DE3004972A1

DE3004972A1 - P-chloracetophenonoximderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE3004972A1
Application number: DE19803004972
Authority: DE
Inventors: Soler Jose Esteve
Original assignee: Provesan SA
Current assignee: Provesan SA
Priority date: 1979-02-13
Filing date: 1980-02-11
Publication date: 1980-08-14
Also published as: RO77526A; FI71136C; FR2449081B1; SE447246B; AR222522A1; HU183057B; AT369730B; EG14161A; IL59315A0; FR2449081A1; JPS5849539B2; BG34034A3; US4342763A; PL221840A1; FI71136B; NL8000880A; NL187974B; ATA62380A; YU41502B; PT70792A

Description

Beschreibung

Die Erfindung betrifft neue p-Chloracetophenonoximderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel.

Die einen Gegenstand der Erfindung bildenden neuen p-Chloracetophenonoximderivate sind gekennzeichnet durch die allgemeine Formel

^R2

worin R- und R~ jeweils einen niederen Alkylrest mit vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder gemeinsam zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine gesättigte heterocyclische Gruppe bedeuten.

Die Erfindung betrifft auch die Additionssalze mit physiologisch verträglichen Säuren, wie z.B. die Hydrohalogenide und insbesondere die Hydrochloride, der Verbindungen der allgemeinen Formel (D.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (i) und ihre Säureadditionssalze weisen wertvolle pharmakologische, analgetische, antipyretische, antiinflammatorische und antitussive Eigenschaften auf.

Gegenstand der Erfindung sind ferner die Verwendung der obengenannten

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BAD ORIG/NAL

3QQ4972

Verbindungen als oder in Arzneimitteln sowie pharmazeutische Mittel bzw. Arzneimittel, welche diese Verbindungen als Wirkstoff enthalten.

Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind solche der oben angegebenen allgemeinen Formel (i), worin R.. und R„ identisch sind und einen Methyl- oder Äthylrest, vorzugsweise einen Äthylrest, bedeuten oder worin R. und R« gemeinsam zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinogruppe bedeuten.

Gegenstand der Erfindung ist außerdem ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der oben angegebenen allgemeinen Formel (i). Dieses erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man das p-Chloracetophenonoxim der Formel

CHo

N - OH

(H)

mit einem substituierten Halogenäthylamin der nachfolgend angegebenen allgemeinen Formel (Hl) reagieren läßt

X -

(HD

worin X ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom, und R. und R« jeweils einen niederen Alkylrest mit vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder gemeinsam zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine gesättigte heterocyclische Gruppe

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S-

bedeuten.

Die Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele, in denen die Herstellung von p-Chloracetophenon-0-(2-dimethylaminoäthyl)-oxim in Form der freien Base und in Form des Hydrochlorids beschrieben wird, näher erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein.

Beispiel 1

p-_[Chloracetophenon-0-(2-dimethylaminoäthyl)oxim In einen mit einer Ruhreinrichtung, einem Kuhler und einem CaI-ciumchloridrohr ausgestatteten Erlenmeyerkolben gibt man 17,0 g (0,l Mol) p-Chloracetophenonoxim, 2,5 g (θ,1 Mol) Natriumhydrid und 200 ml wasserfreies Dioxan. Man hält die Temperatur 3 Stunden lang bei 70 C und gibt anschließend 11,8 g (θ,11 Mol) dimethyliertes Chloräthylamin zu. Man hält die Temperatur 12 Stunden lang bei 70°C, läßt abkühlen und gießt den Inhalt auf 2 1 Wasser. Nach dem Extrahieren mit Äthyläther erhält man das p-Chloracetophenon-0-(2-dimethylaminoäthyl)oxim in Form eines Öls mit einem Kp. von 148 bis 150°C/0,1 mm Hg.

Zur Herstellung des entsprechenden Hydrohalogenids, beispielsweise des Hydrochlorids, läßt man die freie Base mit Äthanol, das mit einer Halogenwasserstoffsäure, beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, gesättigt ist, reagieren, dann dampft man zur Trockne ein. Anschließend führt man eine Umkristallisation, beispielsweise in Isopropanol, durch. Das dabei erhaltene Hydrochlorid hat einen F. von 172 bis 174⁰C.

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Beispiele 2-5

Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 erhält man bei Verwendung des in geeigneter Weise substituierten Chloräthylamins die Diät hy 1-, Pyrrolidino-, Piperidino- und Morpholinoderivate.

In der nachfolgenden Tabelle I ist eine bestimmte Anzahl von physikalisch-chemischen Konstanten dieser Derivate angegeben, insbesondere sind darin die Kristallisationslösungsmittel, die Schmelzpunkte und die charakteristischen Maxima der RMN-Spektren angegeben.

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Tabelle I

CH, C=N-O- CH₂ - CH - R

Beispiel
Nr.

CD CO CD O CJ

.CH,

•CH,

<p. der
freien Base

Kristallisationslösungs·

rnittel des. ivdrociloEid s

148°C
0,1 mm
Hg.

Isopropa-

nol

F. des ^; Hyd γο-ο hlorids

usbeuj^e des

172-4⁰C

RMN*

7,3 (4H,q) ; 4,2 (2H,t) ; 2,55 (2H,t) ; .2,17 (6H,s) ; 2,08 (3H,s)

-n:

»CH_~CH_

"CH₂-CH₃

153°C

0,5 mm
Hg

Isopropanol/Xther

133-4°C

7,3 (4H,q) ; 4,2 (2H,t) ; 2,65 (2H,t) ; 2,40 (4H,t) ; 2,08 (3H,s) ; 1,0 (6H,t)

183°C
1 rom
Hg

Acetonitril

171-3°C

7,3 (4H,q) ; 4,2 (2H,t) ; 2,65 (2H,t) 2,5 (4H,m) ; 2,07 (3H,t) ; 1,7 (4H,m)

178°C
0,5 mm
Hg

Isopropanol/Xther*

173-5⁰C

7,3 (4H,q) ; 4,2 (2H,t) ; 2,53 (2H,t) ; 2,35 (4H,m) ; 2,08 (3H,s) ; 1,38 (6H,m)

-N

170°C
0,2 mm
Hg

Ät-OH

197-9⁰C

7,3 (4H,q) ; 4,2 (2H,t) ; 2,5 (10H,m) 2,1 (3H,t)

Lösungsmittel, CCl>_f interner Standard, TMS, _cj-.Versc hie bung Multiplett, ' s = Singulett, t = Triplett, q = Quadruplett

O CXJ CD

Beispiel
Nr.

Tabelle I - Fortsetzung

= N-O- CH - CH R . HCl-

-CH,

.CH.

-CH₂-CH₃ CH₀-CH.

-N

-N 0

Analyse{%) des Hydrochlprids

ber. gef.

ber. gef..

ber. gef. 52,00
51,92

55,08
55,21

55,47
55,30

56,80
56,78

52,65
52,49

6,54 6,60

7,2.7 7,19

6,65 6,78

6,98 7,00

6,32 6,49

.10,10 9,93

9,17 9,19

9,24 9,32

8,83 8,91

8,77 8_f7O

Cl

25,56 25,71

23,23 23,39

23,37 23,49

22,35 22,51

22,22 22,41

O O JO-

30 Q 4 87 /to

Analgetische Aktivität

Die analgetische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wurde bestimmt bei der männlichen Maus mit einem Gewicht zwischen 20 und 25 g. Das zu untersuchende Produkt wurde in Form einer 5 jSigen Suspension in Gummiarabicum auf oralem Wege unter Verwendung einer Speiseröhrensonde verabreicht. Das verabreichte Lösungsvolumen betrug 25 ml/kg und die Konzentration des untersuchten Produktes wurde entsprechend der verabreichten Dosis geändert.

Durch intraperitoneale Injektion von 0,2 ml/20 g einer Acetylcholin bromidlö sung einer Konzentration von 0,32 mg/ml wurden bei den Versuchstieren kunstlich Schmerzen hervorgerufen. 5 Minuten vor der Verabreichung des zu untersuchenden Produktes wurde das Acetylcholin einer Gruppe von 5 Mäusen injiziert. Anschließend wurde das zu untersuchende Produkt verabreicht, wobei erneut nach 20, 40, 80, 120 und 160 Minuten Acetylcholin injiziert wurde. Es wurde immer die Anzahl der Schmerzkrümmungen pro Acetylcholin— Injektion innerhalb von 5 Minuten gezählt. Unter Verwendung der nachfolgend angegebenen Formel wurde daraus die analgetische Aktivität errechnet:

It = 100 - (Nt/No) . 100 = 100 (l - Nt/No)

worin bedeuten:

It s die Schmerzhemmung nach t Minuten

No = die Anzahl der SchmerzkrUmmungen vor der Verabreichung des Produkts

Nt = die Anzahl der Schmerzkrümmungen nach t Minuten der Verabreichung des Produkts.

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Es wurden mehrere Dosen jedes Produktes verabreicht, um die analgetische 50 ?S-Dosis (DA-50) bestimmen zu können.

Mit jeder dieser Dosen wurde It nach 20, 40, 80, 120 und 160 Minuten errechnet. Als analgetischer Effekt wurde der Mittelwert dieser 5 Werte von It bei jeder Dosis genommen. Die analgetischen Effekte wurden als Funktion des Logarithmus der entsprechenden Dosis graphisch dargestellt. Ausgehend von der dabei erhaltenen Kurve erhielt man die analgetische 50 /S-Dosis (DA-50), d.h. die Dosis, die einen analgetischen Effekt von 50 % ergab.

In der nachfolgenden Tabelle II sind als Beispiel die Ergebnisse angegeben, die mit den in den Beispielen 1 bis 5 beschriebenen Verbindungen erhalten wurden.

Akute Toxizität

Es wurde die akute Toxizität auf intraperitonealem Wege bei Mäusen mit einem Gewicht von 20 bis 25 g unter Verwendung von Gruppen zu 6 Tieren bestimmt. Es wurden mehrere in einer geometrischen Reihe ansteigende Dosen verwendet. Die Beobachtungszeit betrug 72 Stunden. Die letale 50 /S-Dosis (DL-50) wurde unter Verwendung von logarithmischem Papier graphisch bestimmt.

In der folgenden Tabelle II sind als Beispiel die Ergebnisse angegeben, die mit den in den Beispielen 1 bis 5 beschriebenen Verbindungen erhalten wurden.

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Tabelle II

Beispiel Nr.	erfindungsgemäße Verbindung	Dosen in mg/kg	DL-50
1	ρ—Chloroacetophenon· -O-(2-dimethylaminoäthyl; )- oxira-hydrochlorid	DA-50	98
2	p-Chloroacetophenon -0-(2-diäthylaminoäthyl )- oxim-hydrochlorid	75	107
3	p-Chloroacetophenon -O-(2-pyrrolidinoathyl )- oxim—hyd roe hlo rid	15	214
4	p-Chloroacetophenon -O-(2-piperidinoäthyl )- oxim-hydrochlorid	20	112
5	p-Chloroacetophenon -O-(2-morpholinoöthyl )- oxim-hydrochlorid	57	638
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-is- 30QA972

Antiinflommatorische Aktivität

Es wurde die antiinflammatorische Aktivität bei der männlichen Ratte vom Stamm Sprague-Dawley bestimmt. In der Pfote wurde
durch subplantare Injektion einer 1 zeigen Carrageninlösung ein ödem hervorgerufen. Es wurde das Volumen der Pfote vor der
Verabreichung des Produktes auf oralem Wege nach 3 und 5 Stunden mittels eines Plethysmometers gemessen. Die antiinflammatorische Aktivität wurde unter Bezugnahme auf eine Vergleichsgruppe errechnet.

In der folgenden Tabelle III sind als Beispiel die Ergebnisse angegeben, die mit den in den Beispie len 1 bis 5 beschriebenen Verbindungen erhalten wurden.

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Tabelle III

O O CO GJ

Bei spiel Nr.	erfindungsgemäße Verbindung	Dosis (mg/kg)	antiintlammatorisc h Aktivität	nach 5 Std. '
1.	p-Chloroacetophenon -0-(2-dimethylamino-äthyl )- oxinv-hydroc hlorid	111	nach 3 Std.	41
2	p-Chloroacetophenon -0-(2-diä thylamino-äthyl )- oxim-hydroc hlorid	305	29	49
3	p-Cihloroacetophenon' -0- (2-pyrrolidino-äthyl )- oxim-hyd roc hlorid	303	53	53
4	p-Chloroacetophenon ~0-(2-piperidino-äthyl )- oxim-hydroc hlorid	317.	47	47
5	p- Chloroacetophenon.. -0- (2-morpholino- äthyl )- oxinl-hydroc hlorid ■ "■	319	48	40
25

Antitussive Aktivität beim Meerschweinchen

Es wurden Meerschweinchen beider Geschlechter mit einem Gewicht zwischen 350 und 400 g verwendet. Es wurde eine Abänderung der von Ellis in "J. Med. Chem.", 6, 115 (1963), für die Ratte und von Charlier in "Arch. Int. Pharmacodyn.", 134, 306 (1961), für das Meerschweinchen beschriebenen Verfahren angewendet.

Jedes Tier wurde 3,5 Minuten lang in eine 3,5 1-Glasflasche gesetzt. Während der ersten Minute wurde ein Luftstrom von 0,65 ml/ Min. hindurchgeleitet· Während der nachfolgenden 30 Sekunden wurde Ammoniak enthaltende Luft hindurchgeleitet, was dadurch erzielt wurde, daß man die Luft in eine mit destilliertem Wasser auf 50 % verdünnte Ammoniaklösung von 24 Be einleitete. Anschließend wurde das Ammoniak weggelassen und man leitete weitere 2 Minuten lang Luft in der gleichen Durchflußmenge (0,65 ml/Min.) hindurch.

Die Glasflasche war mit einem Hewlett Packard 270- Transduktor so verbunden, daß die Atembewegungen des Tieres mittels eines Hewlett Packard 7702-B-Polygraphen während der beiden letzten Minuten des Aufenthalts des Tieres in der Flasche aufgezeichnet werden konnten. Die Tiere sprachen auf die durch diesen ammoniakhaltigan Luftstrom hervorgerufene Stimulierung an mit heftigen Hustenanfällen, die in dem Polygraphen gemessen werden konnten aufgrund der Tatsache, daß gegenüber den normalen Atembewegungen der Tiere eine größere Amplitude erhalten wurde. Nachdem die erste Ablesung durchgeführt worden war, wurde jedem Tier der verwendete Träger (Kontrolle), das Standardprodukt oder das zu untersuchende Produkt verabreicht in einer Reihenfolge, die so aufgestellt wurde,

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f it

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daß sich ein Mittelwert aus einer Tabelle von zufälligen Zahlen ergab. Die Verbindungen wurden subkutan in einer Menge von 2 ml/kg Lösung (oder Suspension), deren Konzentration als Funktion der verabreichten Dosis variierte, verabreicht. 60 Minuten nach der Verabreichung der Produkte wurde jedes Tier erneut in die Glasflasche gesetzt und unter identischen Bedingungen auf die vorstehend beschriebene Weise behandelt.

Das Zählen der Hustenanfälle Jedes Tieres vor und nach der Verabreichung der verschiedenen Verbindungen diente der Berechnung der Abnahme des Prozentsatzes der Ansprechempfindlichkeiten. Die antitussive Aktivität wurde errechnet durch Abziehen der Verminderung des Prozentsatzes der Ansprechempfindlichkeiten der Kontrolle von derjenigen des untersuchten Produkts.

In der folgenden Tabelle IV sind beispielhaft die Ergebnisse angegeben, die mit der Verbindung des Beispiels 5 erhalten wurden.

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Tabelle IV

O O CO CO

Verbindung	Dosis	Anzahl der Tiere	D.P.R. Mittel wert _{+ E#}	antitussive Aktivität
Gummiarabicum 5%	2 ml/kg	33	17,3 + 4,4	0,0
Codein ,	18 mg/kg	23	37,4 + 6,5	20,1
Dextrometorphane	38 mg/kg	8	41,6 + 10,1	24,3
p-Chioroacetophenon -O- (2-rnorpholinoäthyl )-oxim- . hydrochlorid	32 mg/kg	8	57,8 + 6,7	40,2

E: Abweichung vom Mittelwert D.P.R.: .- Abnahme des Prozentsatzes der Ansprechempfindlichkeiten, entsprechend mn ν ^{Anzanl der} Hustenanfälle des Vergleichstieres -.Anzahl der Hustenanfälle des untersuchten

Anzahl der Hustenanfälle des Vergleichstieres

Aufgrund ihrer guten pharmakodynamischen Eigenschaften können die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (i) in der Humanmedizin und/oder in der Veterinärmedizin als analgetische, antipyretische, antiinflammatorische und antitussive Mittel verwendet werden.

Die einen weiteren Gegenstand der Erfindung bildenden pharmazeutischen Mittel bzw. Arzneimittel, die neben mindestens einem pharmazeutisch verträglichen Träger und/oder Hilfsstoff mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (l) enthalten können, haben ein sehr breites therapeutisches Anwendungsgebiet und sie können insbesondere in der Traumatologie, Chirurgie, Rheumatologie, Odontostomatologie, Hals-Nasen-Ohren-Heilkunde, Pneumologie, Cardiologie, Gynäkologie und Urologie verwendet werden. Diese Arzneimittel können beispielsweise verwendet werden für die Behandlung von verschiedenen Schmerzmanifestationen, von Kopfschmerzen, Migränen, Zahnschmerzen, Neuralgien, Menstruationsschmerzen, inflammatorischem Rheuma, Arthroseschmerzen, Fieberzuständen, Rheuma, Grippe und jahreszeitlich bedingten Infektionen.

In der Humantherapie liegt die für die erfindungsgemäßen Verbindungen vorgeschlagene Dosis zwischen etwa 100 und etwa 500 mg/Tag, die beispielsweise in Form von Tabletten, Kapseln, Suppositorien oder injizierbaren Lösungen verabreicht werden können·

Nachfolgend sind vier spezielle galenische Formen der erfindungsgemäßen Derivate angegeben:

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Beispielhafte Zusammensetzung einer Tablette

p-Chloracetophenon-0-(2-pyrrolidinoäthyl)oximhydrochlorid 250 mg

Stärke 125 "

Primogel 25 "

Lactose 132,5"

Polyvinylpyrrolidon 25 "

Magnesiumstearat 5 "

Gewicht der Tablette 562,5 mg

Beispielhafte Zusammensetzung einer Kapsel

p-Chloracetophenon-0-(2-pyrrolidinoäthyl)oximhydrochlorid 250 mg

Avicel ph 102 190 "

Aerosil 200 3,75 mg

Magnesiumstearat 6,25 "

Gewicht der Kapsel 450 mg

Beispielhafte Zusammensetzung fur ein Suppositorium p-Chloracetophenon-0-(2-pyrrolidinoäthyl)oximhydrochlorid 0,3 g Monolene 2,5 g

Gewicht des Suppositoriums 2,8 g

Beispielhafte Zusammensetzung einer injizierbaren Lösung für eine Ampulle .^^_^„__^. _________«___

p-Chloracetophanon-0-(2-pyrrolidinoäthyl)oximhydrochlorid 200 rag Wasser zum Injizieren od 2 ml

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-20- 3004372

Ein bevorzugter Gedanke der Erfindung liegt in neuen p-Chloracetophenonoximderivaten, in ihrer Herstellung und ihrer Verwendung als oder in Arzneimitteln β

Die erfindungsgemäßen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel

N-O-CH₉-CH₉-N . (I)

worin R- und R- jeweils einen niederen Alkylrest mit vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder gemeinsam zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine gesättigte heterocyclische Gruppe bedeuten; sie umfassen auch die Additionssalze von physiologisch verträglichen Säuren sowie die Verwendung dieser Verbindungen insbesondere als analgetische Mittel.

Die Erfindung wurde vorstehend an Hand bevorzugter Ausführungsformen näher erläutert, es ist jedoch für den Fachmann selbstverständlich, daß sie darauf keineswegs beschränkt ist, sondern in vielfacher Hinsicht abgeändert und modifiziert werden können, ohne daß dadurch der Rahmen der vorliegenden Erfindung verlassen wird.

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Claims

A. GRÜNECKER DIPU.-ING. H. KINKELDEY □RMNG W. STOCKMAIR DR-ING. ■ AeE (CALTECH) K. SCHUMANN OR RER ΝΔ.Τ ■ DIPL-PHYS P. H. JAKOB DtPU-ING G. BEZOLD □R. RER NAT DIFL-CHEM 8 MÜNCHEN MAXIMILIANSTRASSE P 14 559 . Fet). 1980 EROVESM S.A. 1, Place St. Gervais, CH-1211 Genf 1 p-Chloracetophenonoximderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel Patentansprüche

1. ./ p-Chloracetophenonoximderivate, gekennzeic hnet aurch die allgemeine Formel

(ι)

worin R. und R„ jeweils einen niederen Alkylrest mit vorzugsweise bis 4 Kohlenstoffatomen oder gemeinsam zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine gesättigte heterocyclische Gruppe bedeuten,

sowie ihre Additionssalze mit physiologisch verträglichen Säuren.

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2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

daß in der allgemeinen Formel (i) R.. und R„ beide einen Methyloder Äthylrest bedeuten.

3. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel (i) R, und R« gemeinsam zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinogruppe bedeuten.

4. Verbindungen nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form eines Hydrohalogenids, insbesondere Hydrochlorids, vorliegen.

5. p-Chloracetophenon-0-(2-dimethylaminoäthyl)oxim-hydrochlorid.

6. p-Chloracetophenon-0-(2-diäthylaminoäthyl)oxim-hydrochlorid.

7. p-Chloracetophenon-0-(2-pyrrolidinoäthyl)oxim-hydrochlorid.

8. p-Chloracetophenon-0-(2-piperidinoäthyl)oxim-hydrochlorid.

9. p-Chloracetophenon-0-(2-morpholinoäthyl)oxim-hydrochlorid.

10. Verfahren zur Herstellung der p-Chloracetophenonoximderivate nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß man das p-Chloracetophenonoxim der Formel

(II)

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^GfU

mit einem substituierten Halogenäthylamin der allgemeinen Formel reagieren läßt

X - CH₀ - CH₉ -

worin X ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom, und R, und R« jeweils einen niederen Alkylrest mit vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder gemeinsam zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine gesättigte heterocyclische Gruppe bedeuten.

11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung der Hydrohalogenide der Verbindungen der allgemeinen Formel (i) eine Verbindung der allgemeinen Formel

(I) in Form einer freien Base mit mit einer Halogenwasserstoffsäure gesättigtem Äthanol umsetzt.

12. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie enthalten oder bestehen aus mindestens einem p-Chloracetophenonoximderivat nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 9, gegebenenfalls in Kombination mit mindestens einem pharmazeutisch verträglichen Träger und/oder Hilfsstoff.

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