DE1543216B1 - Verfahren zur Herstellung von 1-(2'-Dimethylaminoaethyl)-1-phenylinden und 1-(2'-Methylaminoaethyl)-1-phenylinden - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 1-(2'-Dimethylaminoaethyl)-1-phenylinden und 1-(2'-Methylaminoaethyl)-1-phenylindenInfo
- Publication number
- DE1543216B1 DE1543216B1 DE19651543216 DE1543216A DE1543216B1 DE 1543216 B1 DE1543216 B1 DE 1543216B1 DE 19651543216 DE19651543216 DE 19651543216 DE 1543216 A DE1543216 A DE 1543216A DE 1543216 B1 DE1543216 B1 DE 1543216B1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- phenylindene
- compound
- formula
- dimethylaminoethyl
- reserpine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 20
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 claims description 13
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 claims description 11
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 claims description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 17
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 15
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 15
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 15
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- -1 alkali metal salt Chemical class 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- ILASZRLOZFHWOJ-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-1h-indene Chemical compound C12=CC=CC=C2CC=C1C1=CC=CC=C1 ILASZRLOZFHWOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010015995 Eyelid ptosis Diseases 0.000 description 6
- 201000003004 ptosis Diseases 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 5
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- KAQPNQMPHIRKJJ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2-(1-phenylinden-1-yl)ethanamine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C1(CCN(C)C)C1=CC=CC=C1 KAQPNQMPHIRKJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZTCKJGNZNKVHOJ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2-(1-phenylinden-1-yl)ethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC2=CC=CC=C2C1(CCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZTCKJGNZNKVHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000003368 psychostimulant agent Substances 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 3
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000891 anti-reserpine Effects 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQMAANNAZKNUDL-UHFFFAOYSA-N 2-dimethylaminoethyl chloride Chemical compound CN(C)CCCl WQMAANNAZKNUDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 2
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 2
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Chemical group 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Chemical group 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 description 2
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 2
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 description 2
- AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N lithium amide Chemical compound [Li+].[NH2-] AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- UJTRRNALUYKHQE-UHFFFAOYSA-N sodium;diphenylmethylbenzene Chemical compound [Na+].C1=CC=CC=C1[C-](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UJTRRNALUYKHQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N tryptamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN)=CNC2=C1 APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- PXORBAGTGTXORO-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-1h-indene Chemical class C1=CC2=CC=CC=C2C1C1=CC=CC=C1 PXORBAGTGTXORO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 5-hydroxy-L-tryptophan Chemical compound C1=C(O)C=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229940000681 5-hydroxytryptophan Drugs 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010011953 Decreased activity Diseases 0.000 description 1
- 206010012374 Depressed mood Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical group [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021113 Hypothermia Diseases 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910013372 LiC 4 Inorganic materials 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027646 Miosis Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 208000006550 Mydriasis Diseases 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010039424 Salivary hypersecretion Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002253 Tannate Polymers 0.000 description 1
- 240000007313 Tilia cordata Species 0.000 description 1
- XLUXHEZIGIDTCC-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;ethyl acetate Chemical compound CC#N.CCOC(C)=O XLUXHEZIGIDTCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 1
- 239000002269 analeptic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003555 analeptic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003874 central nervous system depressant Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002716 delivery method Methods 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000002635 electroconvulsive therapy Methods 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 1
- 239000003337 fertilizer Chemical class 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000003547 miosis Effects 0.000 description 1
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCQXINPAZOWYGC-UHFFFAOYSA-N n-methyl-2-(1-phenylinden-1-yl)ethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC2=CC=CC=C2C1(CCNC)C1=CC=CC=C1 PCQXINPAZOWYGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- LDCYZAJDBXYCGN-UHFFFAOYSA-N oxitriptan Natural products C1=C(O)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 LDCYZAJDBXYCGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 208000026451 salivation Diseases 0.000 description 1
- HWEXKRHYVOGVDA-UHFFFAOYSA-M sodium;3-trimethylsilylpropane-1-sulfonate Chemical compound [Na+].C[Si](C)(C)CCCS([O-])(=O)=O HWEXKRHYVOGVDA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
- 238000002627 tracheal intubation Methods 0.000 description 1
- 229940125725 tranquilizer Drugs 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
- F16—ENGINEERING ELEMENTS AND UNITS; GENERAL MEASURES FOR PRODUCING AND MAINTAINING EFFECTIVE FUNCTIONING OF MACHINES OR INSTALLATIONS; THERMAL INSULATION IN GENERAL
- F16B—DEVICES FOR FASTENING OR SECURING CONSTRUCTIONAL ELEMENTS OR MACHINE PARTS TOGETHER, e.g. NAILS, BOLTS, CIRCLIPS, CLAMPS, CLIPS OR WEDGES; JOINTS OR JOINTING
- F16B12/00—Jointing of furniture or the like, e.g. hidden from exterior
- F16B12/44—Leg joints; Corner joints
- F16B12/48—Non-metal leg connections
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Mechanical Engineering (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
in der R Methyl oder Wasserstoff bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man
in an sich bekannter Weise durch Umsetzen von 3-Phenylinden mit einem, hierfür geeigneten stark
alkalischen Stoff, besonders mit Natriumamid, Natriumhydrid, Lithiumamid, Butyllithium oder
Triphenylmethylnatrium, ein Alkalimetallsalz des 3-Phenylindens herstellt und daß man
A. zur Herstellung der Verbindung der Formel I, mit R = CH3, mit dem Alkalisalz des 3-Phenylindens
in an sich bekannter Weise ein 2-Dimethylaminoäthylchlorid, -bromid oder
-jodid umsetzt oder
B. zur Herstellung der Verbindung der Formel I, mit R = H,
1. in an sich bekannter Weise mit dem Alkalisalz des 3 - Phenylindens einen
N-(2-Chlor-, Brom- oder Jodäthyl)-N - methylcarbamidsäureester zu einer
Verbindung der Formel II
CH,CH,N
CH,
CO2R1
(H)
in der R1 eine niedere Alkylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, umsetzt
oder
2. in an sich bekannter Weise aus der Verbindung der Formel I, mit R = CH3,
mit einem Alkylhalogenformiat der Formel XCO2R1, in der X Chlor, Brom oder
Jod bedeutet, bei 80 bis 1500C in Gegenwart
eines inerten organischen Lösungsmittels eine Verbindung der Formel II herstellt,
3. und sodann die nach B 1. oder 2. erhaltene Verbindung der Formel II in an
sich bekannter Weise zur Verbindung der Formel I, mit R = H, hydrolysiert und decarboxyliert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die erhaltene Verbindung
in an sich bekannter Weise in ein pharmazeutisch annehmbares Säuresalz überführt.
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung einer antidepressiv wirksamen Verbindung
der Formel I
CH2CH2N
CH,
(D
45
in der R Methyl oder Wasserstoff bedeutet; es ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter
Weise durch Umsetzen von 3-Phenylinden mit einem hierfür geeigneten stark alkalischen Stoff, besonders
mit Natriumamid, Natriumhydrid, Lithiumamid, Butyllithium oder Triphenylmethylnatrium, ein Alkalimetallsalz
des 3-Phenylindens herstellt und daß man
A. zur Herstellung der Verbindung der Formel I, mit R = CH3, mit dem Alkalisalz des 3-Phenylindens
in an sich bekannter Weise ein 2-Dimethylaminoäthylchlorid, -bromid oder -jodid umsetzt oder
B. zur Herstellung der Verbindung der Formel I, mit R = H,
1. in an sich bekannter Weise mit dem Alkalisalz des 3-Phenylindens einen N-(2-Chlor-,
55
60 Brom- oder Jodäthyl)-N-methylcarbamidsäureester
zu einer Verbindung der Formel II
CH2CH2N
CH,
CO7R1
(H)
in der R1 eine niedere Alkylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, umsetzt
oder
2. in an sich bekannter Weise aus der Verbindung der Formel I, mit R = CH3, mit
einem Alkylhalogenformiat der Formel XCO2R1, in der X Chlor, Brom oder Jod
bedeutet, bei 80 bis 15O0C in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels
eine Verbindung der Formel II herstellt,
3. und sodann die nach B 1. oder 2. erhaltene Verbindung der Formel II in an sich bekannter
Weise zur Verbindung der Formel I, mit R = H, hydrolysiert und decarboxyliert.
Bei der Behandlung von Patienten mit psychischen Störungen des erregten Typs wurden bedeutende
Fortschritte durch Verwendung von auf das Zentralnervensystem dämpfend wirkenden Verbindungen
erzielt, die gewöhnlich als »tranquilizer« bezeichnet
werden. Am entgegengesetzten Ende des Spektrums psychotischer Zustände liegen die depressiven Zustände
und auf depressiver Verstimmung beruhende Störungen, gegen die eine Behandlung mit Stimulantien
oder verschiedene Arten von Schockbehandlungen angewandt worden sind. In neuerer Zeit
sind für die Behandlung dieser Zustände bestimmte Arzneimittel, die als antidepressive Mittel bekannt
sind, in Gebrauch gekommen. Diese Arzneimittel sind durch die Fähigkeit gekennzeichnet, depressive ϊ0
Zustände zu erleichtern, sie üben jedoch keine stimulierende Wirkung auf die Munterkeit, Stimmung
oder Aktivität normaler Personen aus im Gegensatz zu den bekannten Psychostimulantien, z. B. Amphetamin,
Coffein oder Analeptica. Psychostimulantien erhöhen in bezeichnender Weise den Blutdruck und
vermindern den Appetit, während die neue Klasse antidepressiver Substanzen häufig gerade die umgekehrte
Wirkung hat.
Die Messung antidepressiver Wirkungen im Laboratorium wird mit Hilfe einer Reihe von Prüfungen
durchgeführt, die im allgemeinen als Reserpinanta-. gonismus-Prüfung bezeichnet werden. Eine der Wir-
f kungen von Reserpin, auf der seine pharmakologische Anwendung beruht, ist seine Fähigkeit, einen depressiven
Zustand zu induzieren. Bei Mäusen treten pharmakologische oder physiologische Begleiterscheinungen
auf, beispielsweise Hypothermie, Ptosis und Miosis. Antidepressive Mittel, z. B. Imipramin und
Amitriptylin, haben die Fähigkeit, diese physiologischen Wirkungen zu verhindern.
Bei einer dieser Prüfungen wird eine vorgegebene Dosis der zu prüfenden Verbindung an die einzelnen
Mäuse von verschiedenen Gruppen oral verabreicht. 1 Stunde später wird Reserpin (2,0 mg/kg) intravenös
injiziert, und 1 Stunden nach der Reserpindosis werden Ptosiserscheinungen bestimmt, indem man jede
Maus auf eine aus dem Licht entfernte Beobachtungsbühne bringt und abschätzt, in welchem Maß der
Lidspalt geschlossen ist. Wenn die öffnung nicht mehr als 50% der normalen beträgt, ist Ptosis signifikant.
Die Reserpinwirkung ist in signifikanter Weise modifiziert, wenn die Lidöffnung größer als 50% der
normalen ist. Bei einer ähnlichen Prüfung wird die fc Verminderung der rektalen Temperatur als Reserpin-Folgeerscheinung
als Parameter verwendet. Reserpin allein erzeugt bei Mäusen eine signifikante Verminderung
der rektalen Temperatur. Antidepressive Stoffe verhindern diese Wirkung.
Man kann antidepressive Substanzen von Psychostimulantien, wie Amphetamin, unterscheiden, indem
man die Reihenfolge der Verabreichung bei der vorstehenden Prüfung umkehrt, d. h. indem man zuerst
Reserpin und dann die zu prüfende Substanz verabreicht, kann man das Ausmaß der Umkehr der Reserpinwirkung
bestimmen. Psychostimulantien sind durch die Fähigkeit gekennzeichnet, die Reserpinwirkungen
umzukehren, antidepressive Mittel dagegen nicht, d. h., durch die antidepressiven Mittel werden die
Reserpinwirkungen bei Mäusen verhindert, aber nicht aufgehoben.
Die vorstehenden Prüfungen werden nach anerkannten pharmakologischen Methoden durchgeführt,
indem man verschiedene Dosen von Substanzen an Gruppen von Versuchstieren verabreicht und
dann eine Dosierungs-Ansprech-Kurve konstruiert. Daraus wird dann der ED50-Wert oder die Dosis,
die bei 50% der Tiere eine Wirkung hervorruft, berechnet. Amitriptylin und Imipramin weisen ED50-Werte
für die Verhinderung von Reserpinptosis bei Mäusen von 12,5 bzw. 6,5 mg/kg auf. l-(2'-Dimethylaminoäthyl)-l-phenylinden-hydrochlorid
zeigt einen ED50-Wert für die Verhinderung von Reserpinptosis
bei Mäusen von 3,8 mg/kg, und l-(2'-Methylaminoäthyl) - 1 - phenylinden - hydrochlorid weist einen
ED50-Wert von 3,0 mg/kg auf. Bei der Verhinderung
von Reserpin-Hypothermie zeigt Amitriptylin einen ED50-Wert von 10mg/kg, l-(2'-Dimethylaminoäthyl)
-1 - phenylinden - hydrochlorid dagegen einen ED50-Wert von 7,5 mg/kg. Daraus geht hervor, daß
die Verabreichung von l-(2'-Dimethylaminoäthyl)-1-phenylinden-hydrochlorid
eine ganz hervorragende Antireserpinwirkung bei Tieren hervorruft, die den Stoff als antidepressives Mittel kennzeichnet.
Versuche an Mäusen und Ratten haben außerdem gezeigt, daß die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen
die Wirkung von injiziertem Tryptamin oder 5-Hydroxytryptophan nicht potenzieren. Hieraus
ergibt sich, daß sie nicht zu der Klasse von Verbin-, düngen gehören, deren Wirkung auf einer Monoaminooxydasehemmung
beruht.
Die eingangs beschriebene erfindungsgemäße Umsetzung liefert ein Gemisch von isomeren Produkten,
wie in der folgenden Gleichung gezeigt ist:
(CH3)2NCH2CH2C1 /
LiC4H9
(D
C6H5 CH2CH2N(CHa)2
CH2CH2N(CHa)2
(Π)
QH5
Bei bestimmten Reaktionsbedingungen kann die Mischung außerdem dialkylierte Produkte enthalten.
Man kann das Produktgemisch nach üblichen Verfahren trennen, beispielsweise durch Destillation und
durch fraktionierte Kristallisation ihrer Säureadditionssalze aus geeigneten Lösungsmitteln und Lösungsmittelgemischen.
Die reinen Einzelprodukte kann man dann eindeutig durch ihre Kernresonanzspektren
identifizieren. Es wurde gefunden, daß das hohe Maß an Antireserpinwirkung für l-(2'-Dimethylaminoäthyl)-l-phenylinden,
l-(2'-Methylammoäthyl)-1-phenylinden und ihre Salze eigentümlich ist, im
Unterschied zu l-(2'-Dimethylaminoäthyi)-3-phenylinden, das als Antagonist für die Reserpinptosis von
Mäusen praktisch unwirksam ist. '
Verbindung I ist eines der erfindungsgemäß erhältlichen wirksamen Mittel mit antidepressiver Wirkung.
Verbindung II ist praktisch unwirksam. Verbindung II kann als ein Isomeres oder als Gemisch von Isomeren
vorliegen, wobei die Doppelbindung in der 1,2-Stellung
oder in der 2,3-Stellung liegt, wie in der obigen
Formel durch die gestrichelte Linie und den Doppelpfeil angedeutet ist.
76,8 g 3-Phenylinden werden in 150 ml Äther gelöst und unter Ausschluß von atmosphärischer
Feuchtigkeit durch trockenes Stickstoffgas mit 0,4 Mol frisch hergestellter Butyllithiumlösung behandelt. Während
der Zugabe der Butyllithiumlösung hält man eine Temperatur von 20 bis 30°C aufrecht, danach erhitzt
man die Lösung 1J2 Stunde unter Rückfluß. Anschließend
verdünnt man die Reaktionsmischung mit 200 ml Äther und gibt sie zu einer Lösung von
0,5 Mol/S-Dimethylaminoäthylchloridin lOOmlÄther.
Dann erhitzt man weitere 2 Stunden unter Rückfluß, läßt danach die Reaktionsmischung abkühlen und
extrahiert mit 200 ml 6 η-Salzsäure. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt, alkalisch gemacht und mit
Äther extrahiert. Man trocknet die Ätherextrakte, entfernt das Lösungsmittel durch Destillation und
destilliert den Rückstand im Vakuum, Siedepunkt 154 bis 163°C/0,2 mm, nl° = 1,5906, Ausbeute 56,7 g.
Dieser Stoff, 1 - (2' - Dimethylaminoäthyl) -1 - phenylinden, der durch eine geringe Menge l-(2 -Dimethylaminoäthyl)-3-phenylinden
verunreinigt ist, wird in 850 ml Äther gelöst und mit wasserfreiem Chlorwasserstoff
behandelt, um die Hydrochloride auszufällen. Man filtriert den Niederschlag ab und gewinnt
daraus durch Umkristallisieren aus n-Propanol (5 ml/g) reines l-(2'-Dimethylaminoäthyl)-3-phenylinden-hydrochlorid,
Schmelzpunkt 198 bis 199° C.
Analyse: C 76,23; H 7,28.
Das mit einem bei 60 Mc arbeitenden Varian A-60NMR Spektrometer in Deuteriumoxydlösung
mit Natrium - 3 - (trimethylsilyl) - 1 - propansulfonat als Bezugssubstanz gemessene Kernresonanzspektrum
der reinen Probe des im vorhergehenden Abschnitt beschriebenen 1 -(2'-Dimethylaminoäthyl)-1 -phenylinden-hydrochlorids
zeigte folgendes Aussehen:
Ein Paar von Dubletts bei 6,87 und 6,54 ppm, J = 5,7 cps., relative Fläche 2, entsprechend den beiden
Vinylprotonen; Peaks aromatischer Protonen bei 7,0 bis 7,55 ppm, relative Fläche 9, und Peaks aliphatischer
Protonen bei 2,2 bis 2,9 ppm, relative Fläche 10. Aus diesen Beobachtungen ergibt sich
die Identität des Produkts mit der als l-(2-Dimethylaminoäthyl)-l-phenylinden bezeichneten Struktur.
Die reine, freie Base l-(2'-Dimethylaminoäthyl)-1-phenylinden
kann man durch Behandlung des reinen Hydrochloride mit den oben angegebenen physikalischen Konstanten mit einer Lösung von
starkem Alkali, beispielsweise einer wäßrigen Natriumhydroxydlösung, erhalten. Die so erhaltene reine,
ίο freie Base hat folgende Eigenschaften:
Siedepunkt: 147 bis 148°C/0,7mm, w§ = 1,5880;
IR-Absorptionsmaxima (Film aus reiner Substanz): 698, 732, 755, 775, 790, 1040, 1470, 1615, 2550 und
2590 cm-1.
Die freie Base ist in den üblichen organischen Lösungsmitteln, z. B. Äthanol, Äther und Benzol,
löslich.
Jedes, gewünschte, pharmazeutisch annehmbare
Säureadditionssalz kann man durch direkte Neu-
tralisation der freien Base mit der geeigneten Säure
erhalten. Eine Reinigung der freien Base in dem oben
angegebenen Ausmaß ist für diesen Zweck nicht nötig.
Wenn man eine rohe Form der Base verwendet, ist
darauf zu achten, daß man beispielsweise durch
Kernresonanzuntersuchungen prüft, ob das daraus
gebildete Salz die Struktur der Verbindung I hat.
Pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze sind solche bei denen das Anion dem Salz bei den
Dosierungen, in denen es verwendet werden sollen, keine signifikante Toxizität verleiht. Beispiele für
geeignete Salze sind das Acetat, Propionat, Butyrat, Pamoat, Tannat, Muconat, Citrat, Malat, Tosylat,
Mesylat, Phosphat, Nitrat, Sulfat, Hydrobromit, Hydrojodid und Hydrochlorid.
Das oben beschriebene Hydrochlorid ist in Wasser bei Zimmertemperatur bis zu 10 Gewichtsprozent
löslich. Es ist außerdem in Äthanol und in warmem Isopropanol, aus dem es beim Abkühlen auskristallisiert,
löslich. In wäßriger Lösung ist es stabil. Das l-(2'-Methylaminoäthyl)-l-phenylinden kann
aus Verbindung I durch Entmethylierung mit Alkylhalogenformiat
und anschließender Hydrolyse und Decarboxylierung nach folgender Gleichung hergestellt
werden:
Verbindung I
C6H5 CH2CH2-N
C6H5 CH2CH2N
IV Hydrolyse
H Decarboxylierung
H Decarboxylierung
in der X Chlor, Brom oder Jod und R1 einen niederen Alkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet.
Die Entmethylierung erfolgt am besten bei Temperaturen von 80 bis 1500C. Andererseits kann das
l-(2'-Methylaminoäthyl)-l-phenylinden auch durch Umsetzen des 1-Phenylindensalzes mit einem N-(2-Halogenäthyl)-N-methylcarbamidsäureester
der Formel
X-CH9CH9-N
CH,
CO2R1
in der X und R1 wie oben definiert sind, hergestellt
und so Verbindung III, wie oben angegeben, direkt gebildet werden. Die weiteren Schritte, nämlich Hydrolyse
und Decarboxylierung, sind wie in der obigen Gleichung und in der folgenden Arbeitsvorschrift.
Das folgende Beispiel erläutert die Herstellung der Verbindung IV. .
l-[2'-Methylaminoäthyl]-l-phenylindenhydrochlorid
8,8 g (0,033 Mol) 1 - (2 - Dimethylaminoäthyl)-1-phenylinden
werden in 15 ml wasserfreiem Benzol gelöst und vorsichtig mit einer Lösung von 10,9 g
(0,1 Mol) Äthylchlorformiat in 9 ml Benzol behandelt. Es setzt eine heftige Reaktion ein. Nach dem
Nachlassen der Reaktion wird die Mischung 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt, mit etwa dem gleichen
Volumen Benzol verdünnt und zweimal mit je 15 ml verdünnter Salzsäure gewaschen. Man trocknet dann
die Benzolschicht über Kaliumcarbonat, entfernt das Trockenmittel und verdampft das Lösungsmittel
im Vakuum. Das hinterbleibende l-[2'-(N-Carbäthoxy - N - methyl) - aminoäthyl] -1 - pheny linden wird
dann 10 Stunden mit einer Lösung von 6 g Kaliumhydroxyd in 25 ml 95%igem wäßrigem Äthanol unter
Rückfluß erhitzt. Man kühlt die Reaktionsmischung ab, verdünnt mit Benzol und extrahiert dreimal mit
je 5 ml Wasser. Man trocknet die Mischung über Kaliumcarbonat und gewinnt das Produkt aus dem
Extrakt wie vorher durch Verdampfen. Der Rückstand wird in Äther gelöst und mit Chlorwasserstoff
behandelt, wobei das gewünschte Produkt ausfällt. Dieses wird zunächst aus einer Äthylacetat-Acetonitril-Mischung
und dann aus Aceton umkristallisiert. Schmelzpunkt 176 bis 178° C.
Analyse für C18H19N-HCl:
Berechnet ... C 75,64, H 7,05, Cl 12,41;
gefunden .... C 75,87, H 7,14, Cl 12,27.
gefunden .... C 75,87, H 7,14, Cl 12,27.
IR-Absorptionsmaxima werden bei folgenden Wellenlängen
beobachtet: 3030, 2930, 2760, 2428; 1588, 1458, 790, 769, 754, 732 und 699 cm"1.
Dosierung
Toxizitätsuntersuchungen wurden bei Mäusen des Swiss-Webster-Stamms mit einem Gewicht von 18
bis 25 g durchgeführt. Sie wurden oral mit 10 ml/kg Körpergewicht einer wäßrigen Lösung mit wechselnden
Dosierungen von 1 -(2'-Dimethylaminoäthyl)-l-phenylinden-hydrochloria
mit einem pH-Wert von 4,0 bis 5,5 durch Intubation behandelt. Die Tiere wurden auf Anzeichen von Nebenwirkungen beobachtet,
und die innerhalb von 24 Stunden auftretenden Todesfälle wurden festgehalten. Es wurden Dosis-Wirkungs-Kurven
hergestellt. Es wurde festgestellt, daß die bei 50% der Tiere eine wahrnehmbare Nebenwirkung
hervorrufende Dosis (TD50) bei 14 mg/kg und die bei 50% der Tiere zum Tod führende Dosis
(LD50) bei 84 mg/kg liegt. Zu den beobachteten
Nebenwirkungen gehören beispielsweise Hypoaktivität, erhöhte Respirationstiefe und Ataxie. Die
Tatsache, daß die wirksame antidepressive Dosis (Antireserpin) 3,8 mg/kg beträgt, während Anzeichen
von Nebenwirkungen erst bei erheblich höheren Dosen, jedoch immer noch erheblich unter der letalen
Dosis, auftreten, bedeutet eine weite Sicherheitsspanne.
Die intraperitoneale LD50 bei Mäusen beträgt
52,5 mg/kg, die orale LD50 bei Ratten 385 mg/kg.
Die intravenöse LD50 bei Hunden wird auf etwa
30 mg/kg geschätzt.
Der wirksame antidepressive Dosierungsbereich für l-(2'-Dimethylaminoäthyl)-l-phenylinden-hydrochlorid
und l-[2'-methylaminoäthyl]-l-phenylindenhydrochlorid beträgt etwa 0,1 bis 5 mg/kg Körpergewicht
des zu behandelnden Tieres. In diesem Dosierungsbereich werden keine Nebenwirkungen, z. B.
Mydriasis, fehlende Salivation oder andere Nebenwirkungen, die sich infolge von pharmakologischen
Sekundäreigenschaften bekannter antidepressiver Substanzen häufig zeigen, beobachtet. Die Verabreichung
kann entweder oral oder parenteral erfolgen. Im Normalfall ist der orale Weg aus praktischen Gründen
bevorzugt, wenn jedoch gelegentlich diese Verabreichungsniethode wegen Idiosynkrasie nicht angewandt
werden kann, ist die parenterale Verabreichung befriedigend und bevorzugt.
Für die Anwendung beim Menschen empfiehlt sich eine Tagesdosis im Bereich von 10 bis 300 mg.
209 546/540
Claims (1)
1. Verfahren zur Herstellung einer antidepressiv wirksamen Verbindung der Formel I
CH,CH,N
(I)
10
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US39767364A | 1964-09-15 | 1964-09-15 | |
US457837A US3360435A (en) | 1964-09-15 | 1965-05-21 | Treatment of depressed states |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE1543216B1 true DE1543216B1 (de) | 1972-11-09 |
Family
ID=27015954
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19651543216 Pending DE1543216B1 (de) | 1964-09-15 | 1965-07-27 | Verfahren zur Herstellung von 1-(2'-Dimethylaminoaethyl)-1-phenylinden und 1-(2'-Methylaminoaethyl)-1-phenylinden |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US3360435A (de) |
BE (1) | BE667739A (de) |
BR (1) | BR6571638D0 (de) |
CH (2) | CH473760A (de) |
DE (1) | DE1543216B1 (de) |
ES (1) | ES315465A1 (de) |
FR (2) | FR1482826A (de) |
GB (1) | GB1041989A (de) |
IL (1) | IL23869A (de) |
NL (1) | NL6509895A (de) |
SE (2) | SE322770B (de) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2314636A1 (de) * | 1972-03-24 | 1973-10-04 | Kabi Ab | Pharmakodynamisch aktive, basisch substituierte indanderivate |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2798888A (en) * | 1952-08-12 | 1957-07-09 | Ciba Pharm Prod Inc | Indene and indane compounds and their production |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NL282517A (de) * | 1961-08-31 |
-
1965
- 1965-05-21 US US457837A patent/US3360435A/en not_active Expired - Lifetime
- 1965-07-02 GB GB28248/65A patent/GB1041989A/en not_active Expired
- 1965-07-02 IL IL23869A patent/IL23869A/en unknown
- 1965-07-17 ES ES0315465A patent/ES315465A1/es not_active Expired
- 1965-07-26 SE SE9813/65A patent/SE322770B/xx unknown
- 1965-07-27 DE DE19651543216 patent/DE1543216B1/de active Pending
- 1965-07-28 BR BR171638/65A patent/BR6571638D0/pt unknown
- 1965-07-29 CH CH1114968A patent/CH473760A/de not_active IP Right Cessation
- 1965-07-29 CH CH1068665A patent/CH463486A/de unknown
- 1965-07-30 FR FR26746A patent/FR1482826A/fr not_active Expired
- 1965-07-30 NL NL6509895A patent/NL6509895A/xx unknown
- 1965-07-30 FR FR26747A patent/FR4646M/fr not_active Expired
- 1965-07-30 BE BE667739D patent/BE667739A/xx unknown
-
1968
- 1968-06-28 SE SE08871/68A patent/SE332171B/xx unknown
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2798888A (en) * | 1952-08-12 | 1957-07-09 | Ciba Pharm Prod Inc | Indene and indane compounds and their production |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2314636A1 (de) * | 1972-03-24 | 1973-10-04 | Kabi Ab | Pharmakodynamisch aktive, basisch substituierte indanderivate |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CH463486A (de) | 1968-10-15 |
SE322770B (de) | 1970-04-20 |
FR1482826A (fr) | 1967-06-02 |
CH473760A (de) | 1969-06-15 |
BR6571638D0 (pt) | 1973-08-14 |
IL23869A (en) | 1970-09-17 |
NL6509895A (de) | 1966-03-16 |
GB1041989A (en) | 1966-09-07 |
FR4646M (de) | 1966-12-05 |
SE332171B (de) | 1971-02-01 |
BE667739A (de) | 1966-01-31 |
ES315465A1 (es) | 1966-06-01 |
US3360435A (en) | 1967-12-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE2500110C2 (de) | ||
DE2147111C3 (de) | Verwendung von 3-<4-Biphenylcarbonyl)propionsäure | |
DD201139A5 (de) | Verfahren zur herstellung von (-)-n-methyl-3-(2-methylphenoxy)-3-phenylpropylamin und seinen pharmazeutisch unbedenklichen salzen | |
DE3129750A1 (de) | 5'-aminoalkyl-4',4,8-trialkylpsoralene | |
DE2002840B2 (de) | Neue 23,5-trisubstit-2'-Hydroxy-6,7-benzomorphane | |
DE2163911B2 (de) | 2-Aminomethyl-phenole, Verfahren zur Herstellung derselben und diese enthaltende Arzneimittel | |
DD144763A5 (de) | Verfahren zur herstellung von phenethanolaminen | |
DE2502916C2 (de) | ||
DE2727047A1 (de) | Indol-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate | |
DE2044172C3 (de) | Pyrrolderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel | |
DE3112984A1 (de) | 2-(3-(4-(3-chlor-4-fluorphenyl)-1-piperazinyl) propyl)-1,2,4-triazolo(4,3-a)pyridin-3(2h)-on dessen pharmazeutische anwendung und herstellung | |
DE1795402C3 (de) | 4-(3',4',5'-Trimethoxycmnamoyl)l-(äthoxycarbonylmethyl)-piperazin | |
DE2507429C2 (de) | Aminosäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
DE2522218C3 (de) | Zusammensetzung für die Human- oder Veterinärmedizin, Methylaminderivate und Verfahren zu deren Herstellung | |
DE2440734C2 (de) | Amphetaminderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
DE1543216B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 1-(2'-Dimethylaminoaethyl)-1-phenylinden und 1-(2'-Methylaminoaethyl)-1-phenylinden | |
DE2542791C2 (de) | N,N'-Disubstituierte Naphthylacetamidine | |
AT267511B (de) | Verfahren zur Herstellung neuer 1-Phenyl-1-(2'-aminoäthyl)-indene und ihrer Salze | |
DE2034588C3 (de) | 6,7-Dimethoxy-4-benzylisochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel | |
DE2756852A1 (de) | 1-amino-niedrig-alkyl-3,4-diphenyl- 1h-pyrazole | |
DE2738131A1 (de) | Aminoketone, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel | |
DE1802364A1 (de) | Benzylidenaminoguanidine | |
DE3706399A1 (de) | Mittel mit antidepressiver wirkung | |
DE2227842C3 (de) | Diphenylcyclopentane und diese enthaltende Arzneimittel | |
DE3027338C2 (de) | Isochinolinderivate, ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und therapeutische Zubereitung |