DE2304284C2 - 1,1-Diphenyläthylen-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel - Google Patents

1,1-Diphenyläthylen-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel

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DE2304284C2
DE2304284C2 DE2304284A DE2304284A DE2304284C2 DE 2304284 C2 DE2304284 C2 DE 2304284C2 DE 2304284 A DE2304284 A DE 2304284A DE 2304284 A DE2304284 A DE 2304284A DE 2304284 C2 DE2304284 C2 DE 2304284C2
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain

Description

R-O-CH2-CH-CH2-A OH
in der A und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, in Chloroform mit Thionylchlorid unter Bildung der entsprechenden chlorierten Derivate umsetzt, die anschließend mit Benzophenon in flüssigem Ammoniak unter Bildung der Verbindungen der allgemeinen Formel
CH3-A
CH2-O-R
in der A und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, kondensiert und dann mit Thionylchlorid dehydratisiert werden.
3. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 und pharmazeutisch übliche Hilfs- und Trägerstoffe.
CH2-A
CH2-O-R
(D
in der R die Propylgruppe und A der Morpholinorest oder R die Äthylgruppc und A der Pyrrolidonorest
45
50
Die Erfindung betrifft 1,1-Diphenyläthylen-Derivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel. Die erfindungsgetnäßen neuen Verbindungen sind insbesondere verwendbar in der antiinflammatorischen Therapie.
Die erfindungsgemäßen 1,1-Diphenyläthylen-Derivate haben die folgende allgemeine Formel
bO
bedeuten.
Bestimmte Verbindungen mit einer ähnlichen Struktur sind bereits in der Literatur beschrieben. So wird beispielsweise von A. H. Becket, A. F. Casy, N. J. Harper und P. M. Phillips in J. Pharm. Pharmacol. 8, S. 860 (1956) eine Verbindung der Formel beschrieben
10
15
CH3 (Π)
während D. W. Adamson et al in »Nature« 168 S. 204 (1951) eine Verbindung der Formel beschreiben
20
25 Cl
C = CH-CH2-N
Diese beiden Verbindungen weisen Antihistarnineigenschaften auf.
Außerdem sind in der FR-PS 12 37 352 bereits eine Verbindungsklasse der allgemeinen Formel
J5 OH
40
CH2-A (IV)
CH,-O —R
in der A und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, sowie die interessanten Eigenschaften dieser Verbindungen auf dem cardiovasculären Gebiet beschrieben.
Es wurde nun gefunden, daß man bei <Κτ Dehydratation von Verbindungen der oben angegebenen allgemeinen Formel IV neue Verbindungen der oben angegebenen allgemeinen Formel I erhält, die in der Humantherapie für die Behandlung von inflammatorischen Prozessen verwendet werden können.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV können aus Aminoalkoholen der allgemeinen Formel
R-O-CH2-CH-CH2-A
OH
nach einem Verfahren hergestellt werden, das datin besteht, daß man in einer ersten Stufe Thionylchlorid auf Chloroform einwirken läßt unter Bildung der entsprechenden chlorierten Derivate, die anschließend mit Benzophenon in flüssigem Ammoniak kondensiert werden. Dieses Verfuhren zur Herstellung der Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formel IV ist in der
französischen Patentschrift 12 37 352 beschrieben, so daß sich eine nähere Erörterung desselben hier erübrigt.
In dem Verfahren zur Dehydratation dieser Verbindungen mit Thionylchlorid wird eine Lösung in Chloroform unter Rückfluß erhitzt, wie es in den folgenden Beispielen erläutert ist.
Beispiel 1
Herstellung von [1,1 -Diphenyl-2-äthoxymethyl- 2-( 1 -pyrrolidinoj-methyll-äthylen-hydrochlorid
Zu einer Lösung von 140 g l-[3-Äthoxy-(2-diphenyl- io langsam eine Lösung von 300 ml Thionylchlorid in hydroxy)-methyl]-propyl-pyrrolidon in 600 ml wasser- 300 ml wasserfreiem Chloroform zu, wobei man die freiem Chloroform gibt man unter gutem Rühren und Temperatur bei oder unter 45° C hält.
OH
-H2O
C = C
CH2-O-C2H
2n5
CH2
<λ
Anschließend erwärmt man 4 Stunden lang unter Rückfluß, gießt auf 200 g zerstoßenes Eis, macht mit Natronlauge alkalisch und extrahiert mit Äther. Nachdem der Äther abgetrieben worden ist, nimmt man den Rückstand in 100 ml Methanol wieder auf und läßt das Produkt kristallisieren. Auf diese Weise erhält man 66 bis 70 g der Titelverbindung, F. 95° C.
Anschließend wird das Hydrochlorid durch Auflösen des Produktes in Äthylacetat und Zugabe einer gesättigten Lösung von wasserfreiem Chlorwasserstoff in absolutem Äthanol hergestellt.
Hydrochlorid: M = 357,9, F. 16O0C
Analyse:
ber.: C 73,82 H 7,88 N 3,91 HCH0,18%
g?f.: C 74,00 H 8,07 N 4,00 HCI 10,17%.
Beispiel 2
Herstellung von [1,1 -Diphenyl-2-propoxy-methyl-2-(l-morpholino)-methyl]-äthylen-hydrochlorid
der Knochenverletzung wird durch radiographische Klischees nach einer Bewertung von 0 bis 2 evaluiert.
Durch Variieren der täglichen verabreichten Dosen wurde ebenfalls die ED50 bestimmt, die eine Hemmung von 50% der Knochenverletzungen ergab.
Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle angegeber, und m t dem Phenylbutazon und dem Indomethacin verglichen, die als klassische entzündungshemmende Mittel angesehen werden. Vergleichsversuche mit dem Cinmetacin wurden nicht durchgeführt, weil es trotz seiner starken Aktivität sehr schädliche und tödliche Nebenwirkungen hinsichtlich der Leberfunktionen aufweist. In der nachfolgenden Tabelle sind außerdem die akuten Toxizitäten DL50 angegeben, die oral an Mäusen bestimmt worden sind. In der letzten Spalte wurde der therapeutische Index angegeben, der aus den vorher erhaltenen ED50- und DLso-Werten berechnet wurde.
Unter Verwendung der Arbeitsweise des Beispiels 1, 45 Verbindung
jedoch ausgehend von l-[3-Propoxy-2-(dipheny!hydro-
xy)-methyl]-propylmorpholin wurde die Verbindung in Form ihres Hydrochlorids mit Schmelzpunkt 154°C und der folgenden Analyse erhalten:
DL50
ED„
DL50
ED50
50
berechnet: C 71,20 H 7,79 N 3,61%
gefunden: C 72,59 H 7,86 N 3,67%
Die pharmakologische Wirksamkeit der Verbindungen der Erfindung auf dem antiinflammatorischen Gebiet wurde insbesondere durch den Test mit dem Freund'schen Adjuvans nach der Methode von Pearson und Wood (Amer. J. Pathol. 42, (1), 73-95, (1963) von Lacapere modifiziert (La presse medicale, 72, (26) 1549-1554 (1964) nachgewiesen. Danach werden die zu untersuchenden Verbindungen Ratten oral verabreicht, und zwar 1 Stunde bevor eine Polyarthritis durch Injektion einer 0,6%igen Suspension von Mycobacterium Butyricum in einer wäßrigen Emulsion von Vasclinöl in die rechte Hinterpfote hervorgerufen worden war. Die untersuchten Verbindungen werden täglich während 35 Tagen verabreicht und die Messungen wurden am 7,14, 21, 28 und 31. Tag durchgeführt. Die Hemmung Beispiel 1
Beispiel 2
Phenylbutazon
Indomethacin
590
2000
465*
15
30
<50
75
19,5 >40 6,2 10
»Arzneimittelforschung 19,1198 (1969)
55 Aus den Daten geht klar die Überlegenheit der Verbindungen der Erfindung gegenüber den Vergleichsverbindungen hervor. Diese Daten erlauben auch die Anwendung in der Humantherapie, insbesondere für die Behandlung von akutem oder chronischem Rheuma oder allgemeiner bei der Bekämpfung von Entzündungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in üblichen pharmazeutischen Formen, die mit ihren physikochemischen Eigenschaften verträglich sind, in Dosen zwischen 25 und 200 mg pro Tag, vorzugsweise von 25 bis 100 mg für die Behandlung von inflammatorischen Syndromcn verabreicht werden.

Claims (2)

Patentansprüche:
1. 1,1-DiphenyläthyIen-Derivate der allgemeinen Formel
in der R die Propylgruppe und A die Morpholinogruppe oder R die Äthylgruppe und A die Pyrrolidinogruppe bedeuten.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise die Aminoalkohole der allgemeinen Formel
DE2304284A 1972-02-08 1973-01-30 1,1-Diphenyläthylen-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel Expired DE2304284C2 (de)

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