DE2147111C3 - Verwendung von 3-<4-Biphenylcarbonyl)propionsäure - Google Patents
Verwendung von 3-<4-Biphenylcarbonyl)propionsäureInfo
- Publication number
- DE2147111C3 DE2147111C3 DE2147111A DE2147111A DE2147111C3 DE 2147111 C3 DE2147111 C3 DE 2147111C3 DE 2147111 A DE2147111 A DE 2147111A DE 2147111 A DE2147111 A DE 2147111A DE 2147111 C3 DE2147111 C3 DE 2147111C3
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- propionic acid
- treatment
- dose
- rats
- biphenylcarbonyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 19
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 title claims description 9
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 title claims description 7
- 229910014033 C-OH Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229910014570 C—OH Inorganic materials 0.000 claims 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 21
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 15
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 12
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- ZPAKPRAICRBAOD-UHFFFAOYSA-N fenbufen Chemical compound C1=CC(C(=O)CCC(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZPAKPRAICRBAOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 description 8
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 7
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 7
- 235000014680 Saccharomyces cerevisiae Nutrition 0.000 description 7
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 7
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 7
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 7
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 7
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 6
- -1 for example Chemical class 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 5
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 5
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 5
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 3
- 208000000114 Pain Threshold Diseases 0.000 description 3
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 3
- 230000037040 pain threshold Effects 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 3
- 201000004595 synovitis Diseases 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 3
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 230000001760 anti-analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 239000007958 cherry flavor Substances 0.000 description 2
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 2
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 2
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000027950 fever generation Effects 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 2
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- VNCQTTDYACAVDT-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-oxo-3-phenylpropanoic acid Chemical class OC(=O)C(C)C(=O)C1=CC=CC=C1 VNCQTTDYACAVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMQLIDDEQAJAGJ-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-4-phenylbutyric acid Chemical class OC(=O)CCC(=O)C1=CC=CC=C1 KMQLIDDEQAJAGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000012671 Gastrointestinal haemorrhages Diseases 0.000 description 1
- 206010059024 Gastrointestinal toxicity Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M Saccharin sodium Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- PCSMJKASWLYICJ-UHFFFAOYSA-N Succinic aldehyde Chemical compound O=CCCC=O PCSMJKASWLYICJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- CJDPJFRMHVXWPT-UHFFFAOYSA-N barium sulfide Chemical compound [S-2].[Ba+2] CJDPJFRMHVXWPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229940112822 chewing gum Drugs 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 235000019365 chlortetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 229940109275 cyclamate Drugs 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- GUJOJGAPFQRJSV-UHFFFAOYSA-N dialuminum;dioxosilane;oxygen(2-);hydrate Chemical compound O.[O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3].O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O GUJOJGAPFQRJSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000010230 functional analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 208000030304 gastrointestinal bleeding Diseases 0.000 description 1
- 231100000414 gastrointestinal toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 208000035861 hematochezia Diseases 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 239000007967 peppermint flavor Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000001047 pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000001044 red dye Substances 0.000 description 1
- 231100000916 relative toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000001256 steam distillation Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 1
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000009637 wintergreen oil Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
- C07C59/90—Unsaturated compounds containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
- C07C59/84—Unsaturated compounds containing keto groups containing six membered aromatic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
oder einem Salz davon bei der antiphlogistischen
und analgetischen Behandlung.
Die Erfindung bezieht sich auf die im Anspruch im einzelnen gekennzeichnete Verwendung.
Dabei gelangt 3-(4-BiphenyIcarbonyl)propionsäure der Formel
30
C ΓΗ,ΓΗ.Γ-ΟΗ
ο ο
ο ο
und ihre Salze, zu denen beispielsweise das Natriumoder Kaliumsalz und auch pharmazeutisch annehmbare
Aminsalze, zum Beispiel mit Äthanolamin oder Tris(hydroxymethyl)-methylamin.
gehören, /um Einsatz.
Das genannte Benzoylpropionsäurederival ist eine bekannte Verbindung. Seine ebenfalls bekannte Herstellung
wird untenstehend zu besseren Erläuterung der erfindungsgemäßen Verwendung näher geschildert.
Die erfindungsgemäß verwendete substituierte Benzoylpropionsäure
und ihre Salze /eigen hohe Aktivität als Antiphlogistica /ur Behandlung von Entzündungen
und Schmerzen bei Warmblütern. Geeignete Dosen reichen von etwa 5 bis 250 mg pro Kilogramm und Tag. so
Der bevorzugte Dosierungsbereich liegt gewöhnlich bei 5 bis 50 mg pro Kilogramm und Tag.
Aus Chemical Abstracts 30. 1936, P77294 ist /war
bereits die Verwendung von 3-(4-BiphenyicarbonyI)·
propionsäure als Net/niiitel und aus Chemical Abstracts
45. 1951. 264b die Verwendung der genannten Verbindung als Mittel mit cholerelischer Wirkung
bekannt. Diese Wirkungen ließen jedoch keine Schlüsse auf die der vorliegenden f.rfindung zugrundeliegenden
Entdeckung der antiphlogistisdhert und analgetischen
Eigenschaften der 3-(4*f3iphenylcarbonyl)-propionsäure
zu.
Ein besonders wirksames Mittel, das zugleich antiphlogislisch und analgelisch wirkt, ist aus der
Literaturstelle B. Hedwig: Moderne Arzneimittel,
Stuttgart, 1967, Seite 59 bekannt; es handelt sich um Ifidometacin. Dieses Mittel besitzt jedoch auch eine
hohe Toxizität. So ruft es bereits in verhältnismäßig
geringen Dosen von 5 mg/kg bei oraler Verabfolgung an Hunde bei V4 der untersuchten Tiere gastrointestina-
|e Blutungen hervor, wie nachstehend noch aufzuzeigen ist.
Die 3-(4-Biphenylcarbonyl)propionsäure zeigt auch immunologische Aktivität. Beispielsweise ist es allgemein
bekannt, daß bei Injektion von Kaninchenantiserum gegen Schaf-Erythrocyten in die Haut von
Meerschweinchen Hämorrhagien auftreten und daß bei intravenöser Injektion Tod durch »heterophilen
Schock« erfolgt (R e d f e r η W. W, Am. J. Hyg. 6, 276 [1926]). Beide Phänomene sind komplement-abhängig,
wie von G lovsky et al, J. immunol. 102, ! (1969) und
Becker et al, Textbook of Immunopathology, Herausgeber Miescher und Muller-Eberhard. Verlag
Grüne and Siratton, N. Y, 1968, S. 77, beschrieben
wurde. Wenn dagegen 3-(4-Biphenylcarbonyi)propioniäure
unter geeigneten Bindungen verabreicht wird, schützt es Meerschweinchen gegen jede dieser Gefahren.
Der genannte Wirkstoff ist ein nahezu farbloser kristalliner Feststoff, der in Wasser nur wenig löslich, in
Lösungsmitteln wie Methanol, Äthanol, Propylenglycol und dergleichen jedoch gut löslich ist. Die Salze sind in
Wasser und in hydroxylhaltigen Lösungsmitteln löslich.
Bei der erfindungsgemäßen Verwendung kann der Wirkstoff mit Trägerstoffen vereinigt und beispielsweise
in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln. Suppositorien. Flüssigkeiten, Elixieren, Emulsionen, Suspensionen.
Sirupen, Kaugummi. Lösungen zur parenteralen Verabreichung oder dergleichen bereitgestellt werden. Darin
soll ein Gehalt von wenigstens 0.1% Wirkstoff oder dessen Salz vorliegen. [Vr Prozentgehalt an Wirkstoff
kann selbstverständlich abgeändert werden und zweckmäßig etwa 2 bis 60% des Gewichts der Dosierungseinheit
oder mehr betragen, so daß eine geeignete Dosierung erreicht wird. Der Wirkstoff kann auch in
Depotform gebracht werden. Bevorzugte Dosierungen sind etwa 1 bis 250 mg Wirkstoff.
Tabletten. Pillen. Drapees und dergleichen können wie üblicn folgende Bestandteile enthalten: ein Bindemittel
wie Tragant. Akaziengummi. Maisstärke oder Gelatine, ein Sprengmittel wie Maisstärke. Kartoffelstärke
oder Alginsäure und ein Gleitmittel wie Stearinsäure. Magnesiumslearat und Talkum. Ferner
können Süßstoffe wie C yclamat oder Saccharin sowie Aromamittel wie Pfefferminzaroma. Wintergrünöl oder
Kirschenaroma zugefugt werden.
3(4 Biphenyk.irbonyljpropionsäure kann folgendermaßen
hergestellt werden:
I i-> g Aluminiumchlorid werden in 500 ml Nitroben
zol gelöst Die Losung wird durch Außenkühlung unter
10 (irad ( gehalten Fine feingemahlene Mischung aus
50 g Bernsteinsaurc.inhydrid und 75 g Biphenyl wird der Lösung unter Ruhren zugesetzt, wobei die Temperatur
unter 10 (irad ( gehalten wird. Dann wird die Mischung
4 Tage bei Raumtemperatur gehalten. Nach Eingießen der Reaklionsniischunp in eine Losung von 150 ml
konzentrierter Salzsäure tn I Liter Fiswasser wird das
Nitrobenzol durch Wasserdampfdestillation entfernt.
Der Feststoff wird abgetrennt, in 4 Liter 3prozentiger heißer Natriumcarbonallösutig gelöst, geklärt und durch
Zugabe von überschüssiger 6 ^Schwefelsäure wieder abgeschieden. Das Rohprodukt wird abgetrennt, getrocknet
und aus Äthanol zu der reinen Verbindung vom Schmelzpunkt 185bis 187 GradCumkristallisiert. Hey
und Wilkinson, J. Chem. Soc. 1940, S. 1030 geben
einen Schmelzpunkt von 185 Grad C an.
A. Bestimmung der akuten antiphlogistischen Aktivität
Zur Bestimmung der akuten amiphlogistischen
Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen werden Ratten (Royal Hart, Wistar-Stamm) mit einem Gewicht
von 80 bis 90 g verwendet. Die Ratten werden vor der Behandlung mit Wirkstoff über Nacht hungern gelassen,
haben jedoch freien Zugang zu Wasser. Die Wirkstoffe werden als wäßrige Suspension durch eine Schlundsonde
in einer Volumenmenge von 1,7 ml/50 g Ratte (entspricht dem Hydratationsvolumen, das von Winter et al„ Proc. Soc. Exp. Biol.& Med. 111, 544-547,
1962 verwendet wird) verabreicht
Als Entzündungen hervorrufende Substanz wird Carrageenin verwendet, das als sterile lprozentige
Suspension in 0,9prozentiger Natriumchloridlösung für Routineuntersuchungen zubereitet wird. Ein Volumen
von 0,05 ml wird liirch eine 0,66-mm-(26 gauge)-Nadel
in das Fußsohlcngcwcbc der rechten Hinterpfote
injiziert. Messungen werden 5 Stunden nach Verabreichung des Wirkstoffs (4 Stunden nach Reizung mit
Carrageenin) durchgeführt, wenn nichts anderes angegeben ist
Das Volumen der normalen und durch Carrageenin entzündeten Füße wird bestimmt. Die Differenz
zwischen den beiden Messungen wird als das vergrößerte ödem angesehen, das durch die Verabreichung von
Carrageenin bedingt ist. Die Ergebnisse sind als Wirksamkeitsverhr'tr.is C/T(Üdem von Kontrolltieren/
Ödem von behandelten Tieren) angegeben. In der folgenden Tabelle I sind die Ergebnisse zusammengefaßt.
Wirkung antiphlogistischer Wirkstoffe auf carrageenininduziertes
Ödem der Raltenpfote1)
Behandlung | Dosis2) | Zahl der | Verhältnis |
Ratten | Kontrolle/ | ||
behandeltes | |||
mg/kg | Odem |
Kontrolle
Acety !salicylsäure
Phenylbutazon
3-(4-Biphenylcarbonyl (-propionsäure
250
250
250
64
32 32 32 32 32 32 32 32 32
24 16 16 16
2,8 1.4 1.2 0.9 1.0
2.3 2.4 1,7 1.3 1.3
1.8 1.8 1.6
1,4
') Ratten vor dem Test über Nacht hungern gelassen.
2) Messungen 5 Stunden nach oraler Verabreichung durchgerührt.
B. Bestimmung der analgctischcn Wirkung
Die 3<(4-Biphchyldarböriy])pföpiönsäüfe erweist sich
als wirksames Analgetieutrij wenn sie nach dem
»Krampfsyndrom«-Test auf analgetische Aktivität, wie er von S i e g m u η d, et aU Proceedings of the Society
für Experimental Biology and Medicine, Bd. 95, S. 729 (1957) beschrieben wurde, mit Modifizierungen geprüft
wird. Diese Methode beruht auf der Verminderung der Zahl von Krämpfen, die bei männlichen Schweizer
Albinomäusen mit einem Gewicht von 15 bis 25 g pro Maus auf die intraperitoiieale Injektion von 1 mg
Phenylparachinon/Kilogramm Körpergewicht folgen.
ίο Das Syndrom ist durch intermittierende Kontraktionen
des Hinterleibs, Winden und Krümmen des Rumpfs und Strecken der Hinterbeine gekennzeichnet, die 3 bis 5
Minuten nach Injektion des Phenylparachinons beginnen. Die Prüfverbindung wird jeweils 30 Minuten vor
π Injektion des Phenylparachinons oral an Gruppen von
zwei Mäusen verabreicht. Die Gesamtzahl von Krämpfen, die sich bei jeder Gruppe von Mäusen zeigt, wird,
beginnend 15 Minuten nach Injektion des Phenylparachinons, für eine Dauer von 3 Minuten festgestellt. Eine
Verbindung wird als wirksam angesehen, wenn sie die
Gesamtzahl von Krämpfen bei 2 Testmäusen von einem Kontrollwert von etwa 30 pro Paar auf einen Wert von
18 oder weniger vermindert. Die folgende Tabelle II zeigt die relative Aktivität der erfindungsgemäßen
Verbindungen als wirksame Analgetica.
Verbindung
Orale
Dosis
Dosis
Zahl der Kramp- ED50*)
fe in 3 Minuten
mg/kg Paar 1 Paar 2 mg/kg
3-(4-Biphenylcarbonyl)-propionsäure
Acetylsalicylsäure
Phenylbutazon
Kontrolle
200
28,6
35,5
35,5
31
*) Zur Senkung der Krampfzahl von ~30 auf < 18 bei 50%
der Mäusepaare erforderliche Dosis, wobei das Mittel 1 Stunde vor der Phenyl-p-chinon-Injeklion 40 Mäusepaaren
oral verabreicht wurde.
C. Ermittlung des
Einflusses auf die Körpertemperatur
Einflusses auf die Körpertemperatur
Der Einfluß der erfindungsgemäßen Verbindungen auf c'ie Körpertemperatur bei mit Hefe induzierter
Pyrexie wird nach folgender Methode bestimmt: Gruppen von 3 Ratten (Wistar-Stamm, Royal Hart) mit
einem Gewicht von 80±5g werden subkutan in den Nacken 0.6 ml einer 40prozentigen Suspension von
getrockneter Brauhefe in destilliertem Wasser injiziert. Die Testverbindungen werden in einer t.5prozentigen
gepufferten Stärkelösung suspendiGft und 17 Stunden nach der Reizbehandlung in verschiedenen Dosen durch
eine Schlundsofide verabreicht. Konlrollratten werden in der gleichen Weise behandelt, erhalten jedoch nur die
gepufferte Stärkelösung. 19 Stunden nach der Reizbe* handlung wird mit einem elektrischen Thermometer die
Rektaltemperatur jeder Ratte gemessen. Jeder Versuch wird einmal oder mehrfach wiederholt Die folgende
Tabelle III zeigt die Ergebnisse:
5 6
Wirkung von Testverbindungen auf die Körpertemperatur von normalen und pyrelischen Ratten
Behandlung
Kontrolle
Acetylsalizylsäure
Acetylsalizylsäure
Phenylbutazon
3-(4-Biphenylcarbonyl)-propionsäure
Orale Dosis | Normale | Rauen | Ratten | mit hefeindu- | Körpertemp. | Wirksame |
zierter Pyrexie | C | Dosis') | ||||
mg/kg | Zahl | Körpertemp. | Zahl | 38,3 | mg/kg | |
C | 36,8*) | |||||
- | 30 | 36,8 | 156 | 37,1*) | ||
250 | 4 | 37,0 | 15 | 37,2*) | 78 | |
83 | 4 | 37,1 | 15 | 37,5*) | ||
27 | 4 | 36,8 | 15 | 38,1*) | ||
9 | 4 | 37,0 | 15 | .;6,8*) | ||
3 | - | - | 6 | 37,'J*) | ||
250 | 4 | 36,8 | 15 | 37,2*) | 90 | |
83 | 4 | 37,0 | 15 | 37,3*) | ||
27 | 4 | 36,9 | 15 | 37,7*) | ||
9 | 4 | 36,6 | 15 | 36,7*) | ||
3 | - | - | 15 | 37,2*) | ||
250 | 8 | 36,32) | 6 | 37,6*1 | 135 | |
83 | 8 | 37,0 | 6 | 37,6*) | ||
27 | 8 | 36,9 | 6 | 37,7*) | ||
9 | 8 | 36,8 | 6 | |||
3 | 8 | - | 6 |
') Berechnete Dosis zur Verminderung der Temperatur auf 37 C.
2) Signifikant niedriger als normale Kontrolltemperatur; ρ = kleiner als 0,05 bei t-Test.
*) Signifikant niedrigere Temperatur als bei pyretischen Kontrolltieren; ρ = kleiner als 0,05 bei t-Test.
D. Prüfung auf Erytheme
Zui Prüfung von Erythemen bei Albinomeerschweinchen (Lederle-Zuchtkolonie) werden die Tiere am
Abend vor dem Test mit einer Standardmischung aus Bariumsulfid und Akaziengummi an den Seiten enthaart.
Am Morgen des Prüftags werden Gruppen von vier Meerschweinchen eine Stunde vor Bestrahlung mit
Ultra violettlicht (Stunde -1) -Tiil Hilfe einer Schlund-
\onde behandelt. Bei Stunde 0 werden sie in einem
Kunststoffbehälter eingeschlossen, der eine Bestrahlung auf drei kreisförmigen Stellen ermöglicht. Dann werden
sie 60 Sekunden lang einer Ultraviolettstrahlung aus einer »Hanovia«-Kromayer-Larnpe, Modell 10, ausgesetzt.
Nach +1 und +4 Stunden wird der Grad des ο Erythems an jeder der drei Stellen nach folgendem
Bewertungssystem festgestellt:
0 = kein Erythem,
0.5 = unvollständiger Kreis oder «xhwaches Erythem,
1,0 = vollständiger Kreis oder ausgeprägtes Erythem.
Der Maximalwert für jedes Tier beträgt also 3,0. Die
folgende Tabelle IV zeigt die Ergebnisse.
Tabe'Ie IV
Wirkung von antiphlogistischen Mitteln aufdie Ausbildung von Erythemen bei Meerschweinchen
Behandlung
Dos:-1) | Bewertung | (Mittelwert) | Zahl der Toten/ | Ein |
mg/kg | 1 Stunde | 4 Stunden | Gesamtzahl | stufung |
- | 2,1 | 2,8 | 4/384 | |
250 | 0,1 | 1,2 | 7/88 | |
125 | 0,1 | 2,0 | 1/16 | A |
62,5 | 0,8 | 2,0 | 2/11 | A |
31,3 | 1,2 | 1,3 | 0/12 | A |
250 | 0 | 0,5 | 2/60 | A |
125 | 0,1 | 14 | 0/16 | A |
62,5 | 0,3 | 0,9 | t/12 | A |
Kontrolle
Acetylsalicylsäure
Acetylsalicylsäure
Phenylbutazon
Forlsetzung
Behandlung
Dosis1) Bewertung (Mittelwert)
mg/kg I Stunde 4 Stunden
ZnIiI der Toten/ Ein-Gesamtzahl stufung
Phenylbutazon
3-(4-Bipheny!carbonyl)-propionsäure
31,3
15,6
7,8
250
125
62,5
31,3
15,6
7,8
3,9
U
2,3
2,9
2,3
2,9
1,8
1,3
1,9
2,2
2,3
2,3
2,3
1,3
1,9
2,2
2,3
2,3
2,3
i/12
0/8
0/8
0/8
0/8
0/6
0/8
0/8
0/8
0/8
A A
A A A A A A A
25
') Orale Verabreichung.
A - Aktiv (diskriminierende Funktionsanalyse).
E. Bestimmung der Wirksamkeit bei chronischen Entzündungen
Zum Nachweis der Wirksamkeit gegen chronische Entzündung bei Adjuvans-Arthritis wird Gruppen von
drei Ratten (Royal Hart, Wistar-Stamm) mit einem Gewicht von jeweils 200 ± 10 g intradermal in die rechte
Hinterpfote Freund's Adjuvans (getrocknete Humartubercelbazillen in einem Mineralölträger) in einer Dosis
von 2 mg/kg Körpergewicht injiziert. Die Testverbindungen werden oral in einem l,5prozentigen Stärketräger
mit der angegebenen Dosis in mg/kg Körpergewicht einmal täglich an den Tagen 0 bis 13 nach der
Reizbehandlung verabreicht. Die Kontrollratten werden in der gleichen Weise behandelt, erhalten aber nur
den Stärketräger ohne die Testverbindung. Am 14. und 21.Tag nach der Reizbehandlung wird der Durchmesser
der Pfote, in die die Injektion erfolgte, mit einem Mikrometer gemessen (Primärläsion). Das Volumen der
entzündeten Pfoten wird aus diesen Messungen berechnet und die Ergebnisse als Inhibierung der
Schwellung in Prozent im Vergleich zu den Kontrolltieren angegeben. Gleichzeitig werden die anderen
entzündeten Stellen, zum Beispiel Ohren, Pfoten und Schwanz (Sekundärläsionen), beobachtet und nach dem
Ausmaß der Entzündung und Schwellung bewertet. Die Bewertung erfolgt nach einer Skala von 0 bis 24,0, wobei
0 vollständiges Fehlen induzierter arthritischer Symptome und 24,0 den höchsten Grad von Entzündung
bezeichnet. Für jede behandelte Gruppe wird der Mittelwert berechnet, und die Wirkung jeder Verbindung
wird als prozentuale Inhibierung des Kontrollwerts angegeben. Die folgende Tabelle V zeigt die
Ergebnisse.
Wirkung der Antiphlogistika auf Adjuvans-Arthritis von Ratten (Behandig, v. Tag 0-Tag 13)
Behandlung Orale Dosis Tote Tiere/ Mittlere Gewichts- % Inhibierung von % Inhibierung der
behandelte zunähme, g Schwellung Kcntrollbewertung
Tiere am (Primärläsion) (Sekundärläsion)
Normale Ratten
Adjuvans (Kontrolle)
Phenylbutazon
Adjuvans (Kontrolle)
Phenylbutazon
Acetylsalizylsäure
3-(4-Biphenylcarbonyl)-propionsäure
mg/kg/Tag | 21. Tag | 14. Tag | 21. Tag | 14 | 21 | 14 | 21 |
— | 4/51 | 69*) | 110+ | — | — | — | — |
- | 21/234 | 36 | 39 | 0 | 0 | 0 | 0 |
150 | 0/18 | 45 | 50 | 80*) | 44 | 52*) | 31*) |
75 | 2/18 | 57*) | 54 | 72*) | 23*) | 24*) | 11 |
37,5 | 2/18 | 47 | 50 | 67*) | 19 | 12 | 14*) |
400 | 4/18 | 48 | 57 | 76*) | 68*) | 52*) | 48*) |
200 | 1/18 | 31 | 27 | 51*) | 36*) | 14 | 18*) |
100 | 7/18 | 42 | 49 | 40*) | 21*) | 19*) | 7 |
50 | 8/24 | 19*) | 44 | 69*) | 55*) | 53*) | 39*) |
25 | 2/12 | 32 | 56 | 76*) | 45*) | 44*) | 26*) |
12,5 | 2/12 | 34 | 38 | 54*) | 23 | 13 | 1 |
*) Signifikant verschieden von Adjuvans-KontroIIen (p = kleiner als 0,05 bei t-Test).
ίο
F. Bestimmung der analgetischeh Wirkung
Zur Bestimmung der analgetischen Wirkung wird
eine modifizierte Ausführungsform der Methode von Rahdali und SeIi I to (arch. int. Pharniacodyn III,
409—419, 1957) angewandt. Bei dieser Methode wird
die Sshmerzschwelle von Ratten gemessen, deren
Pfoten durch Injektion von Ö,l ml einer 2Öprozentigen
wäßrigen Suspension von Brauhefe in die Sohle der
Analgetischc Aktivität und Wirkung auf die entzündete Rattenpfote
linken Hinterpfote druckempfindlich gemacht wurde. Es wird der Druck in mm Hg festgestellt, der bei
Anwendung auf die entzündete Pfote ein plötzliches Zappeln oder eine Lautäußerung hervorruft. Es wird ein
Höchstdruck von 300 mm Hg angewandt, Kontrollratten reagieren bei einem Druck von etwa 100 bis
120 mm Hg. Die folgende Tabelle Vl zeigt die Ergebnisse.
Mittel | Verabrei' chungsweg |
Zahl der verwendeten Ratten (Dosierung) |
Vor Behandlg./nach Behandig, Verhältnis des zur Reaktion erforderlichen Drucks 1,5 2,0 2,5 |
mg/kg | >100 >400 |
Rang ordnung*) Aktivität |
(Ins gesamt) Wirk samkeit |
200 >400 |
100 >200 |
||||||
Acetylsalicylsäure | I.P. P.O. |
40 (4) 48 (5) |
50 100 |
40 150 |
6 5 |
2 | |
Phenylbutazon | I.P. P.O. |
50 (5) 48 (5) |
20 50 |
40 90 |
3 4 |
2 | |
3-(4-Biphenylcarbonyl)- propionsäure |
I.P. P.O. |
56 (5) 60 (4) |
io 30 |
2 3 |
1 | ||
Die Druckschwellen vor der Behandlung werden 2 Stunden nach Behandlung mit Brauhefe bestimmt. Die Werte nach
der Behandlung werden 3 Stunden nach der Behandlung mit Hefe (1 Stunde nach der Behandlung mit dem Mittel)
bestimmt. Für jedes untersuchte Mittel werden bei jedem Dosierungswert (3 bis 6) 8 bis 10 Ratten verwendet. Ein
Verhältnis der Druckschwelle vor und nach der Behandlung von > 1,36 ist mit ρ = 0,05 signifikant.
*) Rangfolge der Aktivität aus den Dosen, die zur Erzielung eines Verhältnisses von 1,5 erforderlich sind, errechnet. Rangfolge
für die Wirksamkeit aus dem höchsten erzielbaren Verhältnis errechnet.
> gibt die höchste geprüfte Dosis an, bei der das angegebene Verhältnis nicht erreicht wird.
> gibt die höchste geprüfte Dosis an, bei der das angegebene Verhältnis nicht erreicht wird.
Nach der in diesem Beispiel beschriebenen Methode werden bei Bestimmung des Druckschmerzschwellenverhältnisses
V2 bis 48 Stunden nach oraler Verabreichung von 200 mg/kg folgende Ergebnisse erzielt:
Aus der Tabelle VIl geht die verlängerte Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen im Vergleich zu
Aspirin und Phenylbutazon hervor.
Im folgenden werden Beispiele für die Bereitstellung
Tabelle VI! Verhältnis der Druckschmerzschwelle von behandelten Tieren/Kontrolltieren |
Behandlung (200 mg/kg Acetylsalicyl- Phenyl- säure butazon |
1,9 2,8 2,6 3,2 3,2 1,1 |
; oral) 3-(4-Biphenyi- carbonyl)- propionsäure |
erläutert: Beispiel 1 Herstellung von 50 mg Tabletten |
Für 10000 Tabletten |
Stunden nach Behandlung |
- | Pro Tablette 50 |
500 g 800 g 100 g 75 g |
||
1,2 1,2 1,7 1,7 1,1 |
— | 1,7 1,9 2,7 4,3 3,9 3,7 |
0,050 g 3-(4-Bisphenylcarbonyl)- propionsäure 0,080 g Lactose 55 0,010 g Maisstärke (zum Mischen) 0,008 g Maisstärke (für Paste) |
1475 g 15g |
|
- | 4,3 3,1 3,6 |
0,148 g 0,002 g Magnesiumstearat (1 %) |
1490 g | ||
'/2 1 2 3 4 6 |
— | 3,2 1,7 |
60 0,150 g | ||
8 18 24 |
|||||
30 48 |
Analgetische Wirkung1) (Dauer) in der entzündeten
(Brauhefe) Rattenpfote.
') Anaigesie wird als vorhanden angenommen, wenn das
Verhältnis behandelte Tiere/KontroIltiereS 1,5. Bei jedem
Zeitintervall werden wenigstens 8 Ratten getestet
Der Wirkstoff, die Lactose und die Maisstärke (zum Mischen) werden miteinander vermischt Die Maisstärke
(für Paste) wird in 600 ml Wasser suspendiert und zur
Erzeugung einer Paste unter Rühren erwärmt Diese Paste wird dann zum Granulieren der Pulvermischung
verwendet Nötigenfalls wird weiteres Wasser zugegeben. Das feuchte Granulat wird durch ein Handsieb mit
eine? lichten Maschenweite von 238 mm (Nf, 8) geführt
und bei 49 Grad G (120 Grad F) getrocknet. Dann wird das trockene Granulat durch ein Sieb mit einer lichten
Maschenweite voll 1,19 mrn (Nr. 16) geführt, Die
Mischung wird mit 1% Magnesiumstearal gleitfähig gemacht und in einer geeigneten Tablettiermaschine zu
Tabletten verpreßt.
Beispiel 2
Herstellung eines oralen Syrups
Herstellung eines oralen Syrups
Bestandteil
Menge
Wirkstoff: | 500 mg |
3-(4-Biphenylcarbonyl)propionsäure | 40 ml |
Sorbitlösung (70% N. F.) | uv/mg 10 mg |
Saccharin | 10 mg |
Roter Farbstoff (F. D. & C, Nr. 2) | 50 mg |
Kirscharoma | 100 mg |
Destilliertes Wasser, ad. | |
Die Sorbitlösung wird zu 40 ml destilliertem Wasser gegeben und der Wirkstoff wird darin suspendiert. Der
Lösung werden das Saccharin, Natriumbenzoat, das Aromamittel und der Farbstoff zugefügt und gelöst Das
Volumen wird mit destilliertem Wasser auf 100 ml eingestellt. Der Syrup enthält pro ml 5 mg Wirkstoff.
Für die vorstehende Rezeptur können andere Bestandteile anstelle der genannten verwendet werden.
Beispielsweise kann ein Suspendiermittel wie Bentonitmagma.
Traganth, Carboxymethylcellulose oder Methylcellulose verwendet werden. Als Puffer können
Phosphate, Citrate oder Tartrate zugesetzt werden. Es können Konservierungsmittel, zum Beispiel die Parabene,
Sorbinsäure und dergleichen, und andere Aromamittel und Farbstoffe verwendet werden.
Beispiel 3
Herstellung einer parenteraien Lösung
Herstellung einer parenteraien Lösung
In einer Lösung von 700 ml Propylenglycol und 200 ml Wasser für Injektionszwecke werden 20,0 g
3-(4-BiphenylcarboriyI)propionsäure unter Rühren gelöst. Nach vollständiger Lösung wird eine Lösung von
5 g 2-Aminoäthanol m 20 ml Wasser für Injektionszwekke zugesetzt. Der pH-Wert dieser Lösung wird mit
Salzsäure auf 5,5 eingestellt, und das Volumen wird mit destilliertem Wasser auf 1000 ml gebrächt. Die Zubereitung
wird durch ein 0,22-Micron-Steniisierfilter filtriert,
in 5,0-ml-Ampullen abgefüllt, von denen jede 2,0 ml
(entsprechend 40 mg Wirkstoff) enthält, und unter Stickstoff verschlossen.
Vergleich der antiphlogistischen Eigenschaften
und relativen Toxizität gegenüber Indometacin
und relativen Toxizität gegenüber Indometacin
Orale Verabreichung der zu untersuchenden Subslanzen ergab eine signifikante dosisabhängige Verminderung
der Intensität von durch Natriumurat induzierter Synovitis (Form von Arthritis) bei Hunden. Die
vvirksarr.c Dosis (ED;,-,) wurde als diejenige Dosis festgesetzt, die eine 100%ige Unterdrückung der
Synuritis für mindestens 24 Stunden bei 50% der Hunde bewirkte.
Außerdem wurde der Stuhl von Kontrolltieren und behandelten Hunden auf okkultes oder freies Blut hin
untersucht. Wie sich aus der folgenden Tabelle VIII ergibt, gab es bei den mit Indometacin behandelten
Hunden selbst bei verhältnismäßig niedrigen Dosen verhältnismäßig häufige Fälle von Blut im Stuhl. Das
Auftreten von okkultem Blut dauerte im allgemeinen 5 bis 6 Tage.
In Tabelle VIII sind außerdem die obenerwähnte wirksame Dosis zur Behandlung von Synovitis sowie die
Dosis OB50 aufgenommen, bei der bei 50% der Hunde das Auftreten von Blut im Stuhl beobachtet wurde. Aus
diesen beiden Werten wurde der entsprechende therapeutische Index errechnet, aus dem sich für
Indometacin ergibt, daß dieses Mittel bezüglich Blutungen im Magen/Darm-Trakt eine sehr geringe
Sicherheit bietet. Für das erfindungsgemäß verwendete Mittel kann zufolge der Tatsache, daß selbst bei oralen
Dosen von über 100 mg/kg keine gastrointe'-tinalen Blutuneen erzeugt werden, kein exakter Wert für OB50
angegeben werden, jedoch erscheint es aufgrund der verfügbaren Daten vernünftig, diesen Index mit 8,7
anzusetzen.
Beziehung zwischen Medikamenten-induzierter gastrointestinaler Toxizität und Unterdrückung von
Urat-Synovitis bei Hunden
Behandlung
Orale Dosis | Auftreten von | OB50*) | ED50**) | Therapeu |
Blut im Stuhl | tischer Index | |||
mg/kg | von Hunden | mg/kg | mg/kg | OB5o/ED50 |
100 | 0/10 | |||
50 | 2/12 | |||
25 | 0/8 | >100 | 11,5 | >8,7 |
12,5 | 0/5 | |||
6,25 | 0/4 | |||
20 | 4/6 | |||
10 | 4/5 | 4,9 | 4,1 | 1,2 |
5 | 6/8 | |||
2.5 | 1/5 |
3-(4-Biphenylcarbonyl)-propionsäure
Tndometacin
13 14
Fortsetzung
Behandlung Orale Dosis Auftreten von OB50*) EDio**) Therapeut
Blut im Stuhl tischcr Index
mg/kg von Hunden mg/kg mg/kg OB50/ED50
Indometacin 1,25 0/4
Kontrolle 0/15
*) OB50 = geschätzte Dosis, die zur Anwesenheit von okkultem oder freiem Blut im Stuhl Von 50% der untersuchten Hunde
fijhrt.
**) ED50 = geschätzte Dosis, die zur J00%igen Unterdrückung von Synovilis für mindestens 24 Stunden bei 50% der unter=
suchten Hunde rührt.
Claims (1)
- Patentanspruch:Verwendung von 3-(4-BiphenylcarbonyI)propionsäure der Formel' ^>—C—CH2CH2C-OH
O O10
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US7410870A | 1970-09-21 | 1970-09-21 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2147111A1 DE2147111A1 (de) | 1972-03-23 |
DE2147111B2 DE2147111B2 (de) | 1979-05-10 |
DE2147111C3 true DE2147111C3 (de) | 1980-01-31 |
Family
ID=22117783
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE2147111A Expired DE2147111C3 (de) | 1970-09-21 | 1971-09-21 | Verwendung von 3-<4-Biphenylcarbonyl)propionsäure |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US3784701A (de) |
BE (1) | BE772804A (de) |
CA (1) | CA994242A (de) |
DE (1) | DE2147111C3 (de) |
ES (1) | ES395257A0 (de) |
FR (1) | FR2107848B1 (de) |
GB (1) | GB1320076A (de) |
IL (1) | IL37637A (de) |
MY (1) | MY7500135A (de) |
NL (1) | NL175788C (de) |
ZA (1) | ZA714252B (de) |
Families Citing this family (26)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1498903A (en) * | 1974-03-25 | 1978-01-25 | Fabre Sa Pierre | Aromatic keto-acids and their derivatives |
US3966960A (en) * | 1975-04-25 | 1976-06-29 | American Cyanamid Company | 3-(4-Biphenylcarbonyl)propionic acid as an inhibitor of platelet aggregation |
US4247466A (en) * | 1979-07-05 | 1981-01-27 | American Cyanamid Company | Lactone metabolites of 3-(4-biphenylylcarbonyl)propionic acid |
US4782089A (en) * | 1986-08-26 | 1988-11-01 | A. H. Robins Company, Incorporated | 2-amino-3-aroyl-gamma-oxobenzenebutanoic acids and esters |
US5280045A (en) * | 1991-10-16 | 1994-01-18 | The Procter & Gamble Company | 4(3,5-bis(1,1-dimethylethyl-4-hydroxyphenyl)-4-oxobutanamide compound useful as an anti-inflammatory agent |
US5789434A (en) * | 1994-11-15 | 1998-08-04 | Bayer Corporation | Derivatives of substituted 4-biarylbutyric acid as matrix metalloprotease inhibitors |
AR002945A1 (es) * | 1994-11-15 | 1998-05-27 | Bayer Corp | Acidos 4-biarilbutirico o 5-biarilpentanoico sustituidos y sus derivados como inhibidores de las metaloproteasas de matriz, composicion que los contiene, y metodos para la preparacion de dichos compuestos |
US5886022A (en) * | 1995-06-05 | 1999-03-23 | Bayer Corporation | Substituted cycloalkanecarboxylic acid derivatives as matrix metalloprotease inhibitors |
US5684204A (en) * | 1995-11-15 | 1997-11-04 | The Procter & Gamble Company | Sulfur containing di-tert-butylphenol compounds useful as anti-inflammatory agents |
CZ298814B6 (cs) | 1996-01-23 | 2008-02-13 | Shionogi & Co., Ltd. | Sulfonované deriváty aminokyselin a metaloproteasové inhibitory obsahující tyto deriváty |
US6919375B1 (en) * | 1996-01-23 | 2005-07-19 | Shionogi & Co., Ltd. | Sulfonated amino acid derivatives and metalloproteinase inhibitors containing the same |
US5968795A (en) * | 1996-05-15 | 1999-10-19 | Bayer Corporation | Biaryl acetylenes as inhibitors of matrix metalloproteases |
HRP970243B1 (en) * | 1996-05-15 | 2002-06-30 | Bayer Ag | Inhibition of matrix metalloproteases by substituted phenethyl compounds |
CO5080759A1 (es) * | 1996-05-15 | 2001-09-25 | Bayer Corp | Biarilacetilenos como inhibidores de la metaloproteasa de matriz |
IT1288123B1 (it) * | 1996-09-04 | 1998-09-10 | Nicox Sa | Uso di nitroderivati per l'incontinenza urinaria |
SI0946166T1 (en) * | 1996-12-17 | 2004-06-30 | Warner-Lambert Company Llc | Use of matrix metalloproteinase inhibitors for promoting wound healing |
PT946166E (pt) * | 1996-12-17 | 2004-06-30 | Warner Lambert Co | Utilizacao de inibidores das metaloproteinases da matriz para tratar disturbios neurologicos e promover a cicatrizacao de feridas |
US5756545A (en) * | 1997-04-21 | 1998-05-26 | Warner-Lambert Company | Biphenysulfonamide matrix metal alloproteinase inhibitors |
IT1308633B1 (it) | 1999-03-02 | 2002-01-09 | Nicox Sa | Nitrossiderivati. |
IT1318674B1 (it) * | 2000-08-08 | 2003-08-27 | Nicox Sa | Faramaci per l'incontinenza. |
IT1318673B1 (it) * | 2000-08-08 | 2003-08-27 | Nicox Sa | Farmaci per le disfunzioni sessuali. |
FR2832925B1 (fr) * | 2001-12-03 | 2006-07-14 | Lipha | Utilisation de derives de l'acide 4-oxobutanoique dans le traitement de l'inflammation |
ITMI20020773A1 (it) * | 2002-04-11 | 2003-10-13 | Nicox Sa | Farmaci per il trattamento dell'artrite |
US20040234701A1 (en) * | 2003-02-19 | 2004-11-25 | Caton Gregory James | Lower alkyl carboxylic acid moieties as organoleptic stabilizers and preservatives of food and beverages and for preventing oxidative corrosion of metals |
AU2005249410A1 (en) * | 2004-05-14 | 2005-12-15 | Emisphere Technologies, Inc. | Aryl ketone compounds and compositions for delivering active agents |
AU2010233089B2 (en) | 2009-04-10 | 2016-05-26 | Tufts Medical Center, Inc. | Par-1 activation by metalloproteinase-1 (MMP-1) |
-
1970
- 1970-09-21 US US00074108A patent/US3784701A/en not_active Expired - Lifetime
-
1971
- 1971-06-29 ZA ZA714252A patent/ZA714252B/xx unknown
- 1971-07-05 GB GB3150771A patent/GB1320076A/en not_active Expired
- 1971-08-10 NL NLAANVRAGE7110996,A patent/NL175788C/xx not_active IP Right Cessation
- 1971-08-13 CA CA120,550A patent/CA994242A/en not_active Expired
- 1971-09-01 IL IL37637A patent/IL37637A/xx unknown
- 1971-09-20 BE BE772804A patent/BE772804A/xx not_active IP Right Cessation
- 1971-09-21 FR FR7133945A patent/FR2107848B1/fr not_active Expired
- 1971-09-21 ES ES395257A patent/ES395257A0/es active Granted
- 1971-09-21 DE DE2147111A patent/DE2147111C3/de not_active Expired
-
1975
- 1975-12-30 MY MY135/75A patent/MY7500135A/xx unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
MY7500135A (en) | 1975-12-31 |
GB1320076A (en) | 1973-06-13 |
ZA714252B (en) | 1972-03-29 |
IL37637A0 (en) | 1971-11-29 |
FR2107848A1 (de) | 1972-05-12 |
DE2147111A1 (de) | 1972-03-23 |
ES9000032A1 (es) | 1975-01-01 |
DE2147111B2 (de) | 1979-05-10 |
NL7110996A (de) | 1972-03-23 |
CA994242A (en) | 1976-08-03 |
ES395257A0 (es) | 1975-01-01 |
IL37637A (en) | 1974-06-30 |
FR2107848B1 (de) | 1975-08-01 |
NL175788C (nl) | 1985-01-02 |
US3784701A (en) | 1974-01-08 |
NL175788B (nl) | 1984-08-01 |
BE772804A (fr) | 1972-03-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE2147111C3 (de) | Verwendung von 3-<4-Biphenylcarbonyl)propionsäure | |
DE69906671T2 (de) | Substituierte 2-Phenyl-1-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-1-ethanone, deren Verwendung zur Behandlung von Erkrankungen des zentralen und periphären Nervensystems und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
DD201139A5 (de) | Verfahren zur herstellung von (-)-n-methyl-3-(2-methylphenoxy)-3-phenylpropylamin und seinen pharmazeutisch unbedenklichen salzen | |
DE3443230A1 (de) | 2,6-disubstituierte naphthalin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung auf dem pharmazeutischen und kosmetischen gebiet | |
DE3540632A1 (de) | Immun-regulator | |
CH647409A5 (de) | Pharmazeutische zubereitung zur behandlung und verhinderung von entzuendlichen darmkrankheiten, salze der 5,5'-azobissalicylsaeure und verfahren zur herstellung dieser salze. | |
CH654287A5 (de) | Verbindungen und kompositionen zur reduktion der sebumsekretion. | |
DE2713103A1 (de) | 1-nitro-9-dialkylaminisoalkylaminakridine oder ihre salze und verfahren zu ihrer herstellung | |
DE2304284C2 (de) | 1,1-Diphenyläthylen-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel | |
DE1543639B2 (de) | Verfahren zur herstellung von substituierten phenylessigsaeuren und deren salzen sowie genannte verbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen | |
DD201797A5 (de) | Verfahren zur herstellung von dihydro-1h-pyrrolizin-3,5(2h,6h)-dion | |
DE2351345A1 (de) | Therapeutische zubereitung | |
AT344152B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen naphthalinderivaten | |
DE3530780C2 (de) | Neue pharmazeutische Verwendung von 5-(3-n-Butyloxalylaminophenyl)-tetrazol | |
DE2318784A1 (de) | N-(2,4-dihydroxybenzoyl)-4-aminosalizylsaeure | |
DE3310584C2 (de) | ||
DE2609397A1 (de) | 8-aminotheophyllinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittelzubereitungen | |
DE3046325C2 (de) | Pharmazeutische Mittel mit antiphlogistischer, antipyretischer und analgetischer Wirkung | |
DE1936723A1 (de) | Alkaloidsalze der Chinarinde und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE2055853C3 (de) | Procain-Phenylbutazon, Verfahren zu seiner Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen | |
DE3306299A1 (de) | Arzneimittel mit entzuendungshemmender, analgetischer, antipyretischer und gastroprotektiver wirkung | |
DE3706399A1 (de) | Mittel mit antidepressiver wirkung | |
DE1768445C (de) | N substituierte beta Oxybutyramid semisuccinate, deren Salze und ihre Her stellung | |
DE1543216B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 1-(2'-Dimethylaminoaethyl)-1-phenylinden und 1-(2'-Methylaminoaethyl)-1-phenylinden | |
DE2039232A1 (de) | Substituierte Imine und Verfahren zu deren Herstellung |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
8328 | Change in the person/name/address of the agent |