DE2713103A1 - 1-nitro-9-dialkylaminisoalkylaminakridine oder ihre salze und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

1-nitro-9-dialkylaminisoalkylaminakridine oder ihre salze und verfahren zu ihrer herstellung

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DE2713103A1 DE19772713103 DE2713103A DE2713103A1 DE 2713103 A1 DE2713103 A1 DE 2713103A1 DE 19772713103 DE19772713103 DE 19772713103 DE 2713103 A DE2713103 A DE 2713103A DE 2713103 A1 DE2713103 A1 DE 2713103A1
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Description

1 -Nitro-9-dialkylaininisoalkylaminakridine oder ihre Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung
Die Erfindung betrifft die i-Nitro-9-dialkylaminisoalkylaminakridine mit der allgemeinen Formel 1 oder ihre Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung.
I I
NO2 NH - CH - CH - (CH2Jn - N(R)2
(D
In der Formel 1 bedeuten R einen niederen Alkylrest, wie Methyl-, Äthyl-, R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R2 dasselbe wie R1, wobei aber R1 nicht gleich R2 ist, und η = 0 oder 2.
Bekannt sind aus dem britischen Patent Nr. 1093847 1-Nitro-9-dialkylaminalkylaminakridine mit einer unverzweigten Kette, die durch Kondensation von 1-Nitro-9-chlorakridin mit dem Schmelzpunkt 15o-151°C mit einem Dialkylaminalkanamin her-
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gestellt werden.
Die Reaktion wird in einem organischen Lösungsmittel, Wie Phenol oder Kresol, bei 2o bis 1oo°C durchgeführt und das Produkt aus dem Reaktionsmedium mit bekannten Verfahren abgetrennt.
Ein Nachteil der beschriebenen Verbindungen ist ihre Unbeständigkeit, insbesondere in wässrigen Lösungen, in denen sie leicht zum wasserunlöslichen 1-Nitroakridon hydrolysieren, was eine längere Lagerung dieser Verbindungen unmöglich macht. Daneben sind diese Verbindungen lichtempfindlich, was die Aktivität der Verbindung beeinträchtigt,und sie sind stark toxisch.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Akridinderivate anzugeben, die hohe geschwulstheilende Wirksamkeit aufweisen, weniger toxisch, in wäßriger Lösung stabiler und lichtbeständiger sind als die bekannten Akridinderivate, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung anzugeben.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch 1-Nitro-9-dialkylaminisoalkylaminakridine oder ihre Salze mit den erwünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung gelöst.
i-Nitro-9-dialkylaminisoalkylaminakridine werden durch die
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allgemeine Formel 1 beschrieben, in welcher R ein niederer Alkylrest, wie Methyl, Äthyl, R^ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,R^ dasselbe wie R^ bedeuten, wobei aber R nicht gleich R ist und η gleich O oder 2.ist. ■
Erfindungsgemäß besteht das Verfahren zur Herstellung von 1-Nitro-9-dialkylaminisoalkylaminakridinen mit allgemeiner Formel 1, wobei R, R , R und η wie oben definiert sind, oder ihren Salzen darin, daß das (1-Nitroakrydyl-9)-pyridiniumchlorid oder seine Salze mit Phenol gemischt, die Mischung auf 5o bis 8o° erwärmt, dann auf Raumtenparatur abcekühlt, Dialkylaminisoalkylamin oder seine Salze zugegeben und die Mischung erneut auf 5o bis 12o°C erwärmt/nach dem Abkühlen das Reaktionsgemisch in ein apolares,mit Wasser nicht mischbares organisches Lösungsmittel gegossen und mit einer wässrigen Alkalihydroxidlösung alkalisch gemacht wird, wonach das in Form der freien Base erhaltene 1-Nitro-9-dialkylaminisoalkylaminakridin getrocknet und kristallisiert, eventuell in die Salze anorganischer Säuren, wie Hydrochloride, Hydrobromide, Bromhydride, Sulfate oder in die Salze organischer Säuren, wie Laktate, Zitrate, Succinate überführt wird, bzw. mit einem nicht mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels extrahiert, getrocknet und eventuell mit einer ätherischen Chlorwasserstofflösung angesäuert und aus einem Gemisch der organischen Lösungsmittel kristallisiert wird
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Erfindungsgemäß besteht ein anderes Verfahren zur Herstellung von i-Nitro-9-dialkylaminisoalkylaminakridinen
1 ?
mit allgemeiner Formel 1, wobei R,R , R und η wie oben definiert sind,oder ihren Salzen darin, daß 1-Nitro-9-phen ocyakridin oder seine Salze, Phenol und Dialkylaminisoalkylamin gemischt und auf 8o bis 12o°C erwärmt werden, wonach das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel verdünnt und mit wässriger Kaliumkarbonatlösung alkalisch gemacht wird, wonach das in Form der freien Base erhaltene i-Nitro-9-dialkylaminisoalkylaminakridin mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert, getrocknet und kristallisiert, eventuell in die Salze anorganischer Säuren, wie Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, oder in die Salze organischer Säuren wie Laktate, Succinate, Zitrate überführt wird bzw. mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert, getrocknet und eventuell mit einer ätherischen Chlorwasserstofflösung angesäuert und aus einem organischen Lösungsmittel kristallisiert wird.
Die geschwulstheilenden Eigenschaften der erfindungsgemäßen Gruppe neuer i-Nitro-9-dialkylaminisoalkylaminakridine wurden mehrmals mit Hilfe der nachstehend beschriebenen Prüfungen nachgewiesen.
I. In vitro-Verfahren
1. Gewebkultur (KB-Linien)
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Die Versuche wurden nach dem von Eagle und Foley erarbeiteten und von Smith und Mitarb, modifizierten Gewebekulturverfahren durchgeführt.
Die Versuche wurden auf vom Menschen stammenden Geschwulstzellen der sog. KB-Linie, unter Anwendung des Eagle-Nährbodens mit Zugabe von 1% Kalbsserum durchgeführt.
Es wurde in Reagenzgläsern geprüft, die mit je 4 Milliliter der Suspension (4o-8o Tausend Zellen), entsprechend den 4o-8o jug des Zelleneiweißes, geimpft wurden.
Der Kulturzuwachs wurde am Zuwachs des Zelleneiv/eiCes bestimmt. Diese Bestimmung wurde photnnetrisch unter Anwendung des Folin-Cicaltean-Reagenzes nach dem durch Cyam erarbeiteten Verfahren durchgeführt.
Gleichzeitig mit der Impfung der Reagenzgläser mit den Zellen wurden 0,2 ml einer wäßrigen Lösung der zu prüfenden Verbindung zugegeben, so daß die Konzentrationen 100;10;1; 0,1; 0,01 und 0,O01jug/ml des Nährbodens betrugen.
Die Proben wurden bei 37°C inkubiert. Nach 72 Stunden wurde der Zelleneiweißzuwachs sowohl in den Reagenzgläsern ermittelt, in die das Präparat gegeben worden war, als auch in den Kontrollreagenzgläsern. Jede Konzentration wurde gleichzeitig in zwei Proben geprüft.
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Es wurde auch die Substanzkonzentration ermittelt, bei der der Zelleneiweißzuwachs um 5o% gehemmt wird- die sog. IDc · Der Prozentsatz der Hemmung wurde nach folgender Formel errechnet:
% der Hemmung = 1oo -
Endmenge des Zellenei-
weißes in der Kontrolle - Endmenge des Zellenweißes in der Kontrolle - Anfangsmenge des ZeI-
eiweißes im Test
leneiweißes in der Kontrolle
In Übereinstimmung mit den allgemein gültigen Normen werden als aktiv diejenigen Verbindungen angenommen, deren IDc0 = 1 jug/ml beträgt. Leiter und Mitarbeiter sind der Meinung, daß solche Verbindungen ohne Rücksicht auf die Ergebnisse der In vivo-Versuche den klinischen Untersuchungen unterzogen werden sollen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden mehrmals nach diesem Verfahren geprüft. Ihre ID,-o beträgt entsprechend O,OO1 yig/ml.
2. Miyamura-Verfahren ( Ehrlichkrebszellen )
Dieses Verfahren besteht in der Bestimmung der Hemmung der Aktivität der Dehydrasen aus Ehrlichkrebszellen (5.1o in 1 ml) durch die zu prüfenden Verbindungen; Maß der Aktivitätshemmung ist der Durchmesser der Zone des unreduzierten
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Redoxyfarbstoffes (Resasurin), die um den kleinen Zylinder mit der 1%igen Lösung des zu prüfenden Präparates nach 5 Stunden Inkubation bei 37°C entsteht.
In Übereinstimmung mit den allgemein üblichen Normen nehmen wir als aktiv diejenigen Verbindungen an, bei denen diese Hemmungszone mindesten 20mm beträgt.
Die erfindungsgemäßen Akridinderivate weisen eine äußerst hohe geschwulstheilende Wirkung auf, welche in diesem Test für die einzelnen Verbindungen von 28-3o mm beträgt.
3. Hemmung des Keimens von Schaumkrautsamen ( Wachstums test)
Auf eine Petri-Platte von 80mm Durchmesser bringt man möglichst gleichmäßig 2o-25 Schaumkrautsamen auf zwei Saugpapierschichten auf. Dann werden auf die Platten 30ml der Lösung der zu prüfenden Verbindung mit einer Konzentration 1mg/ml, und auf die Kontrollplatte - destilliertes Wasser gegossen. Die Platten wurden während 24 Stunden bei 2o-3o°C inkubiert, wonach die Keimlänge gemessen wurde.
Der Hemmungseffekt wird in Prozent der Verminderung der Durchschnittslänge der geprüften Keime im Verhältnis zu der der Kontrollkeime ausgedrückt.
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Die Hemmung des Keimens von Schaumkrautsamen beträgt für die angemeldete Gruppe von Verbindungen entsprechend 86-88%.
II. In vivo-Verfahren:
Hemmung des Wachstums des Mäuse-Crocker-Sarkoms (Sa-18o)
In den Versuchen wurden ungefähr dreimonatige Mäuse mit einem Gewicht von ungefähr 25 g benutzt. Sie wurden mit einem Geschwulststreifen (Sa-18o) geimpft und in zwei Gruppen aufgeteilt: in eine Kontrollgruppe von 1o Stück und in zwei "zu heilende" Gruppen von je 7 Stück.
Die zu prüfenden Verbindungen wurden in entsprechenden Dosen intrabauchfellig eingeführt, nach vorheriger Bestimmung der maximalen tolerierten Dosis.
Als Kriterium der Bewertung der geschwulstheilenden Wirkung der zu prüfenden Verbindungen wurde der prozentuale Unterschied zwischen den Durchschnittsgewichten der Geschwulste bei den Kontrollmäusen und bei den Mäusen, die Präparate erhalten hatten, mit Berücksichtigung der toxischen Auswirkungen zugrundegelegt. Als aktiv wurden diejenigen Verbindungen bezeichnet, die mindestens zweimal das Wachstum der Geschwulste über 4o% gehemmt haben, wobei sie weder das Sterben der Tiere (2 Stück) noch Durchschnittsgewichtsverluste von über 4 g verursachten.
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Die Untersuchungen in vivo der einzelnen angemeldeten Verbindungen wurden mehrmals durchgeführt, z.B. für das mit Kod.Nr. C-829 bezeichnete Präparat, d.h. 1-Nitro-9-(2-dimethylamin-i-methyläthylamin)-akridindihydrochlorid. Es wurden in 1o Serien 33 Bestimmungen mit unterschiedlichen Dosen durchgeführt und die günstigste Hemmung des Wachstums des Crocker-Sarkoms (Sa-18o) in Abhängigkeit von der Dosis festgestellt. Bei Dosen von 0,05-02 mg/kg betrug der prozentuale Anteil der Hemmung 17-73%.
Pharmakologische Untersuchungen haben bewiesen, daß unter den Akridinderivaten dieses Präparat eine vergleichsweise gering toxische Verbindung ist. Sein ID50 (ΐ·ν·) beträgt bei Mäusen und Ratten entsprechend 21 bzw. 13 mg/kg. Die entsprechenden durch den Mund eingeführten Dosen liegen nahe am Wert 100 mg/kg.
Maximale tolerierte Dosen (MTD) sind bei Mäusen (i.V.) um ca. 2o%, bei den Ratten dagegen um ca. 3o% kleiner als der entsprechende ID50 - Wert. MTD nach der Einführung durch den Mund sind sogar um 53-66% kleiner als die tödliche Dosis. Die Tiere starben nach einer verlängerten Zeitperiode ( bis zu 1o Tagen ), vor allem mit den verstärkten Symptomen im Speisekanal^bereich und unabhängig von der Weise der Einführung.
Es kommt zu einem scharfen Darmverschluß paralytischer Art.
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- 4ΤΓ-
Das Präparat C-829, nach intravenöser Einführung, bewirkte beginnend von den Dosen von 5 mg/kg (Kaninchen, Katze) einen kurzdauernden Hypotensionseffekt, der am Anfang nicht von elektrokardiographischen Änderungen begleitet war. Erhöhte Dosen, bei verstärkter Hypotension, induzierten für Akridinverbindungen charakteristische Störungen in der Vorhof-Karamer-Leitfähigkeit und in der Intrakanunerleitfähigkeit. Diese zeigten sich als Verlängerung der PQ-Strecke und Verbreitung des QRS-Komplexes. Letale Dosen führten zur völligen Vorhof-Kanuner-Dissoziierung. Auf das Muskelgewebe der Blutgefäße wirkte das Präparat tonisierend und man kann die beobachtete Senkung des Blutdruckes wohl mit einer Addition der Gefäßwirkung und der toxischen Wirkung auf das reizend-leitende System des Herzmuskels erklären. Der Umlaufeffekt nach niedrigen und mittleren Dosen ist vorübergehend.
Der Einfluß des Präparates auf das Atmungssystem weist zwei Phasen auf. Am Anfang beobachtet man bei der Hypotension spontane Stimulierung des Atmens; massive Dosen deprimieren dagegen zentral die Atmungstätigkeit und führen schließlich zum Stillstand der Atmung.
Atropinisierung der Tiere ( Kaninchen ) bewirkt keine Änderungen in der Umlaufwirkung des Präparates.
Das Präparat wirkt im Falle von Dünndarm und Harnblase des Kaninchens (10mg/kg) spasmolytisch auf die Glatt-
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muskelorgane, krampferzeugend dagegen in den In vitro-Systemen auf das Muskelgewebe des Dünndarms beim Meerschweinchen und bei der Ratte (1o - 5x 10 ).
Das Präpara*-. C-829 zeigte eine gewisse Auswirkung auf die Hauptfunktionen des Zentralnervensystems. Es übte zwar keinen Einfluß auf die spntane Beweglichkeit der Tiere aus, es war jedoch in Zusammenwirkung mit Schlafmitteln eine deutliche Depressionskomponente zu beobachten (Io LD^0). Die Wirkung im Verhältnis zu Cardiasol und Strychnin war dagegen unterschiedlich und nicht charakteristisch.
Vom Einfluß des Präparates auf die Reproduktionstätigkeit ist zu erwähnen, daß das geprüfte Präparat, über 14 Tage vor der Paarung der Tiere eingeführt, nur in der Dosis 1/5o IDcn.die Anzahl der befruchteten Weibchen und die Anzal der Neugeborenen in den einzelnen Würfen reduzierte. Es wurde von mikroskopischen rückgängigen Veränderungen im Bereich des Geschlechtsepithels der Samenkanäle der Hoden begleitet, welche zu Störungen in der Spermatogenese führten. Es wurden niemals pathologische Änderungen in den Eierstöcken beobachtet. Es wurden auch keine makroskopischen Entwicklungsstörungen bei Keimlingen und Neugeborenen festgestellt.
Eine verlängerte Toxizitätsprüfung wurde bei 3-monatiger Exposition von Kaninchen und Ratten durchgeführt. Bei Kaninchen wurden Dosen 1/100 -1/40 LD50» bei Ratten da-
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gegen 1/150 - 1/50 LD5Q angewandt. Es ist zu bemerken, daß die höchsten Dosen die in 12-wochiger Periode maximal tolerierten Dosen waren.
Das Präparat C-829 änderte weder das Bild des Umfangsblutes im Bereich der weißen und roten Blutkörperchen, noch das Bild des Hämoglobinstandes. Es verlängerte jedoch die Blutgerinnung*- zeit, obwohl nicht immer proportional zu der eingeführten Dosis. Da in den Voruntersuchungen kein Einfluß des Präparats auf das Thrombozytensystem festgestellt wurde, liegt die Ursache wahrscheinlich im Prothrombinsystem oder im fibrino— lytischen System.
In dem Lymphgewebe wurden sehr vereinzelt auftretende Involutionsänderungen, vor allem im Bereich der Gekröseknoten, festgestellt. Verwischt wurde der Bau der Reproduktionszentren, auch die Zahl der kleinen Lymphozyten nahm ab. Kompensatorisch wurde auch eine Hypertrophie der Netzelemente festgestellt.
In langdauernder Exposition wurde der Einfluß des Präparates C-829 auf die Funktion der Parenchymorgane ( Leber, Nieren ) untersucht. Es wurde kein Einfluß auf die durch den Transaminasen (AlAt, AspAt)- und Phosphatasen (saure und basische)-spiegel bestimmte Funktion der Leber festgestellt. Nur die Thymolprobe war bei Anwendung der höchsten Dosis des Präparates positiv. Man darf jedoch nicht vergessen, daß diese Probe
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sehr ungenau ist. Bei hystologischer Kontrolle wurde das Auftreten von geringen Symptomen der Entartung der Drüsenzellen (im Leberparenchym) festgestellt. Die Änderungen waren gering und nicht bei allen Tieren festzustellen.
Das Präparat C-829 induzierte kein Auftreten von pathologischen Bestandteilen im Harn, und veränderte nicht dessen spezifisches Gewicht. Es wurde auch der Spiegel des endogenen Kreatinin im Serum nicht verändert; die Knollendurchlässigkeit lag in den normalen Grenzen. Mikroskopisch wurden bei einem Teil der Tiere herdartige Symptome der Entartung des Parenchymes in den Nierenkanälen beobachtet.
Das als wäßrige Lösung eingeführte Präparat C-829 wirkte lokal reizend (0,05 -1%) und in höheren Konzentrationen sogar narkotisch. Das wurde teilweise verhindert durch Anwendung des Phosphatpuffers nach Soerensen mit einem pH-Wert 7 als Lösungsmittel.
Aus diesen Untersuchungen geht hervor, daß ein Vorteil der erfindungsgemäßen Derivate ihre hohe geschwulstheilende Wirkung ist, die in mehreren in vivo und in vitro-Testen bestätigt wurde, daß die erfindungsgemäßen Derivate dabei geringere Toxizität als die bekannten Akridinpräparate zeigen, u.a. im Vergleich mit dem Präparat C-283 mit der allgemeinen Formel 2
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in der R1 (CH2) , R2 Methyl- oder Äthylreste und η jeweils gleich 2 oder 3 sind.
i-Nitro-2-dialkylaminisoalkylaminakridine und Verfahren zu ihrer Herstellung werden durch die nachstehenden Beispiele erläutert:
Beispiel I
Zu 6,8 g (1-Nitroakridyl-9)- pyridiniumchlorid werden 2og frisch destilliertes Phenol zugegeben und für 15 Minuten
auf dem Wasserbad auf 8o°C erwärmt. Die Mischung wird dann abgekühlt. Weiter werden 3,4 g 1-Methy1-2-dimethylarainäthylaminhydrochlorid zugegeben und die Mischung erneut für 3o
Minuten auf 8o°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, und nach Zugabe von 2öml Äther langsam in abgekühlte 1o%-ige Kaliumhydroxidlösung gegossen. Die Schichten
werden separiert und die Wasserschicht 3 Male mit Äther extrahiert. Aus den vereinigten Ätherextrakten wird, nach
Trocknung über kristallinem Magnesiumsulfat, durch Zugabe
einer ätherischen Chlorwasserstofflösung das 1-Nitro-9-(1-methyl-2-dimethylaminäthylamin)-akridindihydrochlorid
abgeschieden, das mehrmals aus einem Gemisch von trockenem Methanol und Äther umkristallisiert wird. Man erhält orangefarbige Kristalle des 1-Nitro-9-(i-methyl-2-dimethylaminäthyl-
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amin)-akridindihydrochlorids vom Schmelzpunkt ca.22O^C (unter Zersetzung).
Reaktionsausbeute - 60%.
Chromotographische Analyse (TLC) auf:
1. Kieselgel DC im System Butanol: Essigsäure: Wasser - 4 :1 ί 5 - Rp =0,2.
2. neutralem Aluminiumoxid (Typ E) im System Benzol: Äthylacetat : Ammoniak - 15 : 59 : 1 - Rp = 0,6.
Elementaranalyse für die Formel C
errechnet: C - 54,32%, H - 5,57%, N - 14,08% gefunden: C - 53,86%, H - 5,87%, N - 13,89%.
Beispiel II.
3,2g 1-Nitro-9-phenoxyakridin werden in 15 ml Phenol gelöst, dann werden 1,2 g 2-Methyl-2-dimethylaminäthylamin zugeqeben und für 4o Minuten auf 100"C erwärmt. Nach der Beendigung des Erwärmens wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit 3o ml Benzol verdünnt und in 2o%-iqe wäßrige Kaliumkarbonatlösung gegossen. Die Wasserschicht wird separiert und zwei Mal mit Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wird über kristallinem Natriumsulfat getrocknet und nach Abdestillation eines Teiles des Lösungsmittels wird das 1-Nitro-9-( 2-methyl-2-dimethylaminäthylamin)-akridin vom Schmelzpunkt
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247°C ( unter Zersetzung) erhalten. Dessen benzolische Lösung wird dann mit einer ätherischen Chlorwasserstofflösung auf pH 4 angesäuert. Der abgeschiedene, orangefarbige Niederschlag wird zwei Mal aus destilliertem Äthanol umkristallisiert. Man erhält das 1-Nitro-9-(2-methyl-2-dimethylaminathylamin)-akridindihydrochlorid vom Schmelzpunkt 2O5°C ( unter Zersetzung). Reaktionsausbeute - 72%.
Chromatographische Analyse (TCL) auf neutralem Aluminiumoxid ( Typ E) im System Benzol: Äthylacetat: Ammoniak - 15 : 59 : 1 - RF = 0,7.
Elementaranalyse für die Formel
errechnet: C - 54,32%, H - 5,57%, N - 14,08% gefunden: C - 54,59%, H - 5,40%, N - 13,09%.
Beispiel III.
3,4 (1-Nitroakridyl-9)-pyridiniumchlorid, 10 g Phenol und 2 g i-Methyl-4-dimethylamin-butylaminchlorid werden für 30 Minuten auf 1000C erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 10%iger wässriger Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht und zwei Mal mit Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzolextrakte werden über kristallinem Natriumsulfat getrocknet und nach Abfiltrieren des Trocknungsmittels mit einer ätherischen Chlorwasserstofflösung angesäuert. Der auf diese Weise erhaltene Niederschlag des 1-Nitro-9-
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(1-methyl-4-dimethylaminbutylamin)-akridindihydrochlorids wird aus einem Gemisch von trockenem Äthanol und Azeton zwei Mal umkristallisiert. Der Schmelzpunkt der erhaltenen Verbindung beträgt 235 C ( unter Zersetzung).
Chromatographische Analyse auf neutralem Aluminiumoxid (Typ E) im System Benzol: Äthylacetat: Ammoniak - 15 : 59 :1 - R = 0,55.
Elementaranalyse für die Formel ^--.Η-,Ν^Ο-:
errechnet: C - 56,52%, H - 6,17%, N - 13,18% gefunden: C - 56,38%, H - 6,12%, N - 13,03%
Beispiele IV - VII. Analog wie in den Beispielen I -III wurden die folgenden, in der nachstehenden Tabelle aufgeführten Derivate erhalten:
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Tabelle
Beispiel Benennung des Derivates Schmelz Nr. punkt
Herstellungverfahren
185°C
1-Nitro-9-(2-rothy1-2-dimethylaminäthylamin)-(unter Zerakridinzitrat Setzung)
II
1-Nitro-9-(2-methyl-2-dimethylaminathylamin)-akridintartrat
172°C
II
1-Nitro-9-(2-methyl-2-dimethylaminathylamin)-akridin methylsulfonat 30O0C
II
VII 1- Nitro-9-(2-methyl-2-dimethylaminäthylamin)-akridinhydrobromid
248°C
(unter Zersetzung)
II
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Claims (1)

  1. PATENTANWÄLTE ZELLENTiN
    2WEIeRUCKENSTR. 15 3O9O MÜNCHEN 22
    24. März 1977
    As/Bü PL 2468
    Patentansprüche
    1. i-Nitro-9-dialkylaminisoalkylaminakridine mit der allgemeinen Formel 1,
    R1 R^
    I I
    NO9 NH - CH - CH - (CH2) - fT
    wobei R einen niederen Alkylrest, wie Methyl-,Äthyl-,
    ι 2
    R ein Wasserstoff atom oder eine Methylcjruppe, R dasselbe wie R1, wobei R nicht R^ gleich ist, und η = 0 oJer 2 bedeuten, oder ihre Salze.
    2. Verfahren zur Herstellung von 1-Nitro-9-dialkylaminisoalkylarninakridinen mit der allgemeinen Formel 1 ,
    7 0 9 8 A 1 / 0 7 3
    ORIGINAL INSPECTED
    wobei R, R^, R und η wie oben definiert sind, oder ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß (1-Nitroakridyl-9)-pyridiniumchlorid oder seine Salze mit Phenol gemischt, die Mischunq auf 50 bis 8O°C erwärmt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt, Dialkylaminisoalkylamin oder seine Salze zugegeben und die Mischung erneut auf 50 bis 1200C erwärmt, nach dem Abkühlen das Reaktionsgemisch in ein apolares, mit Wasser nicht mischbares organisches Lösungsmittel gegossen und mit einer wäßrigen Alkalihydroxidlösung eines alkalischen Hydroxides alkalisch gemacht wird, wonach das in Form der freien Base erhaltene 1-Nitro-9-dialkyl-aminisoalkylaminakridin getrocknet und kristallisiert, eventuell in die Salze anorganischer Säuren, wj.e Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, oder in die Salze organischer Säuren, wie Laktate, Zitrate, Succinate überführt wird, bzw. mit einem nicht mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel extrahiert, getrocknet und eventuell mit einer ätherischen Chlorwasserstoff lösung angesäuert und aus einem Gemisch der organischen Lösungsmittel kristallisiert wird.
    3. Verfahren zur Herstellung von 1-Nitro-9-dialkylaminisoalkylaminakridinen mit allgemeiner Formel 1, wo R, R^ r2 und η wie oben definiert sind, oder ihren Salzen
    7 0 98A1 /0733
    dadurch gekennzeichnet, daß 1-Nitro-9-phenoxyakridin oder seine Salze, Phenol und Dialkylaininisoalkylamin gemischt und auf 80 bis 12O°C erwärmt werden, wonach das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel verdünnt und mit wäßriger Kaliumkarbonatlösung alkalisch gemacht wird, wonach das in Form der freien Base erhaltene i-Nitro-9-dialkylaminisoalkylaminakridin mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert, getrocknet und kristallisiert , eventuell in die Salze anorganischer Säuren, wie Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate oder in die Salze organischer Säuren, wie Laktate, Succinate, Ziträte überführt wird, bzw. mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert, getrocknet und eventuell mit einer ätherischen Chlorwasserstofflösung angesäuert und aus einem organischen Lösungsmittel kristallisiert wird.
    709841/0733
DE2713103A 1976-04-06 1977-03-24 1-Nitro-9-dialkylaminisoalkylaminakridine, ihre Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung Expired DE2713103C2 (de)

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PL1976188528A PL101032B1 (pl) 1976-04-06 1976-04-06 Sposob otrzymywania 1-nitro-9-dwualkilo-aminoizoalkiloamiroakrydyn lub ich soli

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