DE1795402C3

DE1795402C3 - 4-(3',4',5'-Trimethoxycmnamoyl)l-(äthoxycarbonylmethyl)-piperazin

Info

Publication number: DE1795402C3
Application number: DE1795402A
Authority: DE
Inventors: Claude Paris Fauran; Gerard Malesherbes Loiret Huguet; Bernard Meudon Hauts-De-Seines Pourrias; Guy Paris Raynaud; Michel Paris Turin
Original assignee: Delalande SA
Current assignee: Synthelabo SA
Priority date: 1967-09-29
Filing date: 1968-09-26
Publication date: 1974-11-28
Also published as: NL6813552A; GB1168108A; IT1070069B; DE1795402B2; BE720838A; US3590034A; LU56895A1; SE345664B; FR1603092A; FR8198M; ES358503A1; CH490397A; DE1795402A1; NL133757C

Description

und seine Säureadditionssalze.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise den Äthylester der l-Piperazinoessigsäure

NH

N-CH₁-COOC₁Hc

mit einem 3,4,5-TrimethoxycinnamoyIhalogenid OCH₃

Temperatur zwischen Umgebungstemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsmediums um-

setzt und die so erhaltene Base gegebenenfalls anschließend mit einer anorganischen oder organischen Säure umsetzt

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart eines

organischen Lösungsmittels durchgeführt wird.

H₃CO

CH=CH-CO-HaI

OCH₃
in Gegenwart eines alkalischen Mittels bei einer Die Erfindung betrifft 4-(3',4',5'-Trimethoxycinnamoyl)-l-(äthoxycarbonylmethyl)-piperazin der Formel

OCH₃

H₃CO

CH = CH-CO-N N-CH₂-COOC₂H₅

OCH₃

und seine Säureadditionssalze sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.

Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise den Äthylester der 1-Piperazinoessigsäure

N-CH₂-COOC₂H₅

mit einem 3,4,5-Trimethoxycinnamoylhalogenid
OCH₃

H₃CO

Weiterhin wird die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, beispielsweise Benzol, durchgeführt, wobei die Reaktionstemperatur zwischen Umgebungstemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsmediums liegen muß.

Die Verbindung wird unter Verwendung an sich bekannter Arbeitsweisen, wie Verdampfen des Lösungsmittels, Destillieren oder Umkristallisieren, isoliert und gewonnen.

Die Salze werden in üblicher Weise durch Einwirkung organischer oder anorganischer Säuren auf die freie Base erhalten.

Die Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1 ist an Hand des nachstehenden Beispieles näher beschrieben.

CH=CH-CO-HaI

Beispiel

OCH,

in Gegenwart eines alkalischen Mittels bei einer Temperatur zwischen Umgebungstemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsmediums umsetzt und die so erhaltene Base gegebenenfalls anschließend mit einer anorganischen oder organischen Säure umsetzt. Das für die Reaktion eingesetzte alkalische Mittel, das in der Lage sein muß, die im Verlauf der Reaktion gebildete Halogenwasserstoffsäure abzufangen, ist vorzugsweise Natriumcarbonat, Natronlauge oder Pyridin.

Eine Benzollösung (300 ml) von 0,2 Mol 1-Piperazinoessigsäureäthylester wird mit 0,2 Mol 3,4,5-Trimethoxycinnamoylchlorid in Gegenwart von 0,3 Mol Natriumbicarbonat behandelt. Nach einstündigem

Kontakt bei Umgebungstemperatur erhitzt man eine Stunde unter Rückfluß. Die Benzollösung wird dann mit einer wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat behandelt. Nach Verdampfen des Lösungsmittels erhält man ein Festprodukt, das in Isopropyläther um-

kristallisiert wird. F. = 96° C.

Diese Base ergibt nach der Behandlung mit Chlorwasserstoffsäure ein Hydrochlorid. F. = 200⁰C unter Zersetzung.

I 795402

Durch Einwirkung von Maleinsäure erhillt man das saure Maleat. F. = 13O"C.

Untersuchungen an Versuchstieren zeigten folgende Wirkungen der erfindungsgeraäßen Verbindungen:

Coronardilatatorische Eigenschaften, die bei der Messung der Durchflußmenge der Coronarsinusvene beim Hund gezeigt werden: Die Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf intravenösem oder intraduodenalem Weg ruft eine Coronardilatation und eine Verminderung der Coronarbestiindigkeit hervor, die von einer Verminderung des Myocard-Sauerstoffverbrauchs begleitet ist.

Hypotensive Eigenschaften, die bei Hund, Katze, Kaninchen und Ratte bei intravenöser Injektion oder Perfusion auf oralem oder intraduodenalem Weg be obachtet werden: Die Erniedrigung des Blutdruckes tritt besonders beim Niveau des diastolischen Druckes in Erscheinung. Auf Grund der sehr guten Intestinalresorption der erfindungsgemäßen Verbindungen sind die zur Erreichung eines Effekts auf oralem Weg erforderlichen Dosen nur sehr wenig größer als die bei intravenösem Weg aktiven Dosen.

Man beobachtet auch eine Verminderung der hypertensiven Wirkungen von bei der Ratte mit intravenöser Perfusion verabreichtem Angiotensinamidum, wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen vorbeugend auf oralem Weg verabreicht werden. Diese Wirkung wird bei 1/20 der DL₅₀ beobachtet.

Vasodilatatorische Eigenschaften, die bei der Untersuchung de^r peripheren Vasomotorizität durch Messung der ümchflußmenge der Schenkelarterie bei konstantem Druck bei Hund und Kaninchen in Erscheinung treten: Die Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf Ltraarteriellem Weg ruft eine Erhöhung der Durchflußmenge hervor, was zu einer peripheren Vasodilatation Führt.

Diuretische Eigenschaften, die sich durch Vermehrung der Urinausscheidung von Wasser und Chlor- und Natriumionen zeigen. Diese Wirkung ist insbesondere bei der Ratte untersucht worden.

Antiarhythmische Eigenschaften, die zu einem Verschwinden von Extrasystolen führen, die durch Verabreichung einer cardiotoxischen Substanz, wie Bariumchlorid, hervorgerufen worden sind.

Sedative Eigenschaften, die als Folge der Verabreichung der erfindungsgemäßen Substanzen beobachtet werden: Diese Wirkung ist bei der Maus nach einem aktimetrischen Verfahren unter Verwendung eines Käfigs mit Lichtbündeln und photoelektrischen Zellen, durch den Test des Entweichens auf der geneigten Platte und durch Untersuchung der durch elektrische Stimulierung erzeugten Aggressivität gezeigt worden.

Akute Toxizität bei der Maus

DL₅₀ auf intravenösem Weg .. 300 mg/kg auf oralem Weg 1300 mg/kg

Coronardilatatorische Wirkung (intravenös)

Bei 15 mg/kg: Vermehrung der Durchflußmenge der Coronarsinusvene um 50%, Verminderung des Myocard-Sauerstoflverbrauchs um 20%, Dauer dieser Wirkungen 15 Minuten.

Bei 25 mg/kg: Erhöhung der Durchflußmenge der Coronarsinusvene um 70%, Verminderung des Myocard-Sauerstofrverbraucbs um 30%. Dauer dieser Wirkungen 30 Minuten.

Hypotensive Wirkung (intravenös)

Bei der Katze bei 20 mg/kg: Verminderung des mittleren Blutdruckes um 30% während einer Zeit-'5 spanne von 10 Minuten oder mehr.

Beim Hund bei 15 mg/kg: Verminderung des mittleren Blutdrucks um 16% für eine Zeitspanne von 15 Minuten.

Bei 20 mg/kg: Verminderung des mittleren Blutdrucks um 50% Tür eine Zeitspanne von 20 Minuten oder mehr.

Beim Hund (intraduodenal) bei 25 mg/kg: Erniedrigung des mittleren Blutdrucks um 60% während einer Zeitspanne von 1 Stunde.

Antiangiotensinamidumwirkung (oral)

Bei 75 mg/kg: Erniedrigung der hypertensiven Aktivität von Angiotensinamidum um 35%.

Vasodilatatorische Aktivität (intraarteriell)

Beim Kaninchen bei 250 Mikrogramm/kg: Erhöhung

des Schenkeldurchflusses um 100%.
Beim Hund bei 125 Mikrogramm/kg: Erhöhung des Schenkeldurchflusses um 50%.

Antiarhythmische Aktivität (intravenös)

Beim Kaninchen bei 25 mg/kg: Unterdrückung der durch Verabreichung von Bariumchlorid hervorgerufenen Extrasystolen.

Sedative Aktivität (oral)

Bei der Maus—Aktimetrie: Dosis mit 50% Hypomotilisierung = 230 mg/kg.

Entweichtest auf der geneigten Platte: Dosis mit 50% Hypomotilisierung = 180 mg/kg.

Inhibierung der durch elektrische Stimulierung erzeugten Aggressivität: 50% Dosis = 145 mg/kg.

Vergleichsversuche

Die erfindungsgemäße Verbindung 4-(3',4',5'-Trimethoxycinnamoyl) - 1 - (äthoxycarbonylmethyl) - piperazin wurde mit zwei Handelsprodukten, dem N-[3-Phenylpropyl(2)]-1,1-dipheny lpropy l(3)-amin,

CH₃

(C₆Hs)₂-CH-CH₂-CH₂-NH-CH-CH₂-C₆H₅ (Phenylamin), und dem 3-(2-Diäthylaminoäthyl)-4-methyl-7-(carbäthoxymethoxy)-cumarin,

C₂H₅O-CO-CH₂-O (Carbocromenum) verglichen.

(H)

(III)

CH₂-CH₂-N(C₂H₅),

Untersvicht wurde die Wirkung von I₁ Il und II! hinsichtlich

1, der Koronarleistung, der Sauerstoflbeladung des Blutes und der Sauerstoffextraktion durch das Myokard und

2. der adrenergischen Betarezeptoren.

Folgende Ergebnisse wurden erhalten: 1.

a) Intravenöse Infusion an einem anästhesierten Hund

IO

Dosis (mg/kg)

Intravenöse Toxizität
(Mäuse) DL 50
(mg/kg)

Dosis/DL50

Leistungssteigerung des
venösen Koronarsinus
(%)

Zunahme des SauerstofT-volumens im venösen
Koronarblut (%) ....

Verbindung !!

300 1/10

150

2,5

15

60

140

Ht

30

90

120

Der vorstehenden Zusammenstellung kann entnommen werden, daß unter gleichen experimentellen Bedingungen zur Erzielung vergleichbarer pharmakologischer Effekte für II und III im Vergleich zu 1 rund um 67% höhere relative toxische Dosen verabreicht werden müssen.

b) Intraduodenale Wirkung an einem anästhesierten Hund

Bei Verabreichung von 50 mg/kg I, entsprechend 1/26 der letalen Dosis bei Mäusen bei oraler Verabreichung (1300 mg/kg), wurden eine Verbesserung der Leistung des venösen Koronarsinus und der Sauerstoffbeladung den venösen Koronarblutes um 50% und eine Abnahme der Sauerstoffentnahme durch das Myokard um 30% beobachtet.

Unter den gleichen Versuchsbedingungen erwiesen sich II und III als inaktiv hinsichtlich dieser drei Parameter, und zwar selbst dann, wenn Dosen von V₅ der letalen Dosis für Mäuse bei oraler Verabreichung angewendet wurden.

2. In vitro unterbindet I in Konzentrationen bis zu 1/10 000 die Einflüsse eines /i-stimulierenden Mittels auf die chronotrope und inotrope V/irkung der aus Meerschweinchen isolierten Herzohren.

Die Wirkkonzentration 50 von I auf die Inotropie beträgt 13 μ-g/ml.

Unter gleichen Versuchsbedingungen übt auch II die Inhibitonvirkung aus, und zwar bis hinab zu mit I vergleichbaren Konzentrationen. Die Wirkkonzentrationen 50 von II liegen jedoch stets über denen von I, hinsichtlich der Inotropie beispielsweise bei 29 μg/ml. III ist bei diesen Konzentrationen vollkommen unwirksam.

Zusammenfassend ist also festzustellen, daß I und II bei vergleichbaren Konzentrationen inhibitorisch auf die adrenergischen Betarezeptoren wirken, sich aber in folgenden Punkten unterscheiden:

die Wirkung von I auf daj Koronarsystem und den Metabolismus des Myokards tritt bei intravenöser Applikation bereits bei Dosen ein, die weiter von der DL 50 ent^f.<:nt sind als im Falle von II;

hinsichtlich beider Parameter ist I im Gegensatz zu Il auch intraduodenal wirksam, und
im Gegensatz zu II (vgl. Rote Liste) sind fur I keine Kontraindikationen angezeigt.

Von III unterscheidet sich I unter anderem in folgenden Punkten:

die Wirkung von I auf das Koronarsystem und den Metabolismus des Myokards tritt bei intravenöser Applikation bereits bei Dosen ein. die weiter von der DL 50 entfernt sind als die Pur II erforderlichen Dosen, und
im Gegensatz zu III ist I hinsichtlich beider Parameter auch intraduodenal wirksam und ist. ebenfalls im Gegensatz zum unwirksamen II. aktiv bezüglich der adrenergischen Betarezeptoren.

Es kann also festgestellt werden, daß allein (I) intraduodenal wirksam ist, und zwar in einer Weise, die eine effektive perorale Verabreichung ermöglicht.

Zur therapeutischen Verabreichung der Verbindungen gemäß der Erfindung eignen «ich folgende Dosierungen :

35.

Tabletten mit 100 mg: 1 bis 3 Stück pro Tag:
Tabletten mit verlängerter Wirkung mit 300 mg:

1 Stück pro Tag;
Injektionslösung mit 100 mg (2-ml-Ampullen):

1 bis 2 Ampullen pro Tag (intravenös oder intramuskulär).

Claims

Patentansprüche:

j_t ^O'^'.S'-TriroethoxycmnamoyD-l-fäthoxycarbonylmethyD-piperazin der Formel

OCH₃

H₃CO

CH = CH-CO-N N-CH₂-COOC₂H₅

OCH₃