DE2147111C3 - Verwendung von 3-<4-Biphenylcarbonyl)propionsäure - Google Patents

Verwendung von 3-<4-Biphenylcarbonyl)propionsäure

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DE2147111C3 DE2147111A DE2147111A DE2147111C3 DE 2147111 C3 DE2147111 C3 DE 2147111C3 DE 2147111 A DE2147111 A DE 2147111A DE 2147111 A DE2147111 A DE 2147111A DE 2147111 C3 DE2147111 C3 DE 2147111C3
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Description

oder einem Salz davon bei der antiphlogistischen und analgetischen Behandlung.
Die Erfindung bezieht sich auf die im Anspruch im einzelnen gekennzeichnete Verwendung.
Dabei gelangt 3-(4-BiphenyIcarbonyl)propionsäure der Formel
30
C ΓΗ,ΓΗ.Γ-ΟΗ
ο ο
und ihre Salze, zu denen beispielsweise das Natriumoder Kaliumsalz und auch pharmazeutisch annehmbare Aminsalze, zum Beispiel mit Äthanolamin oder Tris(hydroxymethyl)-methylamin. gehören, /um Einsatz.
Das genannte Benzoylpropionsäurederival ist eine bekannte Verbindung. Seine ebenfalls bekannte Herstellung wird untenstehend zu besseren Erläuterung der erfindungsgemäßen Verwendung näher geschildert.
Die erfindungsgemäß verwendete substituierte Benzoylpropionsäure und ihre Salze /eigen hohe Aktivität als Antiphlogistica /ur Behandlung von Entzündungen und Schmerzen bei Warmblütern. Geeignete Dosen reichen von etwa 5 bis 250 mg pro Kilogramm und Tag. so Der bevorzugte Dosierungsbereich liegt gewöhnlich bei 5 bis 50 mg pro Kilogramm und Tag.
Aus Chemical Abstracts 30. 1936, P77294 ist /war bereits die Verwendung von 3-(4-BiphenyicarbonyI)· propionsäure als Net/niiitel und aus Chemical Abstracts 45. 1951. 264b die Verwendung der genannten Verbindung als Mittel mit cholerelischer Wirkung bekannt. Diese Wirkungen ließen jedoch keine Schlüsse auf die der vorliegenden f.rfindung zugrundeliegenden Entdeckung der antiphlogistisdhert und analgetischen Eigenschaften der 3-(4*f3iphenylcarbonyl)-propionsäure zu.
Ein besonders wirksames Mittel, das zugleich antiphlogislisch und analgelisch wirkt, ist aus der Literaturstelle B. Hedwig: Moderne Arzneimittel, Stuttgart, 1967, Seite 59 bekannt; es handelt sich um Ifidometacin. Dieses Mittel besitzt jedoch auch eine hohe Toxizität. So ruft es bereits in verhältnismäßig geringen Dosen von 5 mg/kg bei oraler Verabfolgung an Hunde bei V4 der untersuchten Tiere gastrointestina- |e Blutungen hervor, wie nachstehend noch aufzuzeigen ist.
Die 3-(4-Biphenylcarbonyl)propionsäure zeigt auch immunologische Aktivität. Beispielsweise ist es allgemein bekannt, daß bei Injektion von Kaninchenantiserum gegen Schaf-Erythrocyten in die Haut von Meerschweinchen Hämorrhagien auftreten und daß bei intravenöser Injektion Tod durch »heterophilen Schock« erfolgt (R e d f e r η W. W, Am. J. Hyg. 6, 276 [1926]). Beide Phänomene sind komplement-abhängig, wie von G lovsky et al, J. immunol. 102, ! (1969) und Becker et al, Textbook of Immunopathology, Herausgeber Miescher und Muller-Eberhard. Verlag Grüne and Siratton, N. Y, 1968, S. 77, beschrieben wurde. Wenn dagegen 3-(4-Biphenylcarbonyi)propioniäure unter geeigneten Bindungen verabreicht wird, schützt es Meerschweinchen gegen jede dieser Gefahren.
Der genannte Wirkstoff ist ein nahezu farbloser kristalliner Feststoff, der in Wasser nur wenig löslich, in Lösungsmitteln wie Methanol, Äthanol, Propylenglycol und dergleichen jedoch gut löslich ist. Die Salze sind in Wasser und in hydroxylhaltigen Lösungsmitteln löslich.
Bei der erfindungsgemäßen Verwendung kann der Wirkstoff mit Trägerstoffen vereinigt und beispielsweise in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln. Suppositorien. Flüssigkeiten, Elixieren, Emulsionen, Suspensionen. Sirupen, Kaugummi. Lösungen zur parenteralen Verabreichung oder dergleichen bereitgestellt werden. Darin soll ein Gehalt von wenigstens 0.1% Wirkstoff oder dessen Salz vorliegen. [Vr Prozentgehalt an Wirkstoff kann selbstverständlich abgeändert werden und zweckmäßig etwa 2 bis 60% des Gewichts der Dosierungseinheit oder mehr betragen, so daß eine geeignete Dosierung erreicht wird. Der Wirkstoff kann auch in Depotform gebracht werden. Bevorzugte Dosierungen sind etwa 1 bis 250 mg Wirkstoff.
Tabletten. Pillen. Drapees und dergleichen können wie üblicn folgende Bestandteile enthalten: ein Bindemittel wie Tragant. Akaziengummi. Maisstärke oder Gelatine, ein Sprengmittel wie Maisstärke. Kartoffelstärke oder Alginsäure und ein Gleitmittel wie Stearinsäure. Magnesiumslearat und Talkum. Ferner können Süßstoffe wie C yclamat oder Saccharin sowie Aromamittel wie Pfefferminzaroma. Wintergrünöl oder Kirschenaroma zugefugt werden.
3(4 Biphenyk.irbonyljpropionsäure kann folgendermaßen hergestellt werden:
I i-> g Aluminiumchlorid werden in 500 ml Nitroben zol gelöst Die Losung wird durch Außenkühlung unter 10 (irad ( gehalten Fine feingemahlene Mischung aus 50 g Bernsteinsaurc.inhydrid und 75 g Biphenyl wird der Lösung unter Ruhren zugesetzt, wobei die Temperatur unter 10 (irad ( gehalten wird. Dann wird die Mischung 4 Tage bei Raumtemperatur gehalten. Nach Eingießen der Reaklionsniischunp in eine Losung von 150 ml konzentrierter Salzsäure tn I Liter Fiswasser wird das Nitrobenzol durch Wasserdampfdestillation entfernt. Der Feststoff wird abgetrennt, in 4 Liter 3prozentiger heißer Natriumcarbonallösutig gelöst, geklärt und durch Zugabe von überschüssiger 6 ^Schwefelsäure wieder abgeschieden. Das Rohprodukt wird abgetrennt, getrocknet und aus Äthanol zu der reinen Verbindung vom Schmelzpunkt 185bis 187 GradCumkristallisiert. Hey und Wilkinson, J. Chem. Soc. 1940, S. 1030 geben einen Schmelzpunkt von 185 Grad C an.
A. Bestimmung der akuten antiphlogistischen Aktivität
Zur Bestimmung der akuten amiphlogistischen Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen werden Ratten (Royal Hart, Wistar-Stamm) mit einem Gewicht von 80 bis 90 g verwendet. Die Ratten werden vor der Behandlung mit Wirkstoff über Nacht hungern gelassen, haben jedoch freien Zugang zu Wasser. Die Wirkstoffe werden als wäßrige Suspension durch eine Schlundsonde in einer Volumenmenge von 1,7 ml/50 g Ratte (entspricht dem Hydratationsvolumen, das von Winter et al„ Proc. Soc. Exp. Biol.& Med. 111, 544-547, 1962 verwendet wird) verabreicht
Als Entzündungen hervorrufende Substanz wird Carrageenin verwendet, das als sterile lprozentige Suspension in 0,9prozentiger Natriumchloridlösung für Routineuntersuchungen zubereitet wird. Ein Volumen von 0,05 ml wird liirch eine 0,66-mm-(26 gauge)-Nadel in das Fußsohlcngcwcbc der rechten Hinterpfote injiziert. Messungen werden 5 Stunden nach Verabreichung des Wirkstoffs (4 Stunden nach Reizung mit Carrageenin) durchgeführt, wenn nichts anderes angegeben ist
Das Volumen der normalen und durch Carrageenin entzündeten Füße wird bestimmt. Die Differenz zwischen den beiden Messungen wird als das vergrößerte ödem angesehen, das durch die Verabreichung von Carrageenin bedingt ist. Die Ergebnisse sind als Wirksamkeitsverhr'tr.is C/T(Üdem von Kontrolltieren/ Ödem von behandelten Tieren) angegeben. In der folgenden Tabelle I sind die Ergebnisse zusammengefaßt.
Tabelle I
Wirkung antiphlogistischer Wirkstoffe auf carrageenininduziertes Ödem der Raltenpfote1)
Behandlung Dosis2) Zahl der Verhältnis
Ratten Kontrolle/
behandeltes
mg/kg Odem
Kontrolle
Acety !salicylsäure
Phenylbutazon
3-(4-Biphenylcarbonyl (-propionsäure
250
250
250
64
32 32 32 32 32 32 32 32 32
24 16 16 16
2,8 1.4 1.2 0.9 1.0
2.3 2.4 1,7 1.3 1.3
1.8 1.8 1.6
1,4
') Ratten vor dem Test über Nacht hungern gelassen.
2) Messungen 5 Stunden nach oraler Verabreichung durchgerührt.
B. Bestimmung der analgctischcn Wirkung
Die 3<(4-Biphchyldarböriy])pföpiönsäüfe erweist sich als wirksames Analgetieutrij wenn sie nach dem »Krampfsyndrom«-Test auf analgetische Aktivität, wie er von S i e g m u η d, et aU Proceedings of the Society für Experimental Biology and Medicine, Bd. 95, S. 729 (1957) beschrieben wurde, mit Modifizierungen geprüft wird. Diese Methode beruht auf der Verminderung der Zahl von Krämpfen, die bei männlichen Schweizer Albinomäusen mit einem Gewicht von 15 bis 25 g pro Maus auf die intraperitoiieale Injektion von 1 mg Phenylparachinon/Kilogramm Körpergewicht folgen.
ίο Das Syndrom ist durch intermittierende Kontraktionen des Hinterleibs, Winden und Krümmen des Rumpfs und Strecken der Hinterbeine gekennzeichnet, die 3 bis 5 Minuten nach Injektion des Phenylparachinons beginnen. Die Prüfverbindung wird jeweils 30 Minuten vor
π Injektion des Phenylparachinons oral an Gruppen von zwei Mäusen verabreicht. Die Gesamtzahl von Krämpfen, die sich bei jeder Gruppe von Mäusen zeigt, wird, beginnend 15 Minuten nach Injektion des Phenylparachinons, für eine Dauer von 3 Minuten festgestellt. Eine Verbindung wird als wirksam angesehen, wenn sie die Gesamtzahl von Krämpfen bei 2 Testmäusen von einem Kontrollwert von etwa 30 pro Paar auf einen Wert von 18 oder weniger vermindert. Die folgende Tabelle II zeigt die relative Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen als wirksame Analgetica.
Tabelle Il
Verbindung
Orale
Dosis
Zahl der Kramp- ED50*) fe in 3 Minuten
mg/kg Paar 1 Paar 2 mg/kg
3-(4-Biphenylcarbonyl)-propionsäure
Acetylsalicylsäure
Phenylbutazon
Kontrolle
200
28,6
35,5
31
*) Zur Senkung der Krampfzahl von ~30 auf < 18 bei 50% der Mäusepaare erforderliche Dosis, wobei das Mittel 1 Stunde vor der Phenyl-p-chinon-Injeklion 40 Mäusepaaren oral verabreicht wurde.
C. Ermittlung des
Einflusses auf die Körpertemperatur
Der Einfluß der erfindungsgemäßen Verbindungen auf c'ie Körpertemperatur bei mit Hefe induzierter Pyrexie wird nach folgender Methode bestimmt: Gruppen von 3 Ratten (Wistar-Stamm, Royal Hart) mit einem Gewicht von 80±5g werden subkutan in den Nacken 0.6 ml einer 40prozentigen Suspension von getrockneter Brauhefe in destilliertem Wasser injiziert. Die Testverbindungen werden in einer t.5prozentigen gepufferten Stärkelösung suspendiGft und 17 Stunden nach der Reizbehandlung in verschiedenen Dosen durch eine Schlundsofide verabreicht. Konlrollratten werden in der gleichen Weise behandelt, erhalten jedoch nur die gepufferte Stärkelösung. 19 Stunden nach der Reizbe* handlung wird mit einem elektrischen Thermometer die Rektaltemperatur jeder Ratte gemessen. Jeder Versuch wird einmal oder mehrfach wiederholt Die folgende Tabelle III zeigt die Ergebnisse:
5 6
Tabelle III
Wirkung von Testverbindungen auf die Körpertemperatur von normalen und pyrelischen Ratten Behandlung
Kontrolle
Acetylsalizylsäure
Phenylbutazon
3-(4-Biphenylcarbonyl)-propionsäure
Orale Dosis Normale Rauen Ratten mit hefeindu- Körpertemp. Wirksame
zierter Pyrexie C Dosis')
mg/kg Zahl Körpertemp. Zahl 38,3 mg/kg
C 36,8*)
- 30 36,8 156 37,1*)
250 4 37,0 15 37,2*) 78
83 4 37,1 15 37,5*)
27 4 36,8 15 38,1*)
9 4 37,0 15 .;6,8*)
3 - - 6 37,'J*)
250 4 36,8 15 37,2*) 90
83 4 37,0 15 37,3*)
27 4 36,9 15 37,7*)
9 4 36,6 15 36,7*)
3 - - 15 37,2*)
250 8 36,32) 6 37,6*1 135
83 8 37,0 6 37,6*)
27 8 36,9 6 37,7*)
9 8 36,8 6
3 8 - 6
') Berechnete Dosis zur Verminderung der Temperatur auf 37 C.
2) Signifikant niedriger als normale Kontrolltemperatur; ρ = kleiner als 0,05 bei t-Test.
*) Signifikant niedrigere Temperatur als bei pyretischen Kontrolltieren; ρ = kleiner als 0,05 bei t-Test.
D. Prüfung auf Erytheme
Zui Prüfung von Erythemen bei Albinomeerschweinchen (Lederle-Zuchtkolonie) werden die Tiere am Abend vor dem Test mit einer Standardmischung aus Bariumsulfid und Akaziengummi an den Seiten enthaart. Am Morgen des Prüftags werden Gruppen von vier Meerschweinchen eine Stunde vor Bestrahlung mit Ultra violettlicht (Stunde -1) -Tiil Hilfe einer Schlund- \onde behandelt. Bei Stunde 0 werden sie in einem Kunststoffbehälter eingeschlossen, der eine Bestrahlung auf drei kreisförmigen Stellen ermöglicht. Dann werden sie 60 Sekunden lang einer Ultraviolettstrahlung aus einer »Hanovia«-Kromayer-Larnpe, Modell 10, ausgesetzt. Nach +1 und +4 Stunden wird der Grad des ο Erythems an jeder der drei Stellen nach folgendem Bewertungssystem festgestellt:
0 = kein Erythem,
0.5 = unvollständiger Kreis oder «xhwaches Erythem,
1,0 = vollständiger Kreis oder ausgeprägtes Erythem.
Der Maximalwert für jedes Tier beträgt also 3,0. Die folgende Tabelle IV zeigt die Ergebnisse.
Tabe'Ie IV
Wirkung von antiphlogistischen Mitteln aufdie Ausbildung von Erythemen bei Meerschweinchen
Behandlung
Dos:-1) Bewertung (Mittelwert) Zahl der Toten/ Ein
mg/kg 1 Stunde 4 Stunden Gesamtzahl stufung
- 2,1 2,8 4/384
250 0,1 1,2 7/88
125 0,1 2,0 1/16 A
62,5 0,8 2,0 2/11 A
31,3 1,2 1,3 0/12 A
250 0 0,5 2/60 A
125 0,1 14 0/16 A
62,5 0,3 0,9 t/12 A
Kontrolle
Acetylsalicylsäure
Phenylbutazon
Forlsetzung
Behandlung
Dosis1) Bewertung (Mittelwert)
mg/kg I Stunde 4 Stunden
ZnIiI der Toten/ Ein-Gesamtzahl stufung
Phenylbutazon
3-(4-Bipheny!carbonyl)-propionsäure
31,3
15,6
7,8
250
125
62,5
31,3
15,6
7,8
3,9
U
2,3
2,9
1,8
1,3
1,9
2,2
2,3
2,3
2,3
i/12
0/8
0/8
0/8
0/8
0/6
0/8
0/8
0/8
0/8
A A
A A A A A A A
25
') Orale Verabreichung.
A - Aktiv (diskriminierende Funktionsanalyse).
E. Bestimmung der Wirksamkeit bei chronischen Entzündungen
Zum Nachweis der Wirksamkeit gegen chronische Entzündung bei Adjuvans-Arthritis wird Gruppen von drei Ratten (Royal Hart, Wistar-Stamm) mit einem Gewicht von jeweils 200 ± 10 g intradermal in die rechte Hinterpfote Freund's Adjuvans (getrocknete Humartubercelbazillen in einem Mineralölträger) in einer Dosis von 2 mg/kg Körpergewicht injiziert. Die Testverbindungen werden oral in einem l,5prozentigen Stärketräger mit der angegebenen Dosis in mg/kg Körpergewicht einmal täglich an den Tagen 0 bis 13 nach der Reizbehandlung verabreicht. Die Kontrollratten werden in der gleichen Weise behandelt, erhalten aber nur den Stärketräger ohne die Testverbindung. Am 14. und 21.Tag nach der Reizbehandlung wird der Durchmesser der Pfote, in die die Injektion erfolgte, mit einem Mikrometer gemessen (Primärläsion). Das Volumen der entzündeten Pfoten wird aus diesen Messungen berechnet und die Ergebnisse als Inhibierung der Schwellung in Prozent im Vergleich zu den Kontrolltieren angegeben. Gleichzeitig werden die anderen entzündeten Stellen, zum Beispiel Ohren, Pfoten und Schwanz (Sekundärläsionen), beobachtet und nach dem Ausmaß der Entzündung und Schwellung bewertet. Die Bewertung erfolgt nach einer Skala von 0 bis 24,0, wobei 0 vollständiges Fehlen induzierter arthritischer Symptome und 24,0 den höchsten Grad von Entzündung bezeichnet. Für jede behandelte Gruppe wird der Mittelwert berechnet, und die Wirkung jeder Verbindung wird als prozentuale Inhibierung des Kontrollwerts angegeben. Die folgende Tabelle V zeigt die Ergebnisse.
Tabelle V
Wirkung der Antiphlogistika auf Adjuvans-Arthritis von Ratten (Behandig, v. Tag 0-Tag 13)
Behandlung Orale Dosis Tote Tiere/ Mittlere Gewichts- % Inhibierung von % Inhibierung der
behandelte zunähme, g Schwellung Kcntrollbewertung
Tiere am (Primärläsion) (Sekundärläsion)
Normale Ratten
Adjuvans (Kontrolle)
Phenylbutazon
Acetylsalizylsäure
3-(4-Biphenylcarbonyl)-propionsäure
mg/kg/Tag 21. Tag 14. Tag 21. Tag 14 21 14 21
— 4/51 69*) 110+ — — — —
- 21/234 36 39 0 0 0 0
150 0/18 45 50 80*) 44 52*) 31*)
75 2/18 57*) 54 72*) 23*) 24*) 11
37,5 2/18 47 50 67*) 19 12 14*)
400 4/18 48 57 76*) 68*) 52*) 48*)
200 1/18 31 27 51*) 36*) 14 18*)
100 7/18 42 49 40*) 21*) 19*) 7
50 8/24 19*) 44 69*) 55*) 53*) 39*)
25 2/12 32 56 76*) 45*) 44*) 26*)
12,5 2/12 34 38 54*) 23 13 1
*) Signifikant verschieden von Adjuvans-KontroIIen (p = kleiner als 0,05 bei t-Test).
ίο
F. Bestimmung der analgetischeh Wirkung
Zur Bestimmung der analgetischen Wirkung wird eine modifizierte Ausführungsform der Methode von Rahdali und SeIi I to (arch. int. Pharniacodyn III, 409—419, 1957) angewandt. Bei dieser Methode wird die Sshmerzschwelle von Ratten gemessen, deren Pfoten durch Injektion von Ö,l ml einer 2Öprozentigen wäßrigen Suspension von Brauhefe in die Sohle der
Tabelle VI
Analgetischc Aktivität und Wirkung auf die entzündete Rattenpfote
linken Hinterpfote druckempfindlich gemacht wurde. Es wird der Druck in mm Hg festgestellt, der bei Anwendung auf die entzündete Pfote ein plötzliches Zappeln oder eine Lautäußerung hervorruft. Es wird ein Höchstdruck von 300 mm Hg angewandt, Kontrollratten reagieren bei einem Druck von etwa 100 bis 120 mm Hg. Die folgende Tabelle Vl zeigt die Ergebnisse.
Mittel Verabrei'
chungsweg		 Zahl der
verwendeten
Ratten
(Dosierung)		 Vor Behandlg./nach Behandig,
Verhältnis des zur Reaktion
erforderlichen Drucks
1,5 2,0 2,5		 mg/kg >100
>400		 Rang
ordnung*)
Aktivität		 (Ins
gesamt)
Wirk
samkeit
200
>400		 100
>200
Acetylsalicylsäure I.P.
P.O.		 40 (4)
48 (5)		 50
100		 40
150		 6
5		 2
Phenylbutazon I.P.
P.O.		 50 (5)
48 (5)		 20
50		 40
90		 3
4		 2
3-(4-Biphenylcarbonyl)-
propionsäure		 I.P.
P.O.		 56 (5)
60 (4)		 io
30		 2
3		 1
Die Druckschwellen vor der Behandlung werden 2 Stunden nach Behandlung mit Brauhefe bestimmt. Die Werte nach der Behandlung werden 3 Stunden nach der Behandlung mit Hefe (1 Stunde nach der Behandlung mit dem Mittel) bestimmt. Für jedes untersuchte Mittel werden bei jedem Dosierungswert (3 bis 6) 8 bis 10 Ratten verwendet. Ein Verhältnis der Druckschwelle vor und nach der Behandlung von > 1,36 ist mit ρ = 0,05 signifikant.
*) Rangfolge der Aktivität aus den Dosen, die zur Erzielung eines Verhältnisses von 1,5 erforderlich sind, errechnet. Rangfolge für die Wirksamkeit aus dem höchsten erzielbaren Verhältnis errechnet.
> gibt die höchste geprüfte Dosis an, bei der das angegebene Verhältnis nicht erreicht wird.
Nach der in diesem Beispiel beschriebenen Methode werden bei Bestimmung des Druckschmerzschwellenverhältnisses V2 bis 48 Stunden nach oraler Verabreichung von 200 mg/kg folgende Ergebnisse erzielt:
Aus der Tabelle VIl geht die verlängerte Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen im Vergleich zu Aspirin und Phenylbutazon hervor.
Im folgenden werden Beispiele für die Bereitstellung
Tabelle VI!
Verhältnis der Druckschmerzschwelle von
behandelten Tieren/Kontrolltieren		 Behandlung (200 mg/kg
Acetylsalicyl- Phenyl-
säure butazon		 1,9
2,8
2,6
3,2
3,2
1,1		 ; oral)
3-(4-Biphenyi-
carbonyl)-
propionsäure		 erläutert:
Beispiel 1
Herstellung von 50 mg Tabletten		 Für 10000
Tabletten
Stunden nach
Behandlung		 - Pro Tablette
50 		500 g
800 g
100 g
75 g
1,2
1,2
1,7
1,7
1,1		 — 1,7
1,9
2,7
4,3
3,9
3,7		 0,050 g 3-(4-Bisphenylcarbonyl)-
propionsäure
0,080 g Lactose
55 0,010 g Maisstärke (zum Mischen)
0,008 g Maisstärke (für Paste)		 1475 g
15g
- 4,3
3,1
3,6		 0,148 g
0,002 g Magnesiumstearat (1 %)		 1490 g
'/2
1
2
3
4
6		 — 3,2
1,7		 60 0,150 g
8
18
24
30
48
Analgetische Wirkung1) (Dauer) in der entzündeten (Brauhefe) Rattenpfote.
') Anaigesie wird als vorhanden angenommen, wenn das Verhältnis behandelte Tiere/KontroIltiereS 1,5. Bei jedem Zeitintervall werden wenigstens 8 Ratten getestet
Der Wirkstoff, die Lactose und die Maisstärke (zum Mischen) werden miteinander vermischt Die Maisstärke (für Paste) wird in 600 ml Wasser suspendiert und zur Erzeugung einer Paste unter Rühren erwärmt Diese Paste wird dann zum Granulieren der Pulvermischung verwendet Nötigenfalls wird weiteres Wasser zugegeben. Das feuchte Granulat wird durch ein Handsieb mit
eine? lichten Maschenweite von 238 mm (Nf, 8) geführt und bei 49 Grad G (120 Grad F) getrocknet. Dann wird das trockene Granulat durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite voll 1,19 mrn (Nr. 16) geführt, Die Mischung wird mit 1% Magnesiumstearal gleitfähig gemacht und in einer geeigneten Tablettiermaschine zu Tabletten verpreßt.
Beispiel 2
Herstellung eines oralen Syrups
Bestandteil
Menge
Wirkstoff: 500 mg
3-(4-Biphenylcarbonyl)propionsäure 40 ml
Sorbitlösung (70% N. F.) uv/mg
10 mg
Saccharin 10 mg
Roter Farbstoff (F. D. & C, Nr. 2) 50 mg
Kirscharoma 100 mg
Destilliertes Wasser, ad.
Die Sorbitlösung wird zu 40 ml destilliertem Wasser gegeben und der Wirkstoff wird darin suspendiert. Der Lösung werden das Saccharin, Natriumbenzoat, das Aromamittel und der Farbstoff zugefügt und gelöst Das Volumen wird mit destilliertem Wasser auf 100 ml eingestellt. Der Syrup enthält pro ml 5 mg Wirkstoff.
Für die vorstehende Rezeptur können andere Bestandteile anstelle der genannten verwendet werden. Beispielsweise kann ein Suspendiermittel wie Bentonitmagma. Traganth, Carboxymethylcellulose oder Methylcellulose verwendet werden. Als Puffer können Phosphate, Citrate oder Tartrate zugesetzt werden. Es können Konservierungsmittel, zum Beispiel die Parabene, Sorbinsäure und dergleichen, und andere Aromamittel und Farbstoffe verwendet werden.
Beispiel 3
Herstellung einer parenteraien Lösung
In einer Lösung von 700 ml Propylenglycol und 200 ml Wasser für Injektionszwecke werden 20,0 g 3-(4-BiphenylcarboriyI)propionsäure unter Rühren gelöst. Nach vollständiger Lösung wird eine Lösung von 5 g 2-Aminoäthanol m 20 ml Wasser für Injektionszwekke zugesetzt. Der pH-Wert dieser Lösung wird mit Salzsäure auf 5,5 eingestellt, und das Volumen wird mit destilliertem Wasser auf 1000 ml gebrächt. Die Zubereitung wird durch ein 0,22-Micron-Steniisierfilter filtriert, in 5,0-ml-Ampullen abgefüllt, von denen jede 2,0 ml (entsprechend 40 mg Wirkstoff) enthält, und unter Stickstoff verschlossen.
Vergleich der antiphlogistischen Eigenschaften
und relativen Toxizität gegenüber Indometacin
Orale Verabreichung der zu untersuchenden Subslanzen ergab eine signifikante dosisabhängige Verminderung der Intensität von durch Natriumurat induzierter Synovitis (Form von Arthritis) bei Hunden. Die vvirksarr.c Dosis (ED;,-,) wurde als diejenige Dosis festgesetzt, die eine 100%ige Unterdrückung der Synuritis für mindestens 24 Stunden bei 50% der Hunde bewirkte.
Außerdem wurde der Stuhl von Kontrolltieren und behandelten Hunden auf okkultes oder freies Blut hin untersucht. Wie sich aus der folgenden Tabelle VIII ergibt, gab es bei den mit Indometacin behandelten Hunden selbst bei verhältnismäßig niedrigen Dosen verhältnismäßig häufige Fälle von Blut im Stuhl. Das Auftreten von okkultem Blut dauerte im allgemeinen 5 bis 6 Tage.
In Tabelle VIII sind außerdem die obenerwähnte wirksame Dosis zur Behandlung von Synovitis sowie die Dosis OB50 aufgenommen, bei der bei 50% der Hunde das Auftreten von Blut im Stuhl beobachtet wurde. Aus diesen beiden Werten wurde der entsprechende therapeutische Index errechnet, aus dem sich für Indometacin ergibt, daß dieses Mittel bezüglich Blutungen im Magen/Darm-Trakt eine sehr geringe Sicherheit bietet. Für das erfindungsgemäß verwendete Mittel kann zufolge der Tatsache, daß selbst bei oralen Dosen von über 100 mg/kg keine gastrointe'-tinalen Blutuneen erzeugt werden, kein exakter Wert für OB50 angegeben werden, jedoch erscheint es aufgrund der verfügbaren Daten vernünftig, diesen Index mit 8,7 anzusetzen.
Tabelle VIII
Beziehung zwischen Medikamenten-induzierter gastrointestinaler Toxizität und Unterdrückung von Urat-Synovitis bei Hunden
Behandlung
Orale Dosis Auftreten von OB50*) ED50**) Therapeu
Blut im Stuhl tischer Index
mg/kg von Hunden mg/kg mg/kg OB5o/ED50
100 0/10
50 2/12
25 0/8 >100 11,5 >8,7
12,5 0/5
6,25 0/4
20 4/6
10 4/5 4,9 4,1 1,2
5 6/8
2.5 1/5
3-(4-Biphenylcarbonyl)-propionsäure
Tndometacin
13 14
Fortsetzung
Behandlung Orale Dosis Auftreten von OB50*) EDio**) Therapeut
Blut im Stuhl tischcr Index
mg/kg von Hunden mg/kg mg/kg OB50/ED50
Indometacin 1,25 0/4
Kontrolle 0/15
*) OB50 = geschätzte Dosis, die zur Anwesenheit von okkultem oder freiem Blut im Stuhl Von 50% der untersuchten Hunde fijhrt.
**) ED50 = geschätzte Dosis, die zur J00%igen Unterdrückung von Synovilis für mindestens 24 Stunden bei 50% der unter= suchten Hunde rührt.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verwendung von 3-(4-BiphenylcarbonyI)propionsäure der Formel
    ' ^>—C—CH2CH2C-OH
    O O
    10
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