DE1543216B1 - Verfahren zur Herstellung von 1-(2'-Dimethylaminoaethyl)-1-phenylinden und 1-(2'-Methylaminoaethyl)-1-phenylinden - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 1-(2'-Dimethylaminoaethyl)-1-phenylinden und 1-(2'-Methylaminoaethyl)-1-phenylinden

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DE1543216B1
DE1543216B1 DE19651543216 DE1543216A DE1543216B1 DE 1543216 B1 DE1543216 B1 DE 1543216B1 DE 19651543216 DE19651543216 DE 19651543216 DE 1543216 A DE1543216 A DE 1543216A DE 1543216 B1 DE1543216 B1 DE 1543216B1
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reserpine
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Alexander Kandel
Lish Paul Merrill
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Mead Johnson and Co LLC
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    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
    • F16—ENGINEERING ELEMENTS AND UNITS; GENERAL MEASURES FOR PRODUCING AND MAINTAINING EFFECTIVE FUNCTIONING OF MACHINES OR INSTALLATIONS; THERMAL INSULATION IN GENERAL
    • F16B—DEVICES FOR FASTENING OR SECURING CONSTRUCTIONAL ELEMENTS OR MACHINE PARTS TOGETHER, e.g. NAILS, BOLTS, CIRCLIPS, CLAMPS, CLIPS OR WEDGES; JOINTS OR JOINTING
    • F16B12/00—Jointing of furniture or the like, e.g. hidden from exterior
    • F16B12/44—Leg joints; Corner joints
    • F16B12/48—Non-metal leg connections

Description

in der R Methyl oder Wasserstoff bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise durch Umsetzen von 3-Phenylinden mit einem, hierfür geeigneten stark alkalischen Stoff, besonders mit Natriumamid, Natriumhydrid, Lithiumamid, Butyllithium oder Triphenylmethylnatrium, ein Alkalimetallsalz des 3-Phenylindens herstellt und daß man
A. zur Herstellung der Verbindung der Formel I, mit R = CH3, mit dem Alkalisalz des 3-Phenylindens in an sich bekannter Weise ein 2-Dimethylaminoäthylchlorid, -bromid oder -jodid umsetzt oder
B. zur Herstellung der Verbindung der Formel I, mit R = H,
1. in an sich bekannter Weise mit dem Alkalisalz des 3 - Phenylindens einen N-(2-Chlor-, Brom- oder Jodäthyl)-N - methylcarbamidsäureester zu einer Verbindung der Formel II
CH,CH,N
CH,
CO2R1
(H)
in der R1 eine niedere Alkylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, umsetzt oder
2. in an sich bekannter Weise aus der Verbindung der Formel I, mit R = CH3, mit einem Alkylhalogenformiat der Formel XCO2R1, in der X Chlor, Brom oder Jod bedeutet, bei 80 bis 1500C in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels eine Verbindung der Formel II herstellt,
3. und sodann die nach B 1. oder 2. erhaltene Verbindung der Formel II in an sich bekannter Weise zur Verbindung der Formel I, mit R = H, hydrolysiert und decarboxyliert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die erhaltene Verbindung in an sich bekannter Weise in ein pharmazeutisch annehmbares Säuresalz überführt.
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung einer antidepressiv wirksamen Verbindung der Formel I
CH2CH2N
CH,
(D
45
in der R Methyl oder Wasserstoff bedeutet; es ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise durch Umsetzen von 3-Phenylinden mit einem hierfür geeigneten stark alkalischen Stoff, besonders mit Natriumamid, Natriumhydrid, Lithiumamid, Butyllithium oder Triphenylmethylnatrium, ein Alkalimetallsalz des 3-Phenylindens herstellt und daß man
A. zur Herstellung der Verbindung der Formel I, mit R = CH3, mit dem Alkalisalz des 3-Phenylindens in an sich bekannter Weise ein 2-Dimethylaminoäthylchlorid, -bromid oder -jodid umsetzt oder
B. zur Herstellung der Verbindung der Formel I, mit R = H,
1. in an sich bekannter Weise mit dem Alkalisalz des 3-Phenylindens einen N-(2-Chlor-,
55
60 Brom- oder Jodäthyl)-N-methylcarbamidsäureester zu einer Verbindung der Formel II
CH2CH2N
CH,
CO7R1
(H)
in der R1 eine niedere Alkylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, umsetzt oder
2. in an sich bekannter Weise aus der Verbindung der Formel I, mit R = CH3, mit einem Alkylhalogenformiat der Formel XCO2R1, in der X Chlor, Brom oder Jod bedeutet, bei 80 bis 15O0C in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels eine Verbindung der Formel II herstellt,
3. und sodann die nach B 1. oder 2. erhaltene Verbindung der Formel II in an sich bekannter Weise zur Verbindung der Formel I, mit R = H, hydrolysiert und decarboxyliert.
Bei der Behandlung von Patienten mit psychischen Störungen des erregten Typs wurden bedeutende Fortschritte durch Verwendung von auf das Zentralnervensystem dämpfend wirkenden Verbindungen erzielt, die gewöhnlich als »tranquilizer« bezeichnet
werden. Am entgegengesetzten Ende des Spektrums psychotischer Zustände liegen die depressiven Zustände und auf depressiver Verstimmung beruhende Störungen, gegen die eine Behandlung mit Stimulantien oder verschiedene Arten von Schockbehandlungen angewandt worden sind. In neuerer Zeit sind für die Behandlung dieser Zustände bestimmte Arzneimittel, die als antidepressive Mittel bekannt sind, in Gebrauch gekommen. Diese Arzneimittel sind durch die Fähigkeit gekennzeichnet, depressive ϊ0 Zustände zu erleichtern, sie üben jedoch keine stimulierende Wirkung auf die Munterkeit, Stimmung oder Aktivität normaler Personen aus im Gegensatz zu den bekannten Psychostimulantien, z. B. Amphetamin, Coffein oder Analeptica. Psychostimulantien erhöhen in bezeichnender Weise den Blutdruck und vermindern den Appetit, während die neue Klasse antidepressiver Substanzen häufig gerade die umgekehrte Wirkung hat.
Die Messung antidepressiver Wirkungen im Laboratorium wird mit Hilfe einer Reihe von Prüfungen durchgeführt, die im allgemeinen als Reserpinanta-. gonismus-Prüfung bezeichnet werden. Eine der Wir- f kungen von Reserpin, auf der seine pharmakologische Anwendung beruht, ist seine Fähigkeit, einen depressiven Zustand zu induzieren. Bei Mäusen treten pharmakologische oder physiologische Begleiterscheinungen auf, beispielsweise Hypothermie, Ptosis und Miosis. Antidepressive Mittel, z. B. Imipramin und Amitriptylin, haben die Fähigkeit, diese physiologischen Wirkungen zu verhindern.
Bei einer dieser Prüfungen wird eine vorgegebene Dosis der zu prüfenden Verbindung an die einzelnen Mäuse von verschiedenen Gruppen oral verabreicht. 1 Stunde später wird Reserpin (2,0 mg/kg) intravenös injiziert, und 1 Stunden nach der Reserpindosis werden Ptosiserscheinungen bestimmt, indem man jede Maus auf eine aus dem Licht entfernte Beobachtungsbühne bringt und abschätzt, in welchem Maß der Lidspalt geschlossen ist. Wenn die öffnung nicht mehr als 50% der normalen beträgt, ist Ptosis signifikant. Die Reserpinwirkung ist in signifikanter Weise modifiziert, wenn die Lidöffnung größer als 50% der normalen ist. Bei einer ähnlichen Prüfung wird die fc Verminderung der rektalen Temperatur als Reserpin-Folgeerscheinung als Parameter verwendet. Reserpin allein erzeugt bei Mäusen eine signifikante Verminderung der rektalen Temperatur. Antidepressive Stoffe verhindern diese Wirkung.
Man kann antidepressive Substanzen von Psychostimulantien, wie Amphetamin, unterscheiden, indem man die Reihenfolge der Verabreichung bei der vorstehenden Prüfung umkehrt, d. h. indem man zuerst Reserpin und dann die zu prüfende Substanz verabreicht, kann man das Ausmaß der Umkehr der Reserpinwirkung bestimmen. Psychostimulantien sind durch die Fähigkeit gekennzeichnet, die Reserpinwirkungen umzukehren, antidepressive Mittel dagegen nicht, d. h., durch die antidepressiven Mittel werden die Reserpinwirkungen bei Mäusen verhindert, aber nicht aufgehoben.
Die vorstehenden Prüfungen werden nach anerkannten pharmakologischen Methoden durchgeführt, indem man verschiedene Dosen von Substanzen an Gruppen von Versuchstieren verabreicht und dann eine Dosierungs-Ansprech-Kurve konstruiert. Daraus wird dann der ED50-Wert oder die Dosis, die bei 50% der Tiere eine Wirkung hervorruft, berechnet. Amitriptylin und Imipramin weisen ED50-Werte für die Verhinderung von Reserpinptosis bei Mäusen von 12,5 bzw. 6,5 mg/kg auf. l-(2'-Dimethylaminoäthyl)-l-phenylinden-hydrochlorid zeigt einen ED50-Wert für die Verhinderung von Reserpinptosis bei Mäusen von 3,8 mg/kg, und l-(2'-Methylaminoäthyl) - 1 - phenylinden - hydrochlorid weist einen ED50-Wert von 3,0 mg/kg auf. Bei der Verhinderung von Reserpin-Hypothermie zeigt Amitriptylin einen ED50-Wert von 10mg/kg, l-(2'-Dimethylaminoäthyl) -1 - phenylinden - hydrochlorid dagegen einen ED50-Wert von 7,5 mg/kg. Daraus geht hervor, daß die Verabreichung von l-(2'-Dimethylaminoäthyl)-1-phenylinden-hydrochlorid eine ganz hervorragende Antireserpinwirkung bei Tieren hervorruft, die den Stoff als antidepressives Mittel kennzeichnet.
Versuche an Mäusen und Ratten haben außerdem gezeigt, daß die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen die Wirkung von injiziertem Tryptamin oder 5-Hydroxytryptophan nicht potenzieren. Hieraus ergibt sich, daß sie nicht zu der Klasse von Verbin-, düngen gehören, deren Wirkung auf einer Monoaminooxydasehemmung beruht.
Die eingangs beschriebene erfindungsgemäße Umsetzung liefert ein Gemisch von isomeren Produkten, wie in der folgenden Gleichung gezeigt ist:
(CH3)2NCH2CH2C1 /
LiC4H9
(D
C6H5 CH2CH2N(CHa)2
CH2CH2N(CHa)2
(Π)
QH5
Bei bestimmten Reaktionsbedingungen kann die Mischung außerdem dialkylierte Produkte enthalten. Man kann das Produktgemisch nach üblichen Verfahren trennen, beispielsweise durch Destillation und durch fraktionierte Kristallisation ihrer Säureadditionssalze aus geeigneten Lösungsmitteln und Lösungsmittelgemischen. Die reinen Einzelprodukte kann man dann eindeutig durch ihre Kernresonanzspektren identifizieren. Es wurde gefunden, daß das hohe Maß an Antireserpinwirkung für l-(2'-Dimethylaminoäthyl)-l-phenylinden, l-(2'-Methylammoäthyl)-1-phenylinden und ihre Salze eigentümlich ist, im Unterschied zu l-(2'-Dimethylaminoäthyi)-3-phenylinden, das als Antagonist für die Reserpinptosis von Mäusen praktisch unwirksam ist. '
Verbindung I ist eines der erfindungsgemäß erhältlichen wirksamen Mittel mit antidepressiver Wirkung. Verbindung II ist praktisch unwirksam. Verbindung II kann als ein Isomeres oder als Gemisch von Isomeren vorliegen, wobei die Doppelbindung in der 1,2-Stellung oder in der 2,3-Stellung liegt, wie in der obigen
Formel durch die gestrichelte Linie und den Doppelpfeil angedeutet ist.
Beispiel 1
76,8 g 3-Phenylinden werden in 150 ml Äther gelöst und unter Ausschluß von atmosphärischer Feuchtigkeit durch trockenes Stickstoffgas mit 0,4 Mol frisch hergestellter Butyllithiumlösung behandelt. Während der Zugabe der Butyllithiumlösung hält man eine Temperatur von 20 bis 30°C aufrecht, danach erhitzt man die Lösung 1J2 Stunde unter Rückfluß. Anschließend verdünnt man die Reaktionsmischung mit 200 ml Äther und gibt sie zu einer Lösung von 0,5 Mol/S-Dimethylaminoäthylchloridin lOOmlÄther. Dann erhitzt man weitere 2 Stunden unter Rückfluß, läßt danach die Reaktionsmischung abkühlen und extrahiert mit 200 ml 6 η-Salzsäure. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt, alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Man trocknet die Ätherextrakte, entfernt das Lösungsmittel durch Destillation und destilliert den Rückstand im Vakuum, Siedepunkt 154 bis 163°C/0,2 mm, nl° = 1,5906, Ausbeute 56,7 g. Dieser Stoff, 1 - (2' - Dimethylaminoäthyl) -1 - phenylinden, der durch eine geringe Menge l-(2 -Dimethylaminoäthyl)-3-phenylinden verunreinigt ist, wird in 850 ml Äther gelöst und mit wasserfreiem Chlorwasserstoff behandelt, um die Hydrochloride auszufällen. Man filtriert den Niederschlag ab und gewinnt daraus durch Umkristallisieren aus n-Propanol (5 ml/g) reines l-(2'-Dimethylaminoäthyl)-3-phenylinden-hydrochlorid, Schmelzpunkt 198 bis 199° C.
Analyse: C 76,23; H 7,28.
Das mit einem bei 60 Mc arbeitenden Varian A-60NMR Spektrometer in Deuteriumoxydlösung mit Natrium - 3 - (trimethylsilyl) - 1 - propansulfonat als Bezugssubstanz gemessene Kernresonanzspektrum der reinen Probe des im vorhergehenden Abschnitt beschriebenen 1 -(2'-Dimethylaminoäthyl)-1 -phenylinden-hydrochlorids zeigte folgendes Aussehen:
Ein Paar von Dubletts bei 6,87 und 6,54 ppm, J = 5,7 cps., relative Fläche 2, entsprechend den beiden Vinylprotonen; Peaks aromatischer Protonen bei 7,0 bis 7,55 ppm, relative Fläche 9, und Peaks aliphatischer Protonen bei 2,2 bis 2,9 ppm, relative Fläche 10. Aus diesen Beobachtungen ergibt sich die Identität des Produkts mit der als l-(2-Dimethylaminoäthyl)-l-phenylinden bezeichneten Struktur.
Die reine, freie Base l-(2'-Dimethylaminoäthyl)-1-phenylinden kann man durch Behandlung des reinen Hydrochloride mit den oben angegebenen physikalischen Konstanten mit einer Lösung von starkem Alkali, beispielsweise einer wäßrigen Natriumhydroxydlösung, erhalten. Die so erhaltene reine, ίο freie Base hat folgende Eigenschaften:
Siedepunkt: 147 bis 148°C/0,7mm, w§ = 1,5880; IR-Absorptionsmaxima (Film aus reiner Substanz): 698, 732, 755, 775, 790, 1040, 1470, 1615, 2550 und 2590 cm-1.
Die freie Base ist in den üblichen organischen Lösungsmitteln, z. B. Äthanol, Äther und Benzol, löslich.
Jedes, gewünschte, pharmazeutisch annehmbare
Säureadditionssalz kann man durch direkte Neu-
tralisation der freien Base mit der geeigneten Säure
erhalten. Eine Reinigung der freien Base in dem oben
angegebenen Ausmaß ist für diesen Zweck nicht nötig.
Wenn man eine rohe Form der Base verwendet, ist
darauf zu achten, daß man beispielsweise durch
Kernresonanzuntersuchungen prüft, ob das daraus
gebildete Salz die Struktur der Verbindung I hat.
Pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze sind solche bei denen das Anion dem Salz bei den Dosierungen, in denen es verwendet werden sollen, keine signifikante Toxizität verleiht. Beispiele für geeignete Salze sind das Acetat, Propionat, Butyrat, Pamoat, Tannat, Muconat, Citrat, Malat, Tosylat, Mesylat, Phosphat, Nitrat, Sulfat, Hydrobromit, Hydrojodid und Hydrochlorid.
Das oben beschriebene Hydrochlorid ist in Wasser bei Zimmertemperatur bis zu 10 Gewichtsprozent löslich. Es ist außerdem in Äthanol und in warmem Isopropanol, aus dem es beim Abkühlen auskristallisiert, löslich. In wäßriger Lösung ist es stabil. Das l-(2'-Methylaminoäthyl)-l-phenylinden kann aus Verbindung I durch Entmethylierung mit Alkylhalogenformiat und anschließender Hydrolyse und Decarboxylierung nach folgender Gleichung hergestellt werden:
Verbindung I
C6H5 CH2CH2-N
C6H5 CH2CH2N
IV Hydrolyse
H Decarboxylierung
in der X Chlor, Brom oder Jod und R1 einen niederen Alkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet. Die Entmethylierung erfolgt am besten bei Temperaturen von 80 bis 1500C. Andererseits kann das
l-(2'-Methylaminoäthyl)-l-phenylinden auch durch Umsetzen des 1-Phenylindensalzes mit einem N-(2-Halogenäthyl)-N-methylcarbamidsäureester der Formel
X-CH9CH9-N
CH,
CO2R1
in der X und R1 wie oben definiert sind, hergestellt und so Verbindung III, wie oben angegeben, direkt gebildet werden. Die weiteren Schritte, nämlich Hydrolyse und Decarboxylierung, sind wie in der obigen Gleichung und in der folgenden Arbeitsvorschrift.
Das folgende Beispiel erläutert die Herstellung der Verbindung IV. .
Beispiel 2
l-[2'-Methylaminoäthyl]-l-phenylindenhydrochlorid
8,8 g (0,033 Mol) 1 - (2 - Dimethylaminoäthyl)-1-phenylinden werden in 15 ml wasserfreiem Benzol gelöst und vorsichtig mit einer Lösung von 10,9 g (0,1 Mol) Äthylchlorformiat in 9 ml Benzol behandelt. Es setzt eine heftige Reaktion ein. Nach dem Nachlassen der Reaktion wird die Mischung 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt, mit etwa dem gleichen Volumen Benzol verdünnt und zweimal mit je 15 ml verdünnter Salzsäure gewaschen. Man trocknet dann die Benzolschicht über Kaliumcarbonat, entfernt das Trockenmittel und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Das hinterbleibende l-[2'-(N-Carbäthoxy - N - methyl) - aminoäthyl] -1 - pheny linden wird dann 10 Stunden mit einer Lösung von 6 g Kaliumhydroxyd in 25 ml 95%igem wäßrigem Äthanol unter Rückfluß erhitzt. Man kühlt die Reaktionsmischung ab, verdünnt mit Benzol und extrahiert dreimal mit je 5 ml Wasser. Man trocknet die Mischung über Kaliumcarbonat und gewinnt das Produkt aus dem Extrakt wie vorher durch Verdampfen. Der Rückstand wird in Äther gelöst und mit Chlorwasserstoff behandelt, wobei das gewünschte Produkt ausfällt. Dieses wird zunächst aus einer Äthylacetat-Acetonitril-Mischung und dann aus Aceton umkristallisiert. Schmelzpunkt 176 bis 178° C.
Analyse für C18H19N-HCl:
Berechnet ... C 75,64, H 7,05, Cl 12,41;
gefunden .... C 75,87, H 7,14, Cl 12,27.
IR-Absorptionsmaxima werden bei folgenden Wellenlängen beobachtet: 3030, 2930, 2760, 2428; 1588, 1458, 790, 769, 754, 732 und 699 cm"1.
Dosierung
Toxizitätsuntersuchungen wurden bei Mäusen des Swiss-Webster-Stamms mit einem Gewicht von 18 bis 25 g durchgeführt. Sie wurden oral mit 10 ml/kg Körpergewicht einer wäßrigen Lösung mit wechselnden Dosierungen von 1 -(2'-Dimethylaminoäthyl)-l-phenylinden-hydrochloria mit einem pH-Wert von 4,0 bis 5,5 durch Intubation behandelt. Die Tiere wurden auf Anzeichen von Nebenwirkungen beobachtet, und die innerhalb von 24 Stunden auftretenden Todesfälle wurden festgehalten. Es wurden Dosis-Wirkungs-Kurven hergestellt. Es wurde festgestellt, daß die bei 50% der Tiere eine wahrnehmbare Nebenwirkung hervorrufende Dosis (TD50) bei 14 mg/kg und die bei 50% der Tiere zum Tod führende Dosis (LD50) bei 84 mg/kg liegt. Zu den beobachteten Nebenwirkungen gehören beispielsweise Hypoaktivität, erhöhte Respirationstiefe und Ataxie. Die Tatsache, daß die wirksame antidepressive Dosis (Antireserpin) 3,8 mg/kg beträgt, während Anzeichen von Nebenwirkungen erst bei erheblich höheren Dosen, jedoch immer noch erheblich unter der letalen Dosis, auftreten, bedeutet eine weite Sicherheitsspanne.
Die intraperitoneale LD50 bei Mäusen beträgt 52,5 mg/kg, die orale LD50 bei Ratten 385 mg/kg.
Die intravenöse LD50 bei Hunden wird auf etwa 30 mg/kg geschätzt.
Der wirksame antidepressive Dosierungsbereich für l-(2'-Dimethylaminoäthyl)-l-phenylinden-hydrochlorid und l-[2'-methylaminoäthyl]-l-phenylindenhydrochlorid beträgt etwa 0,1 bis 5 mg/kg Körpergewicht des zu behandelnden Tieres. In diesem Dosierungsbereich werden keine Nebenwirkungen, z. B. Mydriasis, fehlende Salivation oder andere Nebenwirkungen, die sich infolge von pharmakologischen Sekundäreigenschaften bekannter antidepressiver Substanzen häufig zeigen, beobachtet. Die Verabreichung kann entweder oral oder parenteral erfolgen. Im Normalfall ist der orale Weg aus praktischen Gründen bevorzugt, wenn jedoch gelegentlich diese Verabreichungsniethode wegen Idiosynkrasie nicht angewandt werden kann, ist die parenterale Verabreichung befriedigend und bevorzugt.
Für die Anwendung beim Menschen empfiehlt sich eine Tagesdosis im Bereich von 10 bis 300 mg.
209 546/540

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung einer antidepressiv wirksamen Verbindung der Formel I
CH,CH,N
(I)
10
DE19651543216 1964-09-15 1965-07-27 Verfahren zur Herstellung von 1-(2'-Dimethylaminoaethyl)-1-phenylinden und 1-(2'-Methylaminoaethyl)-1-phenylinden Pending DE1543216B1 (de)

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SE (2) SE322770B (de)

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NL6509895A (de) 1966-03-16
GB1041989A (en) 1966-09-07
IL23869A (en) 1970-09-17
FR4646M (de) 1966-12-05
FR1482826A (fr) 1967-06-02
BR6571638D0 (pt) 1973-08-14
SE332171B (de) 1971-02-01
ES315465A1 (es) 1966-06-01
CH473760A (de) 1969-06-15
US3360435A (en) 1967-12-26

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