NL8000880A

NL8000880A - Nieuwe derivaten van parachlooracetofenonoxim, de bereiding daarvan en de teopassing als geneesmiddel.

Info

Publication number: NL8000880A
Application number: NL8000880A
Authority: NL
Original assignee: Provesan Sa
Priority date: 1979-02-13
Filing date: 1980-02-12
Publication date: 1980-08-15
Also published as: FI800413A; YU33480A; CS216651B2; DE3004972A1; FR2449081A1; GB2043063A; GR65624B; GB2043063B; DD149063A5; AR222522A1; IL59315A; DE3004972C2; FI71136C; ES487971A1; PT70792A; PL221840A1; HU183057B; SE8001073L; FI71136B; AT369730B

Description

c >

Nw Nr. 8901

Titel: Nieuwe derivaten van parachlooracetofenonoxim, de bereiding daarvan en de toepassing als geneesmiddel.

De nieuwe derivaten, die bet onderwerp van de onderhavige uitvinding vormen beantwoorden aan de algemene formule 1 van het formuleblad, waarin en Rg elk een lager alkylradicaal-voorstellen, bij voorkeur met 1 tot 1+ koolstof atomen, of wel tezamen met het stikstofatoom, 5 waaraan zij zijn gebonden, een verzadigde heterocyclische groep vormen.

De uitvinding heeft eveneens betrekking op de fysiologisch aanvaardbare zunradditiezouten, zoals de hydrohalogeniden en in het bijzonder de chloorhydraten van de derivaten vên de formule 1.

De derivaten van de algemene formule 1 en hun zuuradditiezouten 10 bezitten waardevolle farmacologische, analgetische, antipyretische, ontstekingswerende en hoest-werende eigenschappen. De uitvinding heeft daarom eveneens betrekking op de toepassing van deze verbindingen als geneesmiddel alsmede op farmaceutische preparaten die hen als actief bestanddeel bevatten.

15 De geprefereerde derivaten volgens de uitvinding zijn die van de formule 1, waarin en R2 identiek zijn en een methyl- of ethylradicaal, bij voorkeur ethyl voorstellen ofwel waarin en Rp tezamen met het stikstofatoom waaraan zij zijn gebonden, een pyrrolidino-, piperidino-* ' of morfolinogroep vormen.

20 De uitvinding heeft eveneens betrekking op de bereiding van de derivaten van de algemene formule 1. Hiertoe laat men volgens de uitvinding het parachloroacetofenonoxim van de formule 2 van het. formuleblad reageren met een gesubstitueerd halogenoëthylamine van de algemene formule 3 van het formuleblad, waarin X voorstelt een halogeenatocm, 25 in het bijzonder chloor en R^ en R2 elk voorstellen een lager alkylradi-caal, bij voorkeur met 1-h koolstofatomen, of wel tezamen met het stikstofatoom, waaraan zij zijn gebonden, een verzadigde heterocyclische groep vormen.

Hierna wordt meer in het bijzonder bij-wijze van voorbeeld 30 de bereiding van parachloroacetofenon-0-(2-dimethylaminoëthyl)oxim in de vorm van de vrije base en in de vorm van het halogenohydraat beschreven.

Voorbeeld I: •p-chloroacetofenon-0-(2-dimethylaminoëthyl )-oxim.

3 35 In een erlenmeyer van 500 cm voorzien van een roerorgaan, 8000880 • - . -2- κ een koelmiddel en een chloor caMumbuisje brengt men 17,0 g (0,1 mol)

O

p-chloroacetofenonoxim, 2,5 g (0,1 mol) natriumhydride en 200 cm water-vrij dioxan.

Men handhaaft de temperatuur op 70°C gedurende 3 uren en voegt 5 vervolgens 11,8 g (0,11 mol) dimetbylchloroëthylamine toe.

Men handhaaft de temperatuur op 70°C gedurende 12 uren, laat afkoelen en giet de inhoud van de kolf uit in 2 liter water.

Door extractie met ethylether verkrijgt men het p-chloroaceto-fenon-0-(2-dimethylaminoëthyl)-axim in de vorm van een olie met een 10 kookpunt van 1^8-150°C bij 0,1 mm Hg.

Voor het verkrijgen van het overeehkernstige halogeenhydraat, b.v. het chloorhydraat, laat men de vrije base reageren met met halo-geenwaterstofmuur, b.v. chloorwaterstofzuur, verzadigde ethanol en dampt vervolgens in vacuo af. Daarna herkristalliseert men b.v. in isopropanol. 15 Het aldus verkregen chloorhydraat bezit een smeltpunt van 172-17k°C.

Voorbeelden II-V: .

Op dezelfde wijze werkend als vermeld in voorbeeld I verkrijgt φ men onder gebruik van hét geschikt gesubstitueerde chloroëthylamine de 20 diëthyl- pyrrolidino- piperidino-en morfolinoderivaten.

De navolgende tabel A vermeldt een aantal fysisch-chemische constanten met betrekking tot deze derivaten, in het bijzonder de kristal-lisatieoplosmiddelen, de smeltpunten en de karakteristieken van de EMH-spectra.

25 30 35 8000880

If ί ' j Λ ·Λ “Λ j ,.'» -¾ --7 ~~ ! +3 κ " ·ρ ε ^ 5 Ίο ! -P’S "-=r Μ -irS^£ tjTft j „C3- κ^ΜΟ SK~ tS'—''— S rn ] — cvj — cm *=*— cm _ cm— :

* ^ tl 5o ir\t- men Η I

fj CM CM 'j'CMH J1 CM H j0JH S' j K -».sa* ..s:~ j ^+3 to •—'-pm ^ -P -P ""'i +3 to "I* % 5 iSS iSS ÉBB '3S j nRo mSo m&o 00¾¾ mm | S CM CM t- CM CM t-CMCM t— CM CM t~CM j

Ί I

(1) I -P

"'"ί» Ë C3 - ca vs *^5» * £ 8 g w £ I [1 £ I C H >d MO MO M° ^ QJ Λ te» j - .

CM K Ο Λ f H 1 ------ i 1 1 ί CM CÖ i ο Ί 0 0 o° ou |

I £ °? v J

0 . 8 1 rn 5 £ §

1 'S Η Η H

a 02 0 _______ m 11 s W <U , «6 0—0 n -p ft sh e ο λ a S s <S » B2 CÖ [ H CÖ ^ \ t £ - > .

0) , H b i , "h η rn bD <L>

(OrO H ci Λ 1 Η H q CH

ro ^ I 2 2 U Ö -H Pi EH · \ A «ö to O C 5 ft a m d

-P Ή 0 ! g £ ΐ S, Hi-pC

*-* h & R* c o O’tó'ö

IgrMrCO g g £ ö a3 as

“OH ft ft ft , K3IHP

ö 5 ë« & I 1 I ί iC( g g g .2 .5 s J I « 1 y " ____ ________ j . ! Γ σ1 i ! 02 ·> ! ; s -p ; ί eh <u ‘5 $ p? a w ! " § t ® - jg> g g ί ‘H "h -pm °co H °m m °g I ^ ί £ I £ "

Wo" Sh So *0 I g * - —,---- ! ο m W ! I u -¾

g 7 /\ ! j ® H

wm jn cm - f i^-· 0 ( S .5 S 0 0 0 j ! ί ” \7 V :.: 1 i i h -p > 1 0 <u

! OH

i i Pi

I 1 j · *H

S -P

______ ___}- 1 M H

............. ' ! ! H i

H 1 ! P

S H . H > ! ^ ! ° 11 > H H H H ! > - j k s ί i 8000880 i I i f

X

* * ; m i » j f ! i

NO Η m ON C- ON IT\H CU H

. l/NN- cu m on -a- m ιλ cu -=t ,-1 *> «> «>* Λ Λ ' " #>Λ οιηΐΛ mm mm cu cu cu cu

OJCVJ CU OJ CU CU CU CU CU CU

> ......................................... .

* X

om t— o. j-cu m h c— o H ON HH cum =0 ON c—t— aJ S r. f\ r Λ * n #\r» λλ

d O On 0\ ON On On 3D0O COcO

CÖ H

W ..... ..............—.......... .. - .............-..... .

£ u O „a· O t— On un ® 00 O CNJ O·

HWjtnVO CU i—t NO t— OnO

I Γ1 η* ΛΛ ηΛΛΛ ^

q t) NO NO t— t— NOVO NOt— UDUD

W | '— • |

® 1¾¾ O CU 00H t— OOCO

cu; oon ocu -=r m co t- uo-^ 02ί(ϋ ΛΛ #» « ΛΛ * * * * T u £ in £ R R Κί^'^'ίη ir\ Sn •3 ’ _

tc^ 5 t^r—13—TJ--ï5 Ξ W ö Ό ö W S

ü IS-d S I S ^ S -S

1 -S g ·δ g ai § ω B | § O L, b· ^ b £-i ^ £n ^ hC SS SS <uSd)S 0 4)

PbD PW) PbDPbD .QiaO

OW

i °-m f---1--- til , H ' .

” ^ 1!

M

m m

l W K

H O O -- ^ o i i r\.

, m m cu cu > “ g g g g

V \/ > U

I I I

* Lot-«hm ______ · i__L_^_ ·—^^-OTOT^^e» >“ πιπ f { } . ί h £ Η Η ί H Ö >

r I

J

8 0 0 0 8 80 J 1 Ι I J

! ' i -5- 9· <

Analgetisehe activiteit

Men "bepaalde de analgetische activiteit van de derivaten van de algemene formule 1 "bij de mannelijke muis met een gewicht tussen 20 en 25 ' g. Het te "beproeven produkt werd toegediend als 5$’s suspensie in arahische gom langs orale weg met "behulp van een s lok damns onde. Het volume van de ^ o toegediende oplossing "bedraagt 25 cm0/kg en men wijzigt de concentratie van het "beproefde produkt volgens de toegediende dosis.

Men wekt pijn op "bij de dieren door middel van een intraperitoneale

O

injectie van 0,2 cm"3/20 g oplossing van acetylchölinebr cmide met een

O

concentratie van 0,32 mg/cm . 5 minuten voor de toediening van het te beproeven produkt injecteert men het acetylcholine aan een partij van 5 muizen. Vervolgens dient men het te beproeven produkt toe en injecteert hernieuwd acetylcholine na 20, Uo, 80, 120 resp. l60 minuten. Men telt steeds het aantal contorsies per injectie acetylcholine gedurende 5 min.

^ Men berekent de analgetische activiteit met behulp van onderstaan de formule:

It = 100 - (Ht/Ho).100 = 100 (l-Ht/Ho).

waarin

It = onderdrukking van de pijn na t minuten; 2Q Ho = aantal contorsies v6or de toediening van het produkt;

Ht = aantal contorsies na t -minuten van de toediening van het produkt.

Men dient verschillende doses van elk produkt toe cm de analgetische dosis 50 % (DA-50) te kunnen bepalen.

2^ Met elk dezer doses berekent men It op de tijden 20, ^0, 80, 120 en l60 minuten. Men neemt als analgetisch effect het gemiddelde van deze vijf It-waarden voor elke dosis. Men brengt de analgetische effecten· als functie van dé logaritme van de bijbehorende dosis grafisch in beeld.

Uitgaande van de verkregen krcmme verkrijgt men de analgetische 2Q dosis 50, d.w.z. de dosis die een analgetisch effect van 50 % geeft.

Bij wijze van voorbeeld zijn in onderstaande tabel B de resultaten verkregen voor de derivaten van de voorbeelden I-V vermeldt Acute toxiciteit:

Men bepaalt de acute toxiciteit langs intraperitoneale weg 25 "bij muizen van 20-25 g gewicht onder toepassing van partijen van 6 dieren.

80 0 0 8 80 . % r -6-

Men dient verschillende doses met geometrische progressie toe.

De observatietijd "bedraagt 72 uren. De letale dosis 50% (DL-50) wordt grafisch "berekend met "behulp van logaritmisch papier.

Bij wijze van voorbeeld zijn in onderstaande tabel B de resul-5 taten verkregen voor de derivaten van de voorbeelden I-V aangègeven.

9 800 0 8 80 * * la C° er ·£ CM *2, I σ\ ο Η Η cn (j Η 0J ι~ι νο M ft ϋ1 ω i1 ___„ ö“ •Η

CQ

0 « 03! Ο

ο! LA

>Ö I ΙΑ LA Ο t—

! < t- Η CVi LA VO

! °

· i I

i-1- !-:- - ^ ! i ffl f** 'o S' E-l H ^ _ £ £ H ~

i3 3 b £ C

:<D -P A gs Τ' o :0 -P Λ fc>

pj o :<u +3 -G

•h C O :0 £ S ·Η C o :¾

§ § *H GO

H 3 ti ·η G

r—i ·Η Π3 *H

rC ¢5¾ Η ·Η H

+S +? o g p 0 +5 G £ G<

g :0 G ft G

•H *H gi *pj 2

Ό Ό ft ft S

1 I I I I

OJ CM CM CM CM

-—- ··—· '—- —-

l I I I I

o O O o o

1+5 1+5 1+3 I -P I -P

Ö cd fits fl cd ö cd g ee +: O cd - O .ai O ei O cd Ό cd tó S'ë 'S'd 0 <ti 01¾ 01¾ .£ £ £ Si? is k o £ oi

p +3fn +3^ +3 G +3¾ += G

0 00 0O 00 00 00 ö o o o o o o o q o q

cd H cd H cd H cd H cd H

O o! o Λ O Λ Oft O ft

po Go GO GO GO

0 O O O O

r+Λ rH * r—i * rH Λ rH Λ ft g ft S -G g ft Ö G d Cï ·Η O ·Η O ·Η O ·Η O ·Η 1 Μ I Μ I Μ I a I « ftO ftO . ft 0 ft 0 ft -0 0 s £

Ο H

Ο Η H Ibis. Η Η Η H >

8000880 i J I

ί -8-

Ontstekingswerende activiteit:

Men "bepaalt de ontstekingwerende activiteit bij de mannelijke rat van de stam Sprague-Davley. Men wekt een oedeem op in de poot door injectie in de voetzool van een l$'s carragenineoplossing. Men bepaalt 5 het volume van de poot voor de toediening van het produkt langs orale weg, na 3 en na 5 uren, met een plethysmograaf. De ontstekingwerende activitéit wordt berekend betrokken op een vergelijkingspartij. Bij wijze van voorbeeld zijn in tabel C de resultaten verkregen met de derivaten van de voorbeelden I-V vermeld.

« 8000880 * / μ α> +2 •Η ' ·Η -Ρ 8 Λ η cn (η £ 5 03 _a- ·Λ LA —Γ —“ ÖD ΙΓ\ Ρ •Η α>·------------- _Ρ 03 •μ ϋ * £ R w μ οο § S? t_ ΙΑ St S'

SC t- O OH H

o CM OO OO CO 00

Ό S

.§ - § * . ü H-

H fe> ·Γ* S

Q) *ö £> V Λ a ft 5 £ £ η η ΐ ft μ £ b • ^ o i o) μ -g CO 1 9 m t ö o i <p 0 -H fi O 1

g g ·Η ö O

H § 'Ö *£i S

fe, H Vj 'Ö -H

1 £ O ΐ o - g ig Ö S. fe - ? ^ i ?* f

CM CM CM l CM CM

V—^ ^ ^ ,

o o o o O

ft h kt ά-S g| 3 § §g°£2£2g! .¾ g g d 0-¾ It It ft ft μ ftj& ft£ 10 -g s -¾¾ is s ft o ft g

Sft 85 85 gn §5 0&. ο XI ΟΛ O f£ 0,¾ ft -g ftϋ ft ° δϋ δ" 3 § is is is .g s OH Ο ·Η Ο ·Η Ο ·Η V '3

I ί 11«! r+ r«! I H 1 M

PiO P<0 Pi Ο (¾ O PiO

Ó

B

• 1 -° ft H ! > Η Η H j Ih > ! 8000880 1 - -10-

Hoestwerende activiteit bij de cavia:

Men gebruikt cavia’s van "beiderlei sexen met een gewicht van 350 en ItOO g. Men past een modificatie van de technieken, beschreven door Ellis (J. Med. Chem. 6., 115 (1963)) toe bij de rat en door Charlier 5 (Arch. Int. Pharmacodyn, 13^, 306 (l96l)) bij de cavia.

Men plaatst elk dier in een glazen fles van 2 liter inbond gedurende een tijdsperiode van 3,5 min. In de loop van de eerste minuut leidt

O

ττιρη een luchtstroom in van 0,65 cm /min. Gedurende de 30 volgende seconden leidt men ammoniak bevattende lucht in, vat men verkrijgt door de 10 lucht te laten borrelen door een met gedestilleerd water tot 50# verdunde 2^° Be ammóniakoplossing. Vervolgens verdringt men de ammoniak en

O

herneemt de luchtcirculatie met hetzelfde debiet (0,65 cnr/min) gedurende nog 2 min.

De glazen fles wordt verbonden aan een Hewlett Packard 270 trans-15 ductor cm de ademhalingsbevegingen van het dier met behulp van een Hewlett Packard 7702-B polygraaf gedurende de twee laatste minuten van" het verblijf van het dier in de fles te kunnen registreren. De dieren responderen op de door deze ammoniakale luchtstro τη veroorzaakte stimulatie door hoestbuien die men in de grafiek kan m ten 'dankzij de verkrijging 20 van een grotere amplitudo t.o.v. de noimale ademhalingsbevegingen van de dieren. Als eenmaal de eerste aflezing is gedaan, dient men aan elk dier de gebruikte drager (controle) toe, het standaardprodukt of het te beproeven produkt volgens een volgorde bevestigd door middel van een tabel met onzekerheidsgetallen. De verbindingen werden toegediend a raison 25 van 2 cm^/kg oplossing (of suspensie) waarvan-de-:concentratie varieert als functie van de toegediende dosis. 60 min na de toediening van de pro-dikten werd elk dier opnieuw in de glazen fles geplaatst en onderworpen aan de reeds beschreven bewerking onder dezelfde omstandigheden.

De tellingen van de hoestbuien voor elk dier voor en na de toe-30^ dèning van de verschillende verbindingen dienen voor de berekening van het percentage- veimindering van de responsen. De hoestwerende activiteit' wordt berekend door het percentage veimindering van de controleresponsen af te trekken van die van het beproefde produkt. Bij wijze van voorbeeld zijn.in onderstaande tabel D de voor het derivaat van voorbeeld V ver-35 kregen resultaten veimeld.

8000880.

•P

•Η Φ «Ρ •Η ί> •Η •Ρ ϋ CÖ ω ο η οο cm α> * " η " ο ο ο -3- ο

Ρ CM CM

•Η •Ρ C

< _______ Η + [ Η

(D

*3 •η Η ^ S jd* ia * Λ 0 *\ λ Ο Ό

b0 ' -3· νο Η + J

• +1+1 +1 _ cc οο • η ·* νο " Π, λ r* λ Γ—* . t— t— Η ΙΑ ρ h οο -a- Ö 0) 1η

(D

•Η 10 cn ον οο οο r.· Ρ Η οο cm

" Η I

<L> Ö ρ cd cö cö 'ξη

bO bC ÖD M

CQ P jM +3

Μ H hO taO bD

O Ë ÏÏ S S

Ω CM 00 CO CM

H oo oo Λ 0 'm 1 o

SC

O H

SS, Ö >J

m <u α> p Ö «Η +5 §eö O «D +=

Ch -P O cö bo Sh ai ö cö

O ü -Η P

φ +> Ö Η Ό ós ρ ai ai o o ï>>

is O Ö i P P

cö CO ·Η O O Cj Sj

^ -Η H p H O O

•rt P ai +> Λ e o

P cö Ό M U T H

ai ρ o <u I cm Λ p <J O P o 8000880 -12-

Rekening houdend met hun goede farmacodyhamische eigenschappen zijn de verbindingsman de algemene formule 1 derhalve geschikt voor gebruik in de menselijke en/of veterinaire therapie als analgetica, anti-pyr-'etica, onstekingswerende en hoestwerende middelen.

5 De farmaceutische preparaten volgens de uitvinding, die behalve een aanvaardbare farmaceutische drager tenminste een derivaat van de algemene formule 1 bevatten, bezitten een zeer ruim therapeutisch toepassingsveld en kunnen met name worden toegepast in de traumatologie, chirurgie, reumatologie, odantostanatologie, otorhino-laryngologie, 10 pneumologie, cardiologie, gyhecologie en urologie. Deze farmaceutische preparaten worden b.v. toegepast voor het behandelen van verschillende pijnlijke aandoeningen, van het hoofd, migraines, hevige kiespijnen, neuralgiën, menstruatiepijnen, reumatische ontstekingen, artrosepijnen, koortstoestanden, verkoudheden, griep en seizoeninfecties.

15 In de menselijke therapie ligt de voor de derivaten voorge stelde doses tussen ongeveer 100 en 500 mg/dag, h.v. toegediend in de vorm van tabletten, capsules, suppositoria of injecteerbare oplossingen.

Hierna worden vier voorbeelden van samenstellingen voor vier preparaten vermeld.

20 Voorbeeld van samenstelling per tablet: p-chloroacetofenon-0-(2-pyrrolidino-ethyl) oximchloorbydraat. 250 mg zetmeel 125 mg

Primogel 25 mg 25 lactose 132,5 mg polyvinylpyr roli don 25 :.Jng magnesiumstearaat 5 mg gew. tabletten 5^2,5 mg

Voorbeeld van samenstelling per capsule: 30 p-chlooracetofenon-0-(2-pyrrolidon-ethyl) oximchloorhydraat 250 mg

Avicel ph 102 190 mg

Aerosil-200 3»75nig magnesiumstearaat 6,25mg 35 gew. capsule ^50 mg -» * 8000880 -13-

Voorbeeld van samenstelling per surpositoritmi p-chloroacet of enon-0-(2-pyrrolidixio-ethyl) oxim, chloorhydraat 0,3 g

monoleen 2,5 R

5 gew. suppositorium 2,8 g

Voorbeeld -van samenstelling per ampulle injecteerbare oplossing p-chloroacetofenon-0-(2-pyrrili dino-ethy1) oxim, ehloorhydraat 200 mg ... 3 •water voor injectie, q.s.p. 2 cm ✓ * 8000880

Claims

1. Derivaten van p-chloroacetofenonoxim beantwoordend, aan de algemene formule 1' van het formuleblad, waarin en Rg elk. een lager alkylradicaal voorstellen, bij voorkeur met 1-4 koolstofataaen, of wel in canbinatie met het stikstofatoom, waaraan zij zijn gebonden een verzadigde hetero- 5 cyclische groep voorstellen, alsmede de fysiologisch aanvaardbare zuur-additiezouten.

2. Derivaten van de algemene foxmule 1 volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat R1 en Rg elk een methyl- of ethylradicaal voorstellen.

3. Derivaten van de algemene formule 1 volgens conclusie 1, met het 10 kenmerk, dat R^ en Rg tezamen met het stikstofatoom waaraan zij zijn gebonden, een pyrrolidino-, piperidino- of morfolinogroep voorstellen. U. Derivaten van de algemene formule 1 volgens conclusies 1-3, met het kenmerk, dat zij aanwezig zijn in de vorm van het halogeenhydraat, in het bijzonder het chloorhydraat. 15 5· p-chloroacetofenan-0-(2-dimethylamino-ethyl)oximchloorhydraat. 6. p^hlor oacet of enon-0-(2-diëthylamino-ethyl)oxim chloorhydraat. 7. ’ p-chloroacetofenon-0-(2-pyrrolidino-ethyl)oximchloorhydraat. 8. p-chloroacetofenon-0-(2-piperidir methyl)oxcmchloorhydnaat. 9. p-chloroacetofenon-0-(2-morfolino-ethyl)oximchloorhydraat.

10. Werkwijze voor het bereiden van verbindingen van de algemene formule 1 als ontschreven in de conclusies 1-9, met het kenmerk, dat men het p-chloroacetofenonoxim van de algemene formule 2 laat reageren met een gesubstitueerd halogenoëthylamine van de algemene formule 3 waarin X voorstelt een halogeenatocm, in het bijzonder chloor, en R^ en Rg 25 elk voorstellen een lager alkylradicaal, bij voorkeur met 1*4 koolstof-atcmen of wel gecombineerd met het stikstofatoom, waaraan zij zijn gebonden een verzadigde heterocyclische groep vormen.

11. Werkwijze volgens conclusie 10, met het kenmerk, dat men de halogeenhydraten van de derivaten van de formule 1 bereidt door laten 30 reageren van een derivaat van de formule 1 in de vorm van een vrije base met met hal og e enwat er stof zuur verzadigde ethanol.

12. Toepassing van de derivaten van de algemene formule 1 volgens conclusies 1-9 als geneesmiddel.

13. Farmaceutische preparaten, met het kenmerk, dat zij behalve een 35 aanvaardbare farmaceutische drager tenminste een derivaat van de algemene formule 1 volgens een der conclusies 1-9 bevatten. 8000880 r ch3 1 ^N-0-CH2-CH2-N^ 1 ch3 - OH 3 X - CH, - CH„ - 2 ί . % 4 8000880