DE3004972C2 - p-Chloracetophenonoximderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel - Google Patents

p-Chloracetophenonoximderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel

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DE3004972C2 DE3004972A DE3004972A DE3004972C2 DE 3004972 C2 DE3004972 C2 DE 3004972C2 DE 3004972 A DE3004972 A DE 3004972A DE 3004972 A DE3004972 A DE 3004972A DE 3004972 C2 DE3004972 C2 DE 3004972C2
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Description

N-OH
Cl
in an sich bekannter Weise mit einem substituierten Halogenäthylamin der allgemeinen Formel
R1
X — CH^—CH N <nI>
worin X ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom, bedeutet und Ri und R? die vorstehende Bedeutung besitzen, umsetzt und die erhaltene freie Base gewünschtenfalls in üblicher Weise mit einer physiologisch verträglichen Säure, wie mit mit einem Halogenwasserstoffsäure gesättigtem Äthanol, umsetzt.
8. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem p-Chloracetophenonoximderivat nach den Ansprüchen 1 bis 6 und mindestens einem üblichen pharmakologisch verträglichen Träger und/oder Hilfsstoff.
Die Erfindung betrifft neue p-Chloracetophenonoximderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel.
CH,
Die einen Gegenstand der Erfindung bildenden neuen p-Chloraceto^henonoximderivate sind gekennzeichnet durch die allgemeine Formel
N-C)-CHr-CH2-N
worin Ri und R2 jeweils einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder gemeinsam zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinorest bedeuten.
Die Erfindung betrifft auch die Additionssalze mit physiologisch verträglichen Säuren, /.. B. Hydrohalogenide und insbesondere die Hydrochloride der Verbindungen der allgemeinen Formel I.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre
Säureadditionssalze weisen wertvolle pharmakologische, analgetische, antipyretische, antünflammatorische und anti tussive Eigenschaften auf.
Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel, welche diese Verbindungen als Wirkstoff und mindestens einen üblichen pharmakologisch verträglichen Träger und/oder Hilfsstoff enthalten.
Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind solche der oben angegebenen allgemeinen Formel I, worin R.1 und R2 identisch sind und einen Methyl- oder Athylrest vorzugsweise einen Äthylrest bedeuten oder worin Ri und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinogruppe bedeuten.
Gegenstand der Erfindung ist außerdem ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der oben angegebenen allgemeinen Formel I. Dieses erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet daß man p-Chloracetophenonoxim der Formel
N-OH
10
15
2(1
in an sich bekannter Weise mit einem substituierten Halogenäthylamin der nachfolgend angegebenen allgemeinen Formel 111
gisch verträglichen Säure, wie mit mit einer Halogenwasserstoffsäure gesättigten Äthanol, umsetzt
Die Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele, in denen die Herstellung von p-Chloracetophenon-O-(2-dimethylaminoäthyl)-oxim in Form der freien Base und in Form des Hydrochlorids beschrieben wird, näher erläutert.
Beispiel 1
p-Chloracetophenon-O-(2-dimethylaminoäthyl)oxim
In einen mit einer Rühreinrichtung, einem Kühler und einem Calziumchloridrohr ausgestatteten Erlenmeyerkolben gibt man 17,0 g (0,1 Mol) p-Chloracetophenonoxim, 2,5 g (0,1 MoI) Natriumhydrid und 200 ml wasserfreies Dioxan. Man hält die Temperatur 3 Stunden lang auf 7O0C und gibt anschließend 11,8 g (0,11 Mol) dimethyliertes Chloräthylamin zu. Man hält die Temperatur 12 Stunden lang auf 700C, läßt abkühlen und gießt den Inhalt in 21 Wasser. Nach dem Extrahieren mit Äthyläther erhält man das p-Chloracetophenon-U-(2-dimethylaminoäthyl)oxim in Form eines Öls mit einem Kp. von 14£lbis 150°C/0,13 mbar.
Zur Herstellung des entsprechenden Hydrohalogenids, beispielsweise des Hydrochlorids, läßt man die freie Base mit Äthanol, das mit einer Halogenwasserstoffsäure, beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, gesättigt ist, reagieren, dann dampft man zur Trockne ein. Anschließend führt man eine Umkristallisation, beispielsweise in Isopropanol, durch. Das dabei erhaltene Hydrochlorid hat einen F. von 172 bis 174° C.
X-CH3-CH1-N
worin X ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom, bedeutet und Ri und R2 die vorstehende Bedeutung besitzen, umsetzt und die erhaltene freie Base gewünschtenfalls in üblicher Weise mit einer physiolo-Beispiele 2-5
Auf die gleiche V eise wie in Beispiel 1 erhält man bei Verwendung entsprechend substituierter Chloräthylamine die Diäthyl-, Pyrrolidino- und Morpholinoderivate.
In der nachfolgenden Tabelle I sind die physikaiischchemischen Konstanten dieser Derivate angegeben, insbesondere sind darin die Kristalnsationslösungsmittel, die Schmelzpunkte und die charakteristischen Maxima der RMN-Spektren angegeben.
Tabelle I
Cl
y ν
CH3
=^N — 0-CH2-CH2-R
Beispiel R
Nr.
Kp. der Krislallisations- R des Ausbeute
freien Base lösungsmittel Hydro des
des Hydro chlorids Hydro
chlorids chlorids
RMN*)
CH,
-N 148°C Isopropanol I72-174°C 62%
\ 0.13 mbar
CH3
CH2-CH1
-N I53°C Isopropanol/ i33-134°C 67%
\ 0.66 mbar Äther
CH2-CH,
7,3(4H,q); 4,2 (2H, t); 2.55 (2H,t); 2,17 (6H, s); 2,08 (3 H, s)
7,3(4H,qj; 4,2 (2H, t); 2,65(211, t); 2.40 (4H, t): 2,08 (3H, s); 1.0 (6H, t)
Fortsetzung
Beispiel R
Kp. der Kristallisation«- i". des freien Base lösungsmittel Hydrodes Hydro- chlorids chlorids
Ausbeute RMN*)
des
Ilyd roch lorids
-•G -O
183°C Acetonitril 171-173°C 68%
1,33 mbar
178°C Isopropanol/ 173-175°C 71%
0,66 mbar Äther
7,3(4H,q); 4,2(2H,t); 2,65 (2H, t); 2,5 (4H, m); 2,07 (3H,t); l,7(4H,m)
7,3(4H,q); 4,2(2H,t); 2,53(2H,t);2,35(4H, m); 2,08(3H,s);l,38(6H, m)
—N
1700C Äthanol
0,27 mbar
197-1990C 45%
7,3(4H,q); 4,2(2H,t); 2,5(1OH, m); 2,l(3H,t)
*) Lösungsmittel, CCl4, interner Standard TMS, <5-Verschiebung m = Multiplen, s = Singulett, t= Triplett, q = Quadruplett
Tabelle I (Fortsetzung)
CH, V-C=N-O-CH2-CH2-R HCl
Beispiel R
Analyse (%) des Hydrochlorids
C H
Cl
CH3
— Ν
— Ν
-N
ber. 52,00 6,54 10,10 25,56
CHj gef. 51,92 6,60 9,93 25,71
CH2-CH,
ber. 55,08 7,27 9,17 23,23
CH2-CH3 gef. 55,21 7,19 9,19 23,39
] ber. 55,47 6,65 9,24 23,37
J gef. 55,30 6,78 9,32 23,49
> ber. 56,80 6,98 8,8T 22,35
y gef. 56,78 7,00 8,91 22,51
"\
O		 ber. ' 52,65 6,32 8,77 22,22
y gef. 52,49 6,49 8,70 22,41
Analgetische Aktivität
Die analgetische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wurde bestimmt bei der männlichen Maus mit einem Gewicht zwischen 20 und 25 g. Das zu untersuchende Produkt wurde in Form einer 5%igen Suspension in Gummiarabicum auf oralem Wege unter Verwendung einer Speiseröhrensonde verabreicht. Das verabreichte Lösungsvolumen betrug 25 ml/kg und die Konzentration dei untersuchten Produktes wurde entsprechend der verabreichten Dosis geändert.
Durch intraperitoneale Injektion von 0.2 ml/20 g einer Acetylcholinbromidlösung einer Konzentration von 0.32 mg/ml wurden bei den Versuchstieren künstlich Schmerzen hervorgerufen. 5 Minuten vor der VeraDreichung des zu untersuchenden Produktes wurde das Acetylcholin einer Gruppe von 5 Mäusen injiziert. Anschließend wurde das zu untersuchende Produkt verabreicht, wobei erneut nach 20. 40. 80, 120 und IbO Minuten Acetylcholin injiziert wurde. Es wurde immer die Anzahl der Schmerzkrümmungen pro Acetylcholin· Injektion innerhalb von 5 Minuten gezählt. Unter Verwendung der nachfolgend angegebenen Formel wurde daraus die analgetische Aktivität errechnet:
l; = \0Q-(Ni/No) · 100= 100(1 - Nt/No)
worin bedeuten:
It — die .Schmerzhemmung nach / Minuten
/Vo = die Anzahl der Schmerzkrümmungen vor der Verabreichung des Produkts
Nt = die Anzahl der Schmerzkrümmungen nach / Minuten der Verabreichung des Produkts.
Es wurden mehrere Dosen jedes Produktes verabreicht, um die analgetische 50%-Dosis (DA-50) bestimmen zu können.
Mit jeder dieser Dosen wurde ft nach 20, 40, 80, 120 und 160 Minuten errechnet. Als analgetischcr Effekt wurde der Mittelwert dieser 5 Werte von It bei jeder Dosis genommen. Die analgetischen Effekte wurden als Funktion des Logarithmus der entsprechenden Dosis graphisch dargestellt Ausgehend von der dabei erhaltenen Kurve erhielt man die analgetische 50%-Dosis (DA-50), d. h. die Dosis, die einen analgetischen Fffekt von 50% ergab.
In der nachfolgenden Tabelle Il sind als Beispiel die Ergebnisse angegeben, die mit den in den Beispielen I bis 5 beschriebenen Verbindungen erhalten wurden.
Akute Toxizität
Es wurde die akute Toxizität auf intraperitonealem Wege bei Mäusen mit einem Gewicht von 20 bis 25 g unter Verwendung von Gruppen zu 6 Tieren bestimmt. Es wurden mehrere in einer geometrischen Reihe ansteigende Dosen verwendet. Die Beobachtungszeit betrug 72 Stunden. Die letale 50%-Dosis (DI.-50) wurde unter Verwendung von logarithmischem Papier graphisch bestimmt.
In der folgenden Tabelle Il sind als Beispiele die Ergebnisse angegeben, die mit den in den Beispielen I bis 5 beschriebenen Verbindungen erhalten wurden.
Tabelle Il
Je Verbindung
Dosen in mg/kg
DA-50 DL-50
75 98
15 107
20 214
57 112
67 638
p-C hlorn1icctophenon-0-(2-dimethylaminoäthyl)-oxim-hydrochlorid p-Chloroacotnphenon-0-(2-diäthylamino;ithyI)-oxim-hydrochlorid p-C hloroaceti)phcnon-0-(2-pyrrolidinoäthyl)-oxim-hydrochIorid p-Ch!oroacctophenon-0-(2-piperidinoäthyl)-o\im-hydrochlorid p-Chloroacetophenon-fl-^-morpholinoäthyli-oxirn-hydrochlorid
Antiinflammatorische Aktivität
Es wurde die antiinflammatorische Aktivität bei der männlichen Ratte vom Stamm Sprague-Dawley bestimmt In der Phote wurde durch subplantare Injektion einer l°/oigen Carrageninlösung ein Odem hervorgerufen. Es wurde das Volumen der Pfote vor der Verabreichung des Produktes auf oralem Wege nach 3 und 5 Stunden mitteis eines Plethysmometers gemessen. Die antiinflammatorische Aktivität wurde unter Bezugnahme auf eine Vergleichsgruppe errechnet.
In der folgenden Tabelle III sind als Beispiel oie Ergebnisse angegeben, die mit den in den Beispielen 1 bis 5 beschriebenen Verbindungen erhalten wurden.
Tabelle III
Beispie! eriindungsgemäße Verbindung
Dosis antiinMammatonsche nach
(mg/kg I Aktisität 5Std.
nach 41
2Std. 49
277 29 53
305 53 47
303 47 40
317 48
319 25
1 p-Chloroacetophenon-0-i2-dimethylamino-äthyl)-oxim-hydrochlorid
2 p-Chloroacetophenon-O-il-diäthylamino-äthylHixim-hydrochiorid
3 p-Chloroacetophenon-CW2-pyrrolidino-äthyI)-oxim-hydrochIorid ■i p-Chloroaceiophenon-0-(2-piperidino-äthyi)-oxim-hydrochIorid
5 p-ChIoroacetaphenon-0-i2-moroholino-äthyI)-oxim-hydrochlorid
Antitussive Aktivität beim Meerschweinchen
Es wurder. Meerschweinchen beider Geschlechter mit einem Gewicht zwischen 350 und 400 g verwendet. Es wurde eine Abänderung der von Ellis in »|. Mecl. Chem.«, 6, 115 (1963), für die Ratte und von Charlier in »Arch. Int. Pharmacodyn.«, 134, 306 (1961), für das Meerschweinchen beschriebenen Verfahren angewenif^t.
Jedes Tier wurde 3,5 Minuten lang in eine 3,5-l-Glasflasche gesetzt. Während der ersten Minute wurde ein Luftstrom von 0.65 ml/Miti. hindurchgclcitet. Während der nachfolgenden 30 Sekunden wurde Ammoniak enthaltende Luft hindurchgeleitet, was dadurch erzielt wurde, daß man die Luft in eine mit destilliertem Wasser auf 50% verdünnte Ammoniaklösung von 24" Be einleitete. Anschließend wurde das Ammoniak weggelassen und man leitete weitere 2 Minuten lang Luft in der gleichen Durchflußmenge (Ο.όϊ mi/fviin.j hindurch.
Die Glasflasche war mit einem Transduktor so verbunden, daß die Ateniliewegungen des Tieres mittels eines Polygraphen während ler beiden let/ten Minuten des Aufenthalts des Tieres in der Ll.ische aufs'veichne! werden konnten. Die liete .pr.n.hen .iiif die durch diesen ammomakhaltigen lui.strom hervorgerufene Stimulierung an mit heftigen Hustenanfällen, die indem Polygraphen gemessen werden konnten aufgrund der Tatsache, daß gegenüber den normalen Atembewegungen der Tiere eine größere Amplitude erhalten wurde. Nachdem die erste Ablesung durchgeführt worden war. wurde jedem Tier der verwendete Träger (Kontrolle), das Standardprodtikt oder das zu untersuchende Produkt verabreicht in einer Reihenfolge, die so aufgestellt wurde, daß sich ein Mittelwert aus einer Tabelle von zufälligen Zahlen ergab. Die Verbindungen w urden subkutan in einer Menge von 2 ml/kg Lösung (oder Suspension), deren Konzentration als Funktion der verabreichten Dosis variierte, verabreicht. 60 Minuten nach tier Verabreichung der Produkte wurde jedes Tier erneut in die Gasflasche gesetzt und unter identischen Bedingungen auf die vorstehend beschriebene Weise behandelt.
Das Zählen der Hustenanfälle jedes Tieres vor und nach der Verabreichung der verschiedenen Verbindungen diente der Berechnung der Abnahme des Prozentsat/es eier Ansprechempfindiichkeiieri. Die antmissive Aktivität wurde errechnet durch Abziehen der Verminderung des Prozentsatzes der Ansprechempfindlichkeilen der Kontrolle \on derjenigen des untersuchten Produkts.
In der folgenden labeile IV sind beispielhaft die Ergehnisse angegeben, die nut der Verbindung des Beispiels 5 erhalten wurden.
l\
erbinduni:
Dosis
2 ml/kg
18 mg/kg
38 mg/kg
32 mg/kg
Wahl
der liere
I) I1R -Mittelwert ■ I
17.3 · 4.4
37.4 :. 6.5
41.6 1. 10.1
57.S ±
Gummiarabicum 5 '
Codein
Dextromeiorphane
p-C'hloroacetophenon-()-(2-morpholinoathyli-oxim-hydrochlorid
I : Abweichung \nni Mittelwert
I). P. R.: Abnahme des Prozentsatzes der Anspiwhemprmdliehkeiteii. entsprechend . y Anzahl der Hustenanlallc des Vergleichstieres - Anzahl der HustenantiilU· des untersuchten 1 ieres Anzahl der llustenanfalle des Vergleichstiere*
\kuvit.it
0.11
20.1
24.3
40.2
Aufgrund ihrer guten pharmakodynamischen Eigenschaften können die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I in der Humanmedizin und/oder in der Veterinärmedizin als analgetische. antipyretische. antiinflammatorische und antitussive Mittel verwendet werden.
Die einen weiteren Gegenstand der Erfindung bildenden Arzneimittel, die neben mindestens einem pharmazeutisch verträglichen Träger und/oder Hilfsstoff mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I enthalten, haben ein sehr breites therapeutisches Anwendungsgebiet und können insbesondere in der Traumatologie, Chirurgie, Rheumatologie. Odontostomatologie, Hals-Nasen-Ohren-Heilkunde, Pneumologie, Cardiologie, Gynäkologie und Urologie verwendet werden. Diese Arzneimittel können beispielsweise verwendet werden für die Behandlung von verschiedenen Schmerzmanifestationen, von Kopfschmerzen. Migränen, Zahnschmerzen, Neuralgien, Menstniationsschmerzen, inflammatorischem Rheuma, Arthroseschmerzen. Fieberzuständen. Rheuma. Grippe und jahreszeitlich bedingten Infektionen.
In der Humantherapie liegt die für die erfindungsgemäßen Verbindungen vorgeschlagene Dosis zwischen etwa 100 und etwa 500 mg/Tag, die beispielsweise in Form von Tabletten. Kapseln. Suppositorien oder injizierbaren Lösungen verabreicht werden können.
Es konnte in keinem Falle festgestellt werden, daß bei den Arzneimitteln, die die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten, eine Suchtgefahr beim Menschen besteht.
Nachfolgend sind vier spezielle galenische Formen der erfindungsgemäßen Derivate angegeben:
der erfindungsgemaßen Derivate angegebe
Beispielhafte Zusammensetzung einer Tabl·
p-Chloracetophenon-
O-(2-pyrrolidinoäthyi)-
oximhydrochlorid
Stärke
carboxymethyüerte Stärke *1)
Lactose
Polyvinylpyrrolidon
Magnesiumstearat
lette
250 mg
125 mg
25 mg
1325 mg
25 mg
5 mg
Gewicht der Tablette
5625 mg
Beispielhafte Zusammensetzung einer Kapsel
p-Chloracetophenon-0-(2-pyrrolidinoäthyl)-
oximhydrochlorid 2SO mg
mikrocristalline Cellulose *2) 190 mg
kolloidales Siliciumdioxyd 3,75 mg
Magnesiumstearat 6,25
Gewicht der Kapsel 450 mg
Beispielshafte Zusammensetzung für ein
Suppositorium
p-C'hloracetupheiion-()-(2-pyrrolidino;ithyl)-
osimhydrochlorid 0.3 g
weißes Bindemittel ' 1) 2.5 g
Gewicht des Suppositorium«· 7 K ο
Beispielhafte Zusammenset/ung einer
injizierbaren Lösung für eine Ampulle
p-Chloracetophenon- (inippen ;i,jf 100 (,ii 200 mg ise mit
0-(2-pvrrolidinoiithyl)- • ilu!\> Heh.iiidlii!u ad 2 ml"
osimhydrochlorid s.türen tiep' ti\ nioris!^ i'iilhiill ei«.ι 2") c.irho\\ nc S Miitlir
V. lsser /um Injizieren κι ;iii<- h.ilhsMithe'iM.· L'oseninleknle:
*1): In Korn) des N.tinuirs.il/es. .■!ts.ii;·.·!· 1 sun ,!iph.i C ellul
tlnlierii t;
'2): teilwuis 1^fIi I riL'Ueernlen ,n
Miner.il
• i): besteh·.·
lu-hcn !

Claims (7)

Patentansprüche:
1. p-Chloracetophenonoximderivate der allgemeinen Formel
CH3 N —O —CH,-CH,-N
R,
worin Ri und R2 jeweils einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder gemeinsam zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinorest bedeuten, sowie ihre Additionssalze mit physiologisch verträglichen Säuren.
2. p-Chloracetophenon-O-(2-dimethylaminoäthyl)-oxim-hydrochlorid.
3. p-Chioracetophenon-0-(2-diäthylaminoäthyl)-oxim-hydrochlorid.
4. p-Chloracetophenon-O-(2-pyrrolidinoäthyl)-oxim-hydrochlorid.
5.p-ChloracetophenonO-(2-piperidinoäthyl)-oxim-hydrochlorid.
6. p-ChIoracetophenon-O-(2-morph<"inoäthyl)-oxim-hydrochlorid.
7. Verfahren zur Herstellung der p-Chloracetophenonoximderivate nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man p-Chloracetophenonoxim der Formel
DE3004972A 1979-02-13 1980-02-11 p-Chloracetophenonoximderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel Expired DE3004972C2 (de)

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