DE3149528C2 - Mittel auf der Grundlage eines in 10-Stellung substituierten 1,8-Dihydro-9-anthrons zur Behandlung von Psoriasis - Google Patents

Mittel auf der Grundlage eines in 10-Stellung substituierten 1,8-Dihydro-9-anthrons zur Behandlung von Psoriasis

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft Mittel zur Behandlung von Psoriasis, welche in einem geeigneten Träger zur topischen Verabreichung mindestens einen Wirkstoff entsprechend der nachstehenden Formel I enthalten: (Formel I) worin R für einen Rest steht, ausgewählt unter (Formel II) wobei R ↓1 und RΔ ↓1, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder einen Methyl- oder Äthylrest bedeuten, oder ein Isomeres davon sein können.

Description

OH
OH
enthält,
worin der Rest R entweder
i) Bernsteinsäureanhydrid oder
ii) Bernsteinsäure oder deren Halb-, Doppel- oder Mischester mit Methanol oder Ethanol
bedeutet,
wobei der Wirkstoff (I) in einer Menge zwischen 0,05 und 5 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Mittels, vorliegt.
2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff (I) in einer Menge von 0,1 bis 3 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Mittels, vorliegt und/oder zusätzlich die 0,5- bis 4fache Menge weiterer Wirkstoffe, wie Hydrocortison oder Salicylsäure, bezogen auf den Wirkstoff (I), enthalten sind.
Faktoren, Sedativa oder synthetische Anti-Histaminmittel nennen.
In Arch. Pharm. 310, (1977), Seiten 769-780 ist die Synthese Iaxativ wirksamer 1,8-Dihydroxyanthron-(9)-verbindungen, die in ! O-Stellung durch Bernsteinsäurederivate substituiert sind, beschrieben.
Bei neueren Behandlungsraten wurde die topische Anwendung oder die Injektion eines Cycloheximids oder eines Cycloheximid-Derivats zusammen mit einem anti-inflammatorischen Glucocorticoid-Steroid vorgeschlagen. Aus der US-PS 38 35 167 ist die Verwendung anderer Anthronwirkstoffe zur topischen Behandlung allergischer Erkrankungen bekannL Wenngleich man mit diesen Behandlungen in bestimmten Fällen eine zeitweilige Abschwäcnung der ursprünglichen Symptome erreichen kann, so hat doch jede dieser Behandlungsarten irgendwelche Nachteile, beispielsweise ein zeitweiliges und unvollständiges Abklingen der Symptome, ein rasches Wiederaufleben der Psoriasis wenn die Milderung vorbei ist, eine schwerwiegende Veränderung und manchmal auch eine Atrophie, die sich aus der topischen Anwendung des GIucocorticoids über längere Zeiträume ergibt Erfindungsgemäß bezeichnet man die Psoriasis als gelindert, wenn eine durch Psoriasis geschädigte Fläche wesentlich weniger dick ist oder merklich, aber nicht vollständig, oder sogar vollständig verschwunden ist.
Es wurde gefunden, daß man mit den erfindungsgemäßen Mitteln die Psoriasis lindern kann, indem man die befallenen Zonen mit einem Mittel behandelt, welches in einem zur topischen Anwendung geeigneten Träger mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel 1:
OH O OH
Die vorliegende Erfindung betrifft Mittel zur topisehen Behandlung von Psoriasis, die einen geeigneten pharmazeutischen Träger enthalten.
Psoriasis ist eine besonders häufig auftretende Dermatose. die 2 bis 3% der Bevölkerung befallen kann und bis 5% der herkömmlichen Hautkrankheiten ausmacht.
Psoriasis äußert sich durch das Auftreten erythematöser. schuppiger, relativ gut abgegrenzter Flächen. Bei der histologischen Untersuchung stellt man eine beträchtliche Verdickung der Epidermis mit Herden polynuklearer Mikro-Abszesse fest, welche eine pustulöse Dermatose bewirken.
Im allgemeinen treten die Hautschädigungen bei Psoriasis an den Ellbogen, an der Rückseite der Unterarme, an den Knien, an den Beinen und im Bereich des Kreuzbeins und der Lenden auf. Psoriasis zeigt sich auf dem Haarboden und auf den Nägeln.
Aufgrund der verschiedenen Formen, die sie annehmen kann, ist die Behandlung der Psoriasis besonders schwierig. Sie kann in einer lokalen Behandlung oder als Allgemeinbehandlung erfolgen. Bei der lokalen Behänd· lung muß man zuerst die Schuppen entfernen und dann die erythematösen Flächen lokal mit Cortison oder mit anderen klassischen Mitteln, wie Ichthyol, Teer, Chrysarobin und dessen Derivaten, oder Cade-Öl behandeln.
Die Allgemeinbehandlungen sind sehr zahlreich, und man kann insbesondere die Vitamintherapie, speziell mit Hilfe von Vitamin A, Plazentaextrakte, hepatotrope
enthält,
worin der Rest R entweder
i) Bernsteinsäureanhydrid oder ii) Bernsteinsäure oder deren Halb-, Doppel- oder Mischester mit Methanol oder Ethanol
bedeutet,
wobei der Wirkstoff (I) in einer Men^e zwischen 0,05 und 5 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Mittels, vorliegt.
Die am C-10-dtom des Anthrons gebundenen Bernsteinsäurereste weisen ein Asymmetriezentrum auf. Die Verbindungen der Formel (I) können deshalb auch als optische Isomere vorliegen.
Zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche verwendet werden können, gehören insbesondere:
(1,8- Dihydroxy-9- anthron)-10-yl-bernsteinsäureanhydrid,
(1,8-Dihydroxy-9-anthron)-10-yl-bernsteinsäure,
(l.S-Dihydroxy^-anthronj-lO-yl-dimethyl-succinat, 3-Carboxy-3-[(l,8-dihydroxy-9-anthron)-10-yr]^methyl-propionat,
(l,8-Dihydroxy-9-anthron)-10-yl-diäthyIsuccinat, 3-Carboxy-3-[( 1,8-dihydroxy-9-anthron)-10-yl]-äthylpropionat.
Bei der Beschreibung der vorliegenden Erfindung versteht man unter der Bezeichnung »topische Anwendung« die Verwendung des Wirkstoffs in einem Träger oder in einem pharmazeutisch geeigneten Mittel, wobei man ihn auf eine geschädigte Stelle aufträgt, um eine lokale Wirkung zu erzielen. Diese Mittel zur topischen Anwendung können beispielsweise Lösungen, Lotionen, Suspensionen, Pasten, Pomaden, Gele, Aerosolmittel oder dergleichen darstellen.
Die Bezeichnung »Pomade« umfaßt Formulierungen, wie Cremes, welche ölige, absorbierbare Grundlagen enthalten, die wasserlöslich sind und als Emulsionen vorliegen können, beispielsweise Vaseline, Lanolin, Polyäthylenglycole sowie deren Mischungen.
Diese Pomaden können durch Dispergieren des Wirkstoffes in einer geeigneten Basis wie Vaseline, Lanolin, Polyäthylenglycolen und Mischungen davon, hergestellt werden. Vorzugsweise verteilt man den Wirkstoff fein mit Hilfe einer Kolloidmühle.wobei man beispielsweise leichtflüssige Vaseline zum feinen Verreiben verwendet, bevor nian in der_ Salbenbasis dispergiert Öl-in-Wasser- und Wasser-in-OI-Cremes werden hergestellt, indem man den Wirkstoff in der ölphase dispergiert, bevor man diese Phase mit der Wasserphase emulgierL
Die erfindungsgemäßen Mittel enthalten vorzugsweise 0,1 bis 3 Gew.-% des Wirkstoffs der Formel I, bezogen auf das Gesamtgewicht des Mittels.
Die erfindungsgemäßen Mittel können außerdem die 0,5- bis 4fache Menge weiterer Wirkstoffe, wie Salicylsäure, Hydrocortisone, enthalten.
Bei der Behandlung von Psoriasis trägt man auf die geschädigten Stellen, nachde-n man "<ie gereinigt hat, eine ausreichende Menge eines erfindungsgemäßen Mittels auf und schützt die so behände!' -: Stelle gegebenenfalls mit einem Schutzverband.
Diese Behandlung kann gegebenenfalls von einer Behandlung mit UV-Strahlen begleitet sein, wobei man wiederholt bestrahlt und die Bestrahlungen halbwöchentlich verringert, bis die verschiedenen angegriffenen Stellen gelindert oder ganz verschwunden sind.
Die erfindungsgemäß verwendeten Wirkstoffe sind größtenteils bekannt und werden mit Hilfe einer Michael-Reaktion hergestellt, wobei man unter inerter Atmosphäre in einem organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Chloroform oder Acetonitril das 1,8-Dihydroxy-9-anthron (oder Anthralin) gegebenenfalls in Anwesenheit eines basischen Katalysators, mit einer ungesättigten Verbindung, deren Doppelbindung durch eine elektronegative, ungesättigte Gruppe konjugiert und aktiviert ist, umsetzt.
Die Reaktion erfolgt im allgemeinen bei der Siedetemperatur des organischen Lösungsmittels, wobei man als basischen Katalysator vorzugsweise 4-DimethyJamino-pyridin oder Natriummethylat verwendet.
Kristallisiert das Produkt während der Herstellung oder durch Abkühlen aus der Mischung aus, wird es abgesaugt, gewaschen und dann bei verringertem Druck getrocknet
Ansonsten wird das Reaktionsmedium bei verringertem Druck eingeengt und der Rückstand wird entweder aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert, oder durch Chromatographie an Silicagel gereinigt.
Die nachstehenden Beispiele sollen die Erfindung naher veranschaulichen, ohne sie jedoch einzuschränken.
Beispiel 1
Herstellung des
(l,8-Dihydroxy-9-anthron)-10-ylbernsteinsäureanhydrids
Eine Mischung von 28,6 g (0,13 Mol) Anthralin, 15 g (0,15 Mol) Maleinsäureanhydrid, umkristallisiert aus 250 cm3 Dimethylformamid, die sich unter Inertgasatmosphäre befindet und gegen Luftfeuchtigkeit und Licht geschützt ist, erhitzt man eine Stunde lang auf 1200C. Bei dieser Temperatur filtriert man die Reaktionsmischung ab und gibt zum Filtrat, das wieder auf Raumtemperatur gebracht wird, einige cm3 Wasser, bis dat Produkt zu kristallisieren beginnt Nach einigen Stunden wird der Feststoff abgesaugt, getrocknet und dann analysiert Man erhält so 26 g(l,8-Dihydroxy-9-anthron)-10-yl-bernsteinsäureanhydrid von gelber Farbe, das sich bei 260° C zersetzt
Analyse:
berechnet:
gefunden:
C 66,57 H 3,73 029,60%;
C 66,53 H 3,82 029,54%.
Nach O. Schultz und G. Frey, Arch. Pharm. 310, Seiten 776-780 (1977) schmilzt diese Verbindung unter Zersetzung bei 230 - 253° C
Beispiel 2
Herstellung von
(1 ,e-Dihydroxy-g-anthron)-10-ylbernsteinsäure
Das gemäß Beispiel 1 hergestellte Anhydrid (10 g) löst man in einer Mischung von Wasser Essigsäure (1 :1) bei 100° C und filtriert die erhaltene Lösung heiß. Dann läßt man das Filtrat lichtgeschützt bei Umgebungstemperatur stehen. Die auskristallisierte Disäure
ίο wird abgesaugt und dann getrocknet IvLai erhält so 10 g kräftig gelber Kristalle mit einem Schmelzpunkt von etwa 237° C.
Analyse:
berechnet:
gefunden:
C 63,16 H 4,12 032,72%:
C 63,24 H 4,16 O 32,91%.
Nach O. Schultz und G. Frey (s. oben) hat diese Verbindung einen Schmelzpunkt von 232 - 233°C.
Beispiel 3
Herstellung des
(1 ,e-Dihydroxy-Q-anthron)-10-yldimethylsuccinats
Zu einer Lösung von 6,78 g (0,03 Mol) Anthralin und einem Überschuß Dimethylmaleat (0,06 Mol) in 50 cm3 Chloroform, die sich unter Inertgasatmosphäre befindet und gegen Luftfeuchtigkeit und Licht geschützt ist, gibt man 0,5 cm3 einer 1 %igen Natriummethylat-Lösung. Dann erhitzt man die Reaktionsmischung 2 Stunden zum Siedepunkt. Nach dem Abkühlen gibt man sie unmittelbar auf eine Silicagel-Chromatographiesäule. Das gewünschte Produkt wird mit Chloroform eluiert. Man engt die Chloroformphasen ein. Der auskristailisierte Diester wird abgesaugt und dann getrocknet. Man er-
hält so 10 g blaßgelber Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 137° C.
Analyse: C20H18O7
berechnet: C 64,86 H 450 0303%; gefunden: C 64,72 H 4,92 0 30,05%.
10
Beispiel 4
Herstellung des
3-Carboxy-3-[3-( 1,8-dihydroxy-9-anthron)-10-yl]-methyIpropionats
Eine Mischung von 7 g (0,031 Mol) Anthralin, 4,42 g 15 (0,034 Mol) Methylmonomaleat in 100 cm3 Acetonitril erhitzt man unter Inertgasatmosphäre und gegen Luftfeuchtigkeit und Licht geschützt, zwei Stunden zum Siedepunkt. Nach Ablauf dieser Zeit ist das gesamte Anthralin umgewandelt Anschließend wird das Lösungs- 20 ffiiitcl bei Verringertem LsVUCtx VCruSmpit.
Der erhaltene Feststoff wird mit einer ,Mischung aus Wasser-Essigsäure gewaschen und dann in Methanol gelöst. Die Lösung wird abfiltriert und dann eingeengt. Die erhaltenen gelben Kristalle (10 g) werden getrock- 25 net. Ab 168° C beginnen sie sich zu zersetzen.
Analyse: C19H16O7
berechnet: C 64,04 H 4,52 O 31,43%; gefunden: C 63,88 H 4,53 031,36%. 30
Man stellt erfindungsgemäß Salben aus den nachstehend aufgeführten Inhaltsstoffen her, die auf die befallenen Stellen aufzutragen sind:
35 B e i s ρ i e 1 A
(1,8- Dihydroxy-9-anthron)-10-yI- 2g
bernsteinsäure 98 g
Vaseline Codex
Beispiel B
(1.8-Dihydroxy-9-anthron)-10-yl- 2g
bernsteinsäure ig
H>drocortison 97 g
Vaseline Codex
Beispiele
3-Carboxy-3-[(l,8-Dihydroxy-9-
amhron)-10-yl]-methylpropionat 2 g
Salicylsäure 2 g
Vaseline Codex 96 g
Beispiel D
3-Carboxy-3-[(l,8-Dihydroxy-9-
anthron)-10-yl]-äthylpropionat 2 g
Hydrocortison 1 g
Vaseline Codex 97 g
Beispiel E
(l,8-Dihyd?nxy-9-anthron)-10-ylbemsteinsäureanhydrid 0,5 g
Salicylsäure 2 g
Vaseline Codex 97,5 g
40
45
50
55
60
65
Beispiel F
(l,8-Dihydroxy-9-anthron)-10-yI-
dimethylsuccinat 3 g
Salicylsäure 2 g
Vaseline Codex 95 g
Beispiel G
(l,8-Dihydroxy-9-anthron)-10-yl-
bernsteinsäure 1 g
Paraffin, hart 5 g
Stärke 50 g
weiches, weißes Paraffin 44 g

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Mittel zur topischen Behandlung von Psoriasis, mit einem geeigneten pharmazeutischen Trägermaterial, dadurch gekennzeichnet, 8aß es als Wirkstoff mindestens ein Derivat des 1,8-Dihydroxyanthron-(9) der allgemeinen Formel (I)
DE3149528A 1980-12-15 1981-12-14 Mittel auf der Grundlage eines in 10-Stellung substituierten 1,8-Dihydro-9-anthrons zur Behandlung von Psoriasis Expired DE3149528C2 (de)

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