nkrotnie benze¬ nem. Ekstrakt benzenowy suszy sie bezwodnym siarczanem sodu i po oddestylowaniu czesci roz¬ puszczalnika otrzymuje sie 1-nitro-9-/-2-metylo-2- dwumetyloaminoacyloamino/-akrydyne o tempera¬ turze topnienia 247°C z rozkladem, która nastep¬ nie zakwasza sie eterowym roztworem chlorowo¬ doru do pH. Wytracony, pomaranczowy osad kry¬ stalizuje sie 2-krotnie z bezwodnego etanolu. Otrzy¬ muje sie dwuchlorowodorek l-nitro-9-/2-metylo-2- -dwumetyloaminoetyloamino/-akrydyny o tempera¬ turze topnienia 205°C z rozkladem. Wydajnosc 72%.Analiza chromatograficzna (TCL) na obojetnym tlenku glinu (typ E) w ukladzie benzen : octan ety¬ lu : amoniak — 15 : 59 : 1 — RF-0,7.Analiza elementarna dla wzoru C^H^^OgCU: obliczono: C — 54,32%, H — 5,57%, N — 14,08% znaleziono: C — 54,59%, H—5,40%, N — 13,09%.Przyklad III. 3,4 g chlorku /1-nitroakrydy- lo-Jty-pirydyiniowego, 10 g fenolu i 2 g dwuchloro- wodorku l-metylo-4-dwumetyloamino-butyloaminy ogrzewa sie w temperaturze 100°C w ciagu 30 mi¬ nut. Po oziebieniu mieszanine poreakcyjna alkali- zuje sie 10% wodnym roztworem wodorotlenku so¬ du i dwukrotnie ekstrahuje benzenem. Polaczone benzenowe ekstrakty suszy sie bezwodnym siar¬ czanem sodu i po odsaczeniu srodka suszacego za¬ kwasza eterowym roztworem chlorowodoru. Otrzy¬ many w ten sposób pomaranczowy osad dwuchlo- rawodorku -l-nitro-9-/l-metylo-4-dwumetyloamino- butylo#mino/-akrydyny dwukrotnie krystalizuje sje z mieszaniny suchego acetonu i etanolu. # 40 45 50 55 60 65 Temperatura topnienia otrzymanego zwiazku wy¬ nosi 235°C z rozkladem.Analiza chromatograficzna na obojetnym tlenku glinu (typ E) w ukladzie benzen : octan etylu : amo¬ niak — 15 : 59 : 1 — RF=0,55.Analiza elementarna dla wzoru C20H26N4O2: obliczono: C — 56,52%, H — 6,17%, N —13,18% znaleziono: C — 56,38%, H — 6,12%, N — 13,03%.Przyklad IV—VII. Analogicznie jak w przy¬ kladzie II uzyskano nastepujace pochodne, podane w ponizszej tabeli: Tabela Nr przy¬ kladu IV V 1 VI VII Nazwa pochodnej cytrynian -l'-nitro-9-/2-me- tylo-2-dwumetyloamino- etyloamino/-akrydyny winian l-nitro-9-/2-mety- lo-2 -dwumetyloaminoety- loamino/-akrydyny metanosulfonian 1-nitro-9- -/2-metylo-2-dwumetylo- aminoetyloamino/-akrydy- ny bromowodórek 1-nitro-9-/2- -metylo-2-dwumetyloami- noetyloamino/-akrydyny Temperatu¬ ra topnie- 1 nia 185°C | rozkl. 172°C * 300°C 248°C z rozkl. PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób otrzymywania 1-nitro-9-dwualkiloami- noizoalkiloaminoakrydyn lub ich soli o wzorze po¬ danym na rysunku, w którym R oznacza nizszy alkil, jak metyl, etyl, R1 oznacza atom wodoru lub metyl, R2 oznacza to samo co R1, przy czym R1 nie jest równe R2, zas n=0 lub 2, znamienny tym, ze chlorek /l-nitroakrydylo-9/-pirydyniowy lub jego sól miesza sie z fenolem i ogrzewa do temperatury od 50 do 80°C, ochladza do tempera¬ tury pokojowej, dodaje dwualkiloaminoizoalkilo- amine lub jej sól i calosc ponownie ogrzewa do temperatury od 50 do 120°C, a po oziebieniu mie¬ szanine reakcyjna wylewa sie do niepolarnego roz¬ puszczalnika organicznego nie mieszajacego sie z woda i alkalizuje wodnym roztworem wodorotlen* ku alkalicznego, po czym uzyskana 1-nitro-9-dwu- alkiloaminoizoalkiloaminoakrydyne w postaci zasa¬ dy suszy sie i krystalizuje oraz ewentualnie prze¬ prowadza w sole kwasów nieorganicznych, jak chlorowodorki, bromowodorki, siarczany lub w so¬ le kwasów organicznych, jak mleczany, cytrynia¬ ny, bursztyniany.
2. 2. Sposób otrzymywania l-nitro-JMIwualkiloami- noizoalkiloaminoakrydyn lub ich soli o wzorze po¬ danym na rysunku, w którym R oznacza nizszy alkil, jak metyl, etyl, R1 oznacza atom wodoru lub metyl, R2 oznacza to samo co R1, przy czym R1 nie jest równe R2, zas n=0 lub 2, znamienny tym,101 032 ze l-nitro-9-fenoksyakrydyne lub jej sól miesza sie i ogrzewa do temperatury od 80 do 100°C, po czym mieszanine reakcyjna oziebia do tempera¬ tury pokojowej, rozciencza rozpuszczalnikiem or¬ ganicznym nie mieszajacym sie z woda i alkalizu- je wodnym roztworem weglanu potasu, po czym 10 uzyskana 1 -nitro-9-dwualkiloaminoizoalkiloamino- akrydyne w postaci zasady ekstrahuje rozpuszczal¬ nikiem organicznym; suszy i krystalizuje oraz ewentualnie przeprowadza w sole kwasów nieor¬ ganicznych, jak chlorowodorki, bromowodorki, siar¬ czany lub w sole kwasów organicznych, jak mle¬ czany, bursztyniany, cytryniany. ?1 ^2 N02 NH-CH-CH-fCH^-NfR^ n - O lub 2 PL